房顫抗凝治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展 課件

1、房顫抗栓治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展李海禹鄭大一附院心內(nèi)科 自律性局灶機(jī)制 多子波假說(shuō) 心房電重構(gòu)房顫的病理生理機(jī)制房顫的流行病學(xué)美國(guó)成人AF發(fā)病數(shù) (百萬(wàn))Year2.082.262.442.662.943.333.804.784.345.165.425.611995年-2050年 美國(guó)成人AF估計(jì)發(fā)病數(shù)量Go: JAMA, 2000%363753YearProportion Aged 80 Yr房顫的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-237560歲后每10年增加1倍房顫的危害腦卒中危險(xiǎn)持續(xù)存在Framingham 心臟研究房顫患者一生中卒中幾率為

2、35% 1）死亡率高 Framingham的資料表明，去除一切可能的影響因素之后，房顫組的死亡率是對(duì)照組的2倍 2）致殘率高 較對(duì)照組高418倍房顫的危害腦卒中危險(xiǎn)持續(xù)存在Dorian P. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1303*0 2468健康狀況生理功能社會(huì)功能心理健康SF-36 score10AFCADControls* P0.05, 房顫患者與正常人相比 P90%藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率80-90%有效維持30-50%(12月)維 持?房顫的節(jié)律治療一類(lèi)抗心律失常藥物普羅帕酮（心律平）莫雷西秦三類(lèi)抗心律失常藥物胺碘酮伊布利特索他洛爾2、心室率控制.控制心室率方法藥物

3、鈣拮抗劑(硫氮卓酮、維拉帕米)阻斷劑( 倍他洛克、比索洛爾、艾司洛爾)洋地黃(西地蘭、地高辛)非藥物房室結(jié)消融 + 起搏器植入氧耗量150BPM-氧耗量x2配對(duì)早搏剌激心臟,氧耗量增加3倍心動(dòng)過(guò)速性心肌病心動(dòng)過(guò)速性心肌病 - 心臟擴(kuò)大 - 全心低動(dòng)力狀態(tài) - 可逆轉(zhuǎn)AFFIRM Study共入選4060例患者(65y)，平均隨訪3.5年心室率控制組:口服地高辛、 受體阻滯劑或鈣拮抗劑等,節(jié)律控制組:電復(fù)律維持竇律：胺碘酮（39%），索他洛爾（33%），和普羅帕酮（10%）華法林心室率控制組8595%，節(jié)律控制組為70%AFFIRM Study一級(jí)終點(diǎn)事件死亡率兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但節(jié)律控制組有

4、增高趨勢(shì)（死亡353 vs. 302，p=0.06）腦卒中發(fā)生率節(jié)律控制組7.3%心室率控制組5.7%聯(lián)合終點(diǎn)事件（死亡、致殘性腦卒中、缺血性腦病、心臟復(fù)蘇以及致命性出血）在兩組中無(wú)明顯區(qū)別節(jié)律控制 vs 室率控制觀點(diǎn)的改變 “節(jié)律控制” 和“室率控制”的效果不僅產(chǎn)生了爭(zhēng)議而且?guī)?lái)了一個(gè)觀念上的革命性變化起碼兩種治療沒(méi)有顯者性差別!5 Trials節(jié)律控制 vs 心室率控制 今后的發(fā)展節(jié)律控制更優(yōu)?“有效而無(wú)毒性”的維持竇律藥物有效消除房顫的其它方法Ablation抗凝治療方案更重要和有效123房顫抗栓治療Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988. Framingh

5、am研究 %01020305059606970798089年齡 (歲)AF 發(fā)生率 房顫患者腦卒中發(fā)生率房顫和腦卒中發(fā)生率的關(guān)系房顫、高血壓與腦卒中房顫 房顫+高血壓Wolf et al. Stroke 1991; 22: 983-9881/6的中風(fēng)歸因于房顫Framingham Study%年齡組 (歲)01020305059606970798089房顫患病率 歸因于房顫的中風(fēng)腦卒中25-30%是由房顫引起歐美國(guó)家60-80%的房顫患者接受抗凝非風(fēng)心病房顫， 血栓危險(xiǎn)增加6倍，約占腦血管意外的1520%風(fēng)心病房顫：血栓危險(xiǎn)增加18倍栓塞的總發(fā)生率5%/年國(guó)內(nèi)三甲大醫(yī)院、房顫患者7%接受抗凝全

6、國(guó)整體醫(yī)院調(diào)查，房顫患者2%接受抗凝房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與抗凝現(xiàn)狀全球房顫REGISTRY研究47個(gè)國(guó)家，163（20）個(gè)中心，15174（1591）例患者ESC 2011 房顫抗凝治療核心策略房顫發(fā)生率房顫主要危害：血栓栓塞并發(fā)癥血栓栓塞：腦卒中占80%非瓣膜性房顫卒中危險(xiǎn)約5倍瓣膜病房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)約17倍缺血性腦卒中（約占90%）房顫患者主要死因致殘率高 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白血液凝固過(guò)程內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白 抗凝血酶（Antithr

7、ombin,AT） 蛋白質(zhì)C (Protein C ,抗凝蛋白C) AT 由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝 抗凝物質(zhì)抗凝藥種類(lèi)凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達(dá)比加群酯）、比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林X因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ） 抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便1930s1940s1980s

8、1990s2000s普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接X(jué)a因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射直接X(jué)a因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs, direct thrombin inhibitorsATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制

9、劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑44普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa

10、口服直接X(jué)a抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林抗凝治療降低卒中發(fā)生率 華法林并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XII

11、aVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 199

12、7;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-117551低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足新型抗凝劑TFPI (tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班 ）LY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK 42Dabigatran（達(dá)比加群酯） 口服胃腸外DX-9065aOtami

13、xabanXaIIaTF/VIIaXIXaVIIIaVaII (thrombin)FibrinFibrinogenATAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz JI. Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1:65-7.TTP889APC 活化蛋白 CAT 抗凝血酶sTM 可溶性血栓調(diào)節(jié)素TF 組織因子TFPI 組織因子途徑抑制物IX Xa因子理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響正常的止血功能。一分子X(jué)a因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理

14、論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對(duì)凝血過(guò)程有更多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間 (s)凝血酶Xa因子酶稀釋?zhuān)‥nzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612ATIII + Xa + IIa(

15、1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子

16、量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-11

17、75ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市2008年達(dá)比加群 - 直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效強(qiáng)效、可逆性

18、、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為14-17 h, 85%經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速可預(yù)測(cè)的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用， 無(wú)藥物食物相互作用無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè) 通過(guò)特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵因素2010 ESC指南推薦：當(dāng)需要口服抗凝治療時(shí)，達(dá)比加群可考慮作為華法林的替代治療2012中國(guó)共識(shí)：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者新型口服抗凝劑：達(dá)比加群酯Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for c

19、linical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation達(dá)比加群酯與華法林的比較達(dá)比加群酯華法林類(lèi)型 直接凝血酶抑制劑 維生素K拮抗劑起效 快(2小時(shí)內(nèi)達(dá)峰) 較慢(達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異大)INR監(jiān)測(cè)不需要需要，治療窗窄(INR2-3)藥物-藥物相互作用很少常見(jiàn)藥物-食物相互作用無(wú)常見(jiàn)劑量調(diào)整不需要需要(遺傳代謝變異性)Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevent

20、ion for patients with atrial fibrillationRE-LY: 研究設(shè)計(jì)Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951主要目的: 證實(shí)達(dá)比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長(zhǎng)為3年，中位隨訪期為2年AF，伴有 1 項(xiàng)高危因素?zé)o禁忌癥*R達(dá)比加群110 mg BIDn=6000華法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0)n=6000達(dá)比加群150 mg BIDn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前

21、14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率30 mL/min，活動(dòng)性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951主要目的: 證實(shí)達(dá)比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長(zhǎng)為3年，中位隨訪期為2年*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率30 mL/min，活動(dòng)性肝病，妊娠； BID = 每日兩次;

22、INR = 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率63達(dá)比加群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中/全身性栓塞 (%/年)事件數(shù)量:183/6015134/6076202/6022達(dá)比加群110 mg BID達(dá)比加群150 mg BID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756BID = 每日兩次; NI = 非劣效性; RR =

23、 相對(duì)危險(xiǎn)度; RRR =相對(duì)危險(xiǎn)降幅; Sup = 優(yōu)效性64達(dá)比加群110和150mg顯著降低總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群110 mg BID達(dá)比加群150 mg BID華法林01025總體出血事件 (%/年)20155RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)P IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s利伐沙班 直接X(jué)a抑制劑利伐沙班Riva

24、roxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班： 全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無(wú)直接作用，不會(huì)影響止血過(guò)程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3

25、-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后24小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 711小時(shí)（60歲老年人：1113小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無(wú)活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）多次給藥后無(wú)蓄積 無(wú)主要或活性代謝物不受食物影響無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; B

26、lood 2006; Weinz et al. ISSX 2004NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無(wú)需調(diào)整劑量：年齡( 研究范圍：1894 歲)性別體重 (研究范圍 ：37173 kg )輕中度腎功能損害 (5080 ml/min, 輕度損害; 3049 ml/min, 中度損害)輕度肝損 (ChildPugh A)Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck

27、 et al. Clin Pharmacokinet 2008利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？全身應(yīng)用下列藥物時(shí)，不推薦同時(shí)給予利伐沙班：吡咯類(lèi)抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無(wú)有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg維持劑量）克拉霉素（500mg, bid)紅霉素（500mg, tid)利伐沙班產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)2009年6月，拜耳中國(guó)與全球同步上市。拜瑞妥成為在國(guó)內(nèi)上市的唯一的新型口服抗凝藥

28、物利伐沙班華法林主要療效終點(diǎn)：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標(biāo)INR - 2.5 (范圍 2.0-3.0)20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min：15 mg房顫病人隨機(jī)雙盲 / 雙模擬(n = 14,000)每月監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)因素 心衰 高血壓病 年齡 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2 *項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素CrCL, 肌酐清除率INR, 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值*當(dāng)有10的入選病例達(dá)到了2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素后， 該項(xiàng)指標(biāo)增加為3項(xiàng) 研究設(shè)計(jì)對(duì)房顫患者卒中預(yù)防，利伐沙班：有效性利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21安全性出血事件和不

29、良事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)利伐沙班較華法林顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率結(jié)論在具有中、重度卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可替代華法林研究結(jié)果ARISTOTLE trial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT00412984隨機(jī)、雙盲阿哌沙班5mg po bid華法林目標(biāo)INR2-3研究目的：比較Apixaban與華法林預(yù)防高危房顫卒中的療效與安全性主要終點(diǎn)：明確的卒中或全身性栓塞預(yù)計(jì)入選：18183例研究啟動(dòng)：2006年12月；預(yù)計(jì)完成：2011年4月AVERROES trial不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT0049676920

30、10 ESC隨機(jī)、雙盲阿哌沙班5mg po bid阿司匹林81-324mg qd研究目的：比較Apixaban與阿司匹林預(yù)防房顫患者卒中的療效與安全性主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月預(yù)計(jì)入選：5600例；研究啟動(dòng)：2007年9月；預(yù)計(jì)完成：2010年8月由于阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林，試驗(yàn)提前終止初步結(jié)果已于2010年8月30日在ESC年會(huì)上公布ARISTOTLE研究證實(shí)：阿哌沙班預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞療效顯著優(yōu)于華法林AVERROES研究證實(shí)：不能耐受或不適宜華法林的患者，阿哌沙班5mg，bid,減少腦卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的效力優(yōu)于阿司匹林81-325mg/d阿哌

31、沙班特殊人群的抗凝治療非心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗凝穩(wěn)定冠心病急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀脈介入治療圍手術(shù)期冠脈旁路移植圍手術(shù)期冠心病伴心衰非心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗凝正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素過(guò)渡性治療。若非急診手術(shù)，一般需要在術(shù)前5天左右（約5個(gè)半衰期）停用華法林，使INR降低至1.5以下。若INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。對(duì)于植入機(jī)械心臟瓣膜或存在其他血栓高危因素的房顫患者圍術(shù)期的抗凝治療尚存爭(zhēng)議，一般認(rèn)為應(yīng)停用華法林并使用低分子量肝素或普通肝素進(jìn)行過(guò)渡性抗凝治療。非心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗凝血栓栓塞低危者

32、，術(shù)前停華法林4-5天，監(jiān)測(cè)INR于1.3-1.5即可，術(shù)后恢復(fù)華法林口服，必要時(shí)可皮下注射低分子肝素。血栓栓塞中危者，術(shù)前使用低分子肝素抗凝，術(shù)后12小時(shí)可使用抗凝，可于華法林連用4-5天，INR穩(wěn)定后停肝素；術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)大者，延長(zhǎng)至24小時(shí)后恢復(fù)抗凝。血栓栓塞高?；颊撸g(shù)前治療劑量肝素皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停藥；若必須抗凝者，肝素1300u/h持續(xù)靜點(diǎn)，至術(shù)前5小時(shí)停藥，使手術(shù)時(shí)PT正常，術(shù)后12小時(shí)開(kāi)始使用肝素和華法林連用，INR達(dá)標(biāo)，停肝素。注：高危：既往有缺血性中風(fēng)，TIA，或體循環(huán)血栓栓塞史；年齡75 歲且伴有高血壓、糖尿病或血管病變；臨床有心臟瓣膜病變、心力衰竭或左室功能受損的證

33、據(jù) 中危：年齡65-75 歲，不伴危險(xiǎn)因素；年齡65歲伴有糖尿病，高血壓或血管病變。低危：年齡65歲，不伴有中危或高危因素。穩(wěn)定冠心病藥物保守治療者栓塞風(fēng)險(xiǎn)治療方案選擇高危VKA單藥治療，不建議加用 阿司匹林 INR 2.0-3.0阿司匹林（75-150mg）+氯吡格雷75mg低?；蛑形０槌鲅L(fēng)險(xiǎn)阿司匹林（75-150mg）/氯吡格雷75mg穩(wěn)定冠心病擬擇期行PCI者高危避免DES，盡可能選擇BMSBMSVKA+阿司匹林+氯吡格雷 4周出血風(fēng)險(xiǎn)高者2-4周 加用PPI后VKA單藥終生 INR 2.0-3.0DES雷帕霉素 三聯(lián) 3個(gè)月 2.0-2.5紫杉醇 三聯(lián) 6個(gè)月 2.0-2.5后VKA

34、+阿司匹林/波立維至術(shù)后12個(gè)月 后VKA單藥終生抗凝低中危低危者，無(wú)需VKA治療，擇期PCI依支架術(shù)常規(guī)抗凝方案VKA抗凝任何階段均需密切監(jiān)測(cè)INR及出血傾向急性冠脈綜合征藥物保守治療 三聯(lián) 3-6個(gè)月 出血風(fēng)險(xiǎn)低者進(jìn)一步延長(zhǎng)時(shí)間 加用PPI 后VKA+阿司匹林/波立維至12個(gè)月 后VKA終生 2.0-3.0急性冠脈綜合征服用抗凝劑量華法林的NSTEMI擬行PCI者圍手術(shù)期首選華法林持續(xù)抗凝方案首選橈動(dòng)脈途徑首選BMS盡量避免DES術(shù)后建議三聯(lián)抗凝6個(gè)月，出血風(fēng)險(xiǎn)極低者盡量延長(zhǎng)三聯(lián)抗凝療程，出血風(fēng)險(xiǎn)高者一個(gè)月，不可使用DES 后以VKA+阿司匹林/氯吡格雷至術(shù)后12個(gè)月 后VKA單藥抗凝終生

35、（2.0-3.0）急性冠脈綜合征服用抗凝劑量華法林的STEMI擬行PCI者術(shù)前常規(guī)負(fù)荷量阿司匹林+氯吡格雷首選橈動(dòng)脈途徑術(shù)中普通肝素減量（APTT 250-300S）冠脈血栓負(fù)荷重者首選血栓抽吸，其次考慮連用GPIs避免DES 首選BMS術(shù)后同NSTEMI,但出血風(fēng)險(xiǎn)很高者，術(shù)后酌情縮短三聯(lián)抗凝療程（BMS 2-4周，DES3-6周），后轉(zhuǎn)為口服抗凝藥物單一抗凝。低危者，無(wú)需口服抗凝藥物，遵從ACS常規(guī)抗凝。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)低危者 完全依照PCI 圍手術(shù)期抗凝方案長(zhǎng)期口服抗凝藥物的房顫患者 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高危者，口服抗凝藥物暫停期間，可采用 普通肝素或低分子肝素“橋連治療

36、” 另一推薦的是“口服抗凝藥物持續(xù)抗凝方案”，血栓及 出血發(fā)生概率均低于肝素橋連治療冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)圍手術(shù)期服用口服抗凝藥物的房顫患者若需要CABG，建議術(shù)前普通肝素及低分子肝素橋連治療術(shù)前停用抗凝藥物最佳時(shí)機(jī)目前研究較少，建議CABG前停華法林至少7天，氯吡格雷5天，阿司匹林依血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)而定緊急CABG ： 新鮮冰凍血漿及維生素K INR1.5冠心病伴心衰冠心病心肌梗死、LVEF40%的房顫患者屬卒中高危人群，口服VKA單藥長(zhǎng)期抗凝。伴左室附壁血栓的冠心病、心力衰竭、房顫患者，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，華法林長(zhǎng)期抗凝對(duì)降低房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及冠脈事件均是必須的急性缺血性卒中 在卒中急性期進(jìn)

37、行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗凝治療發(fā)病2周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開(kāi)始抗凝治療，其治療原則與一般房顫患者相同心房撲動(dòng) 回顧性研究顯示，心房撲動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與房顫患者相同，因此應(yīng)遵循房顫患者的抗栓治療原則對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行處理 房顫復(fù)律 房顫發(fā)作48小時(shí)或持續(xù)時(shí)間不明的患者中，擬行擇期心臟復(fù)律前建議行經(jīng)食道超聲檢查以了解是否存在左心房或心耳血栓。無(wú)條件進(jìn)行經(jīng)食道超聲檢查時(shí)應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）進(jìn)行至少3周的抗栓治療。復(fù)律后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行約4周的抗凝治療房顫發(fā)生48小時(shí)且伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛、心肌梗死、休

38、克或肺水腫）時(shí)應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律，且在復(fù)律前應(yīng)用肝素治療，復(fù)律后繼續(xù)口服抗凝藥物治療 心房顫動(dòng)急性復(fù)律的抗凝治療心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)48小時(shí)而需要緊急電復(fù)律或藥物復(fù)律的患者，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或超聲可疑心房?jī)?nèi)血栓者，應(yīng)使用靜脈肝素加短期口服抗凝劑療法。如果食管超聲發(fā)現(xiàn)房?jī)?nèi)血栓，患者又無(wú)緊急復(fù)律的情況，應(yīng)至少抗凝6周后重復(fù)超聲檢查，然后決定是否復(fù)律。心房顫動(dòng)急性復(fù)律時(shí)，一般情況下先靜推肝素5000單位，然后每小時(shí)8001000單位維持，監(jiān)測(cè)APTT時(shí)間延長(zhǎng)2倍左右（5070s）。如心房顫動(dòng)快速心室率危及生命（例如房顫伴預(yù)激旁路超短不應(yīng)期、或急性心肌梗死、或嚴(yán)重心力衰竭），可直接靜推1.7mg/K

39、g迅速全身肝素化，并立即電復(fù)律挽救生命。病情較輕時(shí)，為減少房顫復(fù)律前的有效抗凝時(shí)間（至少3周），也可應(yīng)用低分子肝素皮下注射每日2次，每次100 IU/Kg，同時(shí)開(kāi)始口服華法令每日3mg，如超聲未發(fā)現(xiàn)房?jī)?nèi)血栓，1224小時(shí)后即可進(jìn)行藥物或電復(fù)律。 心房顫動(dòng)急性復(fù)律成功后，低分子肝素與華法令可交叉應(yīng)用35天，直到INR達(dá)標(biāo)，然后繼續(xù)抗凝4周。有關(guān)心房顫動(dòng)急性復(fù)律的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，因此上述急性復(fù)律的抗凝方法僅為專(zhuān)家推薦意見(jiàn)，并未正式寫(xiě)入心房顫動(dòng)治療指南房顫復(fù)律房顫抗凝指南房顫中風(fēng)危險(xiǎn)評(píng)分CHADS2 評(píng)分 VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 16

40、3:936.* Nieuwlaat R, et al. (EuroHeart survey) Eur Heart J 2006 (E-published).Congestive Heart failure 心力衰竭 1 32Hypertension 高血壓 1 65Age 75 years 年齡 1 28Diabetes mellitus 糖尿病 1 18Stroke or TIA 中風(fēng)或TIA 2 10 中高危險(xiǎn) 2 50-60低危險(xiǎn) 0-1 40-50罹患率 (%)*分?jǐn)?shù)房顫抗栓治療ACC/AHA/ESC 2006指南房顫抗栓治療ACC/AHA/ESC 2006指南危險(xiǎn)因素推薦治療CHAD

41、S2 = 0Aspirin, 81-325 mg qdCHADS2 = 1Aspirin, 81-325 mg/d 或Warfarin(INR 2.0-3.0, 目標(biāo) 2.5) CHADS2 2 或 二尖瓣狹窄Warfarin(INR 2.0-3.0, 目標(biāo) 2.5)人工瓣膜Warfarin(INR 2.5-3.5, 目標(biāo)3.0)房顫抗栓治療ESC 2010指南非瓣膜病房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)卒中風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注重點(diǎn)轉(zhuǎn)變發(fā)現(xiàn)卒中“真正低?！被颊呖寡“逯委熢诳鼓呗灾械闹匾越档托滦蚈AC強(qiáng)力推薦危險(xiǎn)因素評(píng)分充血性心衰/左室功能不全（C） 1高血壓（H） 1年齡75歲（

42、A） 2糖尿?。―） 1卒中/TIA/血栓栓塞（S） 2血管疾病（V） 1年齡6574歲（A） 1 性別（女性）（Sc） 1 總 分 9房顫抗栓治療ESC 2010指南房顫中風(fēng)危險(xiǎn)評(píng)分CHA2DS2-VASc 評(píng)分房顫抗凝建議（CHA2DS2-VASc評(píng)分）= 0分者：不推薦進(jìn)行抗凝治療 (,B)= 1分者：評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)及患者自愿，可考慮OAC治療: (a,A) 需調(diào)整劑量的VKA (INR 23) 或直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群) 或口服Xa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班) 2分者：除外存在禁忌證者推薦OAC治療:(,A) 需調(diào)整劑量的VKA (INR 23) 或直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)

43、 或Xa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班) 房顫抗栓治療ESC 2010指南 危險(xiǎn)因素CHA2DS2 -VASc 積分抗凝建議1個(gè)主要危險(xiǎn)因素或2個(gè)臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素 2OAC 1個(gè)臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素1 OAC 或ASA75-325mg無(wú)危險(xiǎn)因素0ASA75-325mg/d或不需抗栓治療主要危險(xiǎn)因素 既往卒中、TIA或全身 性栓塞史 年齡75歲臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素 心衰或中重度LVEF 高血壓 糖尿病 女性 年齡6574歲 血管疾病：既往心梗、外周動(dòng)脈 疾病、主動(dòng)脈斑塊房顫抗栓治療ESC 2010指南CHADS2評(píng)分與CHA2DS2-VASc評(píng)分比較對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： CHADS2評(píng)

44、分系統(tǒng)簡(jiǎn)單，但對(duì)低危患者評(píng)估不夠 CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更具體、全面CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)： 納入更多卒中風(fēng)險(xiǎn)因素 能更精確發(fā)現(xiàn)低危患者，減少過(guò)度抗凝治療 能發(fā)現(xiàn)高危患者，減少抗凝治療不足房顫抗栓治療ESC 2010指南卒中風(fēng)險(xiǎn)“真正低危”患者關(guān)注重點(diǎn)由發(fā)現(xiàn)“卒中高?！鞭D(zhuǎn)為發(fā)現(xiàn)“真正低?！被颊?“真正低危” 年齡65歲的孤立性AF患者 CHA2DS2-VACs = 0分 “真正卒中低?！被颊卟恍杩鼓委煼款澘顾ㄖ委烢SC 2010指南抗血小板治療 抗血小板治療在抗凝策略中的重要性降低 患者拒絕接受任何一種OAC，可考慮抗血小板治療 阿司匹林單一治療只限于因過(guò)高的出血

45、風(fēng)險(xiǎn)而不能耐受阿司匹林+氯吡 格雷聯(lián)合治療者房顫抗栓治療ESC 2010指南二級(jí)預(yù)防高危中危低危03691215缺血性卒中發(fā)生率 (%/年)AspirinWarfarinEAFT Study Group. Lancet 1993;324:125562Zabalgoitia M et al. J Am Coll Cardiol 1998;31:16226預(yù)防1例卒中 /年所需要治療的病人數(shù)250428313阿司匹林和華法林抗凝作用: AF 薈萃研究: Meta-analysis100%50%0-50%ACTIVE-W華法林 vs.阿司匹林 + 氯吡格雷抗凝劑 vs.抗血小板藥7 項(xiàng)試驗(yàn)n = 4

46、,232n = 6,706華法林 更好抗血小板藥 更好Connolly S, et al. Lancet 2006; 367:1903.Hart R, et al. Ann Intern Med 2007;146:857.小劑量阿司匹林治療低卒中風(fēng)險(xiǎn)房顫 療效及安全性均不優(yōu)于對(duì)照組Sato. Stroke. 2006;37:447治療組426例，對(duì)照組445例。主要終點(diǎn)：心血管死亡，癥狀性腦梗死或TIA。次要終點(diǎn)：非心血管死亡，顱內(nèi)出血，主要出血和外圍栓塞 降低卒中風(fēng)險(xiǎn)不優(yōu)于對(duì)照組 丹麥隊(duì)列研究(n=132,172)Thromb Haemost 2011; 106: 739阿司匹林治療高卒中風(fēng)

47、險(xiǎn)房顫華法林抗栓效果優(yōu)于聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷，而兩者出血風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果優(yōu)于單用阿司匹林，但大出血發(fā)生 率增加對(duì)于不適合服用華法林的患者，雙聯(lián)抗血小板可以作為華法林暫時(shí)的替代治 療，分別為b和a類(lèi)適應(yīng)證，但不能作為出血高危患者的替代治療， 最終 解決這一窘境可能依賴新問(wèn)世的OAC（比如利伐沙班）房顫抗栓治療ESC 2010指南抗血小板治療HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分3定義為出血高風(fēng)險(xiǎn)，出血高?；颊邿o(wú)論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎。HAS-BLED也反映了出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素，比如年齡、高血壓，卒 中等，對(duì)這些患者在考慮抗凝治療的同時(shí)也要平衡其出血的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)房顫抗栓治療ESC 2010指南老年房顫抗凝 75yINR（2006）INR（2010）1.6-2.52.0因中國(guó)人卒