探尋胰島素抵抗的奧秘12-38-66-已成功上傳付費(fèi)文檔

1、 探尋胰島素抵抗的奧秘PP-HI-CN-3127胰島素抵抗的研究一直是糖尿病領(lǐng)域的熱點(diǎn)Perry et al. Cell 2018. Perry et al. Cell Met 2018. Perry et al. Cell Met 2017. Li Pingping, et al. Cell 2016 2018年班廷獎(jiǎng)胰島素抵抗機(jī)制：肥胖、脂肪代謝障礙與2型糖尿病的啟示Gerald I. Shulman2型糖尿病與胰島素抵抗1脂質(zhì)在肌肉與肝臟胰島素抵抗中的作用2脂代謝與改善胰島素抵抗新思路3糖尿病全球負(fù)擔(dān)與日俱增International Diabetes Federation. IDF D

2、iabetes Atlas, 8th ed.正常的餐后胰島素反應(yīng)葡萄糖攝入葡萄糖生成下降胰島素分泌增加葡萄糖攝取增加2型糖尿病高血糖的機(jī)制葡萄糖攝入葡萄糖生成增多胰島素分泌受損葡萄糖攝取減少胰島素抵抗胰島素抵抗2型糖尿病患者肌糖原合成受損正常人高血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)肌肉糖原（左圖）以及正常人（）和糖尿病患者（）肌肉糖原水平的變化的比較餐后肌肉糖原合成隨進(jìn)餐時(shí)間的增加而增加2型糖尿病患者胰島素刺激的肌糖原顯著減少schulman et al. NEJM.1990在5例非胰島素依賴的糖尿病個(gè)體和6例匹配的健康個(gè)體重進(jìn)行了高血糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)以及碳13核磁共振試驗(yàn)。通過核磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn)，在正

3、常人進(jìn)餐后，肌糖原合成隨進(jìn)餐時(shí)間的增加而增加，但2型糖尿病患者的肌糖原合成過程受損，胰島素刺激的肌糖原顯著減少。T2DM患者胰島素刺激的肌糖原合成減少GLUT4糖原血糖正常糖原合成的過程GLUT4糖原血糖UPD-葡萄糖G-6-P葡萄糖己糖激酶糖原合成葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)是2型糖尿病患者肌糖原合成限速步驟GLUT4糖原UPD-葡萄糖G-6-P葡萄糖己糖激酶糖原合成血糖2型糖尿病與胰島素抵抗1脂質(zhì)在肌肉與肝臟胰島素抵抗中的作用2脂代謝與改善胰島素抵抗新思路3肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)與胰島素抵抗有關(guān)Krssak et al.Diabetologia.1999比目魚肌局部質(zhì)子NMR波譜胰島素抵抗與肌內(nèi)脂質(zhì)含量相關(guān)研

4、究納入了23例正常體重的非糖尿病患者（年齡292歲，BMI=24.10.5）。胰島素敏感性通過2小時(shí)高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)來評(píng)估肌細(xì)胞外脂質(zhì)濃度（EMCL）肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)濃度（IMCL）脂質(zhì)誘導(dǎo)的肌肉胰島素抵抗機(jī)制丙酮酸G-6-P葡萄糖血糖GLUT4HKPFKPDH脂肪酸乙酰輔酶ACOANADHNAD檸檬酸Shulman. JCI 2000脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗的機(jī)制丙酮酸G-6-P葡萄糖血糖GLUT4HKFPKPDH脂肪酸乙酰輔酶ADresner et al. JCI1996骨骼肌中胰島素的作用胰島素IRSPI3KGLUT4葡萄糖血糖脂肪酸抑制胰島素刺激血糖轉(zhuǎn)換的潛在通路胰島素GLUT4葡

5、萄糖血糖脂肪酸脂肪酸代謝脂肪酸代謝Shulman JCI 2000我們對(duì)胰島素抵抗的認(rèn)知不斷的完善DAG-PKC假說Griffin et al. Diabetes 1999, Yu et al.JBC 2002，Szendroedi et al. PNAS 2014，Shulman NEJM 2014脂肪酸胰島素葡萄糖肌肉胰島素抵抗是否通過改變攝入碳水化合物后糖原至脂肪的轉(zhuǎn)換從而促進(jìn)致粥樣硬化的脂代謝異常和NAFLD？肌肉胰島素抵抗在代謝綜合征發(fā)病機(jī)理中的地位胰島素抵抗 vs 胰島素敏感肌糖原合成能力下降60%肝臟脂質(zhì)新生和肝甘油三酯合成能力升高2倍血漿甘油三酯水平增加60%高密度脂蛋白下降約

6、20%Petersen, et al. PNAS 2007肌糖原合成受損與脂質(zhì)代謝葡萄糖糖原糖原脂質(zhì)新生糖原甘油三酯HDLNAFLDPetersen, et al. PNAS 2007胰島素敏感胰島素抵抗單次運(yùn)動(dòng)也可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗個(gè)體的碳水化合物異常儲(chǔ)存模式葡萄糖脂質(zhì)新生糖原糖原肝TGRabl et al PNAS.2011肝臟葡萄糖代謝的胰島素信號(hào)通路Perry et al. Nature 2014胰島素血糖生成DAG-PKC介導(dǎo)肝臟胰島素抵抗的發(fā)生周圍脂肪組織和肝臟中的脂肪分解導(dǎo)致肝臟二?；视秃浚ㄟ^作用于胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗和糖異生率增加。Perry et al. Na

7、ture 2014人體中肝臟DAG和PKC活性與胰島素抵抗的相關(guān)性Kumashiro et al.PNAS.2000 總DAG與胰島素抵抗胞內(nèi)脂滴中DAG與胰島素抵抗胞內(nèi)脂滴中DAG與PKC一項(xiàng)研究納入了37例肥胖的非糖尿病個(gè)體，財(cái)通快速冰凍肝活檢標(biāo)本全面評(píng)估了每個(gè)通路。并將關(guān)鍵的肝臟及血清炎癥標(biāo)記物、ER應(yīng)激力和脂質(zhì)與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟二?；视鸵葝u素抵抗密切相關(guān)，胞質(zhì)脂滴內(nèi)DAG含量預(yù)測(cè)價(jià)值最顯著（r=0.80，P0.001）DAG的含量也與PKC顯著相關(guān)（影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)）。脂肪與胰島素抵抗Kim et al. JBC 2000血糖灌注率和全身葡萄糖攝取骨骼肌與肝臟P

8、I3K活性骨骼肌與肝臟甘油三酯含量骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與肝臟葡萄糖產(chǎn)物抑制瘦素治療改善患者胰島素抵抗Petersen et al. JCI. 2002胰島素抵抗改善細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水平下降治療后治療前胰島素抵抗減重對(duì)胰島素抵抗的影響葡萄糖生成改變肝甘油三酯的改變Petersen et al. Diabetes. 2005胰島素抵抗的改變對(duì)照對(duì)照對(duì)照T2D減重前T2D減重后T2D減重前T2D減重后T2D減重前T2D減重后研究納入8例肥胖的2型糖尿病患者，進(jìn)行適合的低卡路里低脂飲食。在減重前肥胖的患者與對(duì)照組先比，存在明顯的肝臟和肌肉胰島素抵抗。而這與肝內(nèi)和肌內(nèi)脂質(zhì)增加顯著相關(guān)?；颊咂骄鶞p重8kg，結(jié)果

9、顯示患者的空腹血糖明顯降低，胰島素抵抗情況改善，肝內(nèi)甘油三酯含量降低肝臟和肌肉脂質(zhì)異位沉積的細(xì)胞機(jī)理熱量攝入脂質(zhì)異位沉積脂肪代謝異常脂類異位沉積對(duì)肝臟和肌肉線粒體功能的影響TCA線粒體氧化能力2型糖尿病與胰島素抵抗1脂質(zhì)在肌肉與肝臟胰島素抵抗中的作用2脂代謝與改善胰島素抵抗新思路3肝臟葡萄糖代謝的胰島素信號(hào)通路胰島素血糖生成Perry et al. Nature 2014 Perry et al. Cell Met 2015糖異生乙酰輔酶A對(duì)肝臟糖異生的調(diào)節(jié)對(duì)照HFD高胰島素正葡萄糖鉗夾EtomoxirAtglistatin高胰島素正葡萄糖鉗夾+醋酸T1DT2DT2D+熱量限制肝乙酰輔酶A（n

10、mol/g）糖異生mol/(kgmin)05101520253035050100150200Perry et al. Cell 2015. Perry et al. Cell Met 2017. Perry et al. Cell Met 2018. Perry et al. Cell 2018胰島素對(duì)肝糖原的直接作用和對(duì)糖異生的間接作用Samuel et al. JCI 2006. Perry et al Cell 2015. Perry et al. Nat Med 2016.Perry et al. Cell 2018.2型糖尿病患者肝血糖調(diào)節(jié)異常機(jī)制Perry et al.Cell Met 2013, Perry et al. Science 2015.Perry et al. Cell 2015. Samuel and Shulman JCI 2016. Abulizi et al. FASEB J 2017 肝靶向線粒體解偶聯(lián)改善胰島素抵抗肝胰島素敏感性肝糖異