COX-2抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用課件

1、COX-2抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科劉敬臣如何獲得理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療和恢復(fù)術(shù)后疼痛對機(jī)體的影響肺功能減弱 (SpO2)肌肉功能降低 (5-7%/周) 引起血栓栓塞并發(fā)癥心肌缺血感染鎮(zhèn)痛治療應(yīng)促進(jìn)恢復(fù)、提早復(fù)原，緩解運(yùn)動痛是必要條件阿片類藥物只能緩解靜息痛應(yīng)用局麻藥物進(jìn)行的神經(jīng)或神經(jīng)叢阻滯技術(shù)，可以通過抑制神經(jīng)傳入有效控制疼痛NSAIDs/Coxibs 可以控制運(yùn)動痛HarperJ Am Geriat Soc 1988;36:1047KehletBr J Anaesth 1997;78:606術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問題抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能 興奮性釋

2、放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2中樞(脊髓)痛覺敏化COX-2表達(dá)上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動物后爪炎癥:COX-2 mRNA增加呈時(shí)間依賴性同側(cè)誘導(dǎo)第6h最強(qiáng)烈對側(cè)在第6h較少，但在12&24h與同側(cè)相近實(shí)驗(yàn)動物炎癥手爪部位mRNA增加最多腰及頸部脊髓mRNA表達(dá)相當(dāng)丘腦在第6h持續(xù)增加(12倍)Samad et al (2001) Nature, 410; 471-475 二、阿片類藥物

3、可導(dǎo)致痛覺超敏 可見于：術(shù)中阿片類藥物如瑞芬太尼用量過多術(shù)后短期阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物治療慢性疼痛神經(jīng)元能鑒別并傳導(dǎo)傷害性疼痛，證實(shí)了其“可塑性” 改變功能或化學(xué)結(jié)構(gòu) 提高對反復(fù)疼痛刺激的反應(yīng)度 提高對傷害性感受的靈敏度疼痛強(qiáng)度10 8 6 4 2 0正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度痛覺過敏 痛覺過敏：對傷害性性刺激的敏感性增強(qiáng)痛覺異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺異常三、神經(jīng)可塑性損傷COX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？有何特點(diǎn)？生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激誘導(dǎo)型COX-2PGI2PGE2炎癥 小腸血小板胃腎巨噬細(xì)胞白細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞COX-1與COX-2

4、的生理與病理作用血凝塊胃保護(hù)腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹抑制中間神經(jīng)元活動依賴性過程中間神經(jīng)元功能 興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa+SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2()PGE2Na+PPGE2() 甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2COX-2抑制劑阻斷/削弱中樞(脊髓)痛覺敏化COX-2抑制劑COX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng) 選擇性COX-2抑制劑塞來昔布COX-2選擇性-375Cmax-2.8hT -11.8h無活性代謝產(chǎn)物200mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間(3-4h)鎮(zhèn)痛療效與阿司匹林650mg相當(dāng),

5、 弱于布洛芬400mg (口腔外科)200mg tid優(yōu)于氫可酮10mg/對乙酰氨基酚1000mg(骨科手術(shù))帕瑞昔布鈉生物利用度100%活性代謝產(chǎn)物伐地昔布起效迅速：7-13分鐘T 帕瑞昔布=2-3hT 伐地昔布=9-11h持續(xù)有效時(shí)間12-24h帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH 3COCH 2 C H 3Na+ONSO2NH2CH3活性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布 (前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP 3A4 CYP 2C9COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng) 早期研究：口服塞來昔布和羅非昔布作為術(shù)前用藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了評估 。膝

6、關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù)病人：術(shù)前1h口服羅非昔布50mg的術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間（803536min），比術(shù)畢給予同樣劑量（461344min）或安慰劑（318108min）者明顯較長，術(shù)前組在整個術(shù)后期間的運(yùn)動疼痛評分比較低，減少了術(shù)后24h阿片類藥的使用 33例接受下肢血管成形術(shù)的患者：帕瑞昔布40 mg或酮咯酸30 mg 或生理鹽水,所有患者術(shù)后均可應(yīng)用芬太尼進(jìn)行補(bǔ)充鎮(zhèn)痛,測定患者給藥后腦脊液中PGE2的濃度變化,并評估其鎮(zhèn)痛療效。結(jié)果：與非選擇性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可顯著降低腦脊液PGE2 濃度,完善術(shù)后鎮(zhèn)痛。 手術(shù)開始后時(shí)間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)Rueben S.

7、 et al, Anesthesiology 2006注射給藥安慰劑酮硌酸帕瑞昔布術(shù)后1小時(shí)口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)帕瑞昔布20mg IM(n=51)帕瑞昔布40 mg IV(n=51)帕瑞昔布20mg IV(n=50)帕瑞昔布40mg IM(n=50)2時(shí)間(小時(shí))疼痛強(qiáng)度差別平均值02468101214162224-0.501安慰劑(n=51)酮咯酸60mg IM(n=51)子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡4mg IV(n=42)疼痛強(qiáng)度差別平均值024681012141622240123安慰劑(n=42)帕瑞昔布20 mgIV(n=39)帕瑞昔布40 mgIV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41

8、)時(shí)間(小時(shí))婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310*P0.05 vs 嗎啡4mg IV帕瑞昔布40mg IV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)嗎啡4mg IV(n=42)安慰劑(n=42)給藥后時(shí)間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*總疼痛強(qiáng)度差別平均值 *P0.05 治療組vs安慰劑 P0.05 特耐/丙帕他莫vs單用丙帕他莫 IIP0.05 特耐vs丙帕他莫手術(shù)后時(shí)間(hs)Camu et al, ESA 2006全

9、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(靜息痛)疼痛強(qiáng)度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48*II*II*II*IIIIIIII*403020100帕瑞昔布(n=72) 帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰劑(n=38) 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(運(yùn)動痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰劑 #P0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑 P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvaux et al, 2004#*丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強(qiáng)

10、度VAS評分(mm)帕瑞昔布組(n=71)帕瑞昔布(40mg IV bid)減少阿片類藥物用量手術(shù)類型24h內(nèi)減少嗎啡用量(%)*全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)39%剖腹子宮切除術(shù)31%*與未應(yīng)用帕瑞昔布組對照降低阿片類藥物用量的臨床益處 胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生率，盡早恢復(fù)胃腸道功能（減少腸梗阻） 神經(jīng)系統(tǒng): 降低過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感 呼吸系統(tǒng): 縮短低氧飽和度時(shí)間（血氧濃度更高），無呼吸抑制選擇性COX-2抑制劑安全性 胃腸道安全性對血小板的影響心血管安全性帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs1Stoltz RR et al. Am J

11、 Gastroenterol. 2002;97:65-7.2Harris SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575580.3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. 三項(xiàng)7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率 (%)40 20

12、0安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%膠囊內(nèi)窺鏡應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測到的小腸損傷或潰瘍更少Given 膠囊侵蝕粘膜中斷PPI無法保護(hù)NSAIDs小腸危害 * *P 0.001萘普生+奧美拉唑 vs 安慰劑萘普生500mg bid奧美拉唑20mg(n=111) *P 0.001塞來昔布vs萘普生+奧美拉唑P = 0.042塞來昔布 vs 安慰劑塞來昔布200mg bid(n

13、=115)安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù) 0.32*0.112.97*Goldstein J.L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005健康受試者, 治療時(shí)間2周帕瑞昔布不影響血小板聚集功能1Noveck RJ et al. Clin Drug Invest. 2001;21:465-476. 2Data on file. Clinical Study 027. February 25, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. *P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet

14、Aggregation Percentage (Mean)Parecoxib 40 mg bid IV (n=15)ketorolac 30 mg qid IV (n=15)placebo (n=15)020406080100BaselinePredose2 Hr4 Hr6 Hr*Day 8IIIIIIII非心血管手術(shù)應(yīng)用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mg TDD(n=2966)安慰劑 (n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13 (0.44)7 (0.37)心肌梗塞4 (0.13)2 (0.10) 腦血管事件3 (0.10)1

15、(0.05)血栓形成3 (0.10)3 (0.16) 肺動脈栓塞4 (0.13)1 (0.05)無心血管危險(xiǎn)因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個心血管危險(xiǎn)因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個或2個以上心血管危險(xiǎn)因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)力: 雙倍于基線水平1%的檢驗(yàn)力為95%; 雙倍于基線水平0.5%的檢驗(yàn)力為69%Schug et al. A&A 2008, submitted正常血管和粥樣硬化斑塊組織COX-1和COX-2 表達(dá)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)COX-2動脈粥樣硬化脂質(zhì)細(xì)胞表達(dá)COX-2 COX-2可產(chǎn)生PGI2 ，但主要是PGE2 (使斑塊失去穩(wěn)定性)Schnbeck U et al. Am J Pathol. 1999;155:1281-1291選擇性COX-2抑制劑可有效抑制外周和中樞COX- 2表達(dá),減少外周和中樞前列腺素的合成,抑制痛覺超敏,提高痛閾,具有雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。減少阿片類藥物用量。胃腸道安全性好對血小板功能無影響心血管安全性好術(shù)后鎮(zhèn)痛方案B