藥品不良反應(yīng)培訓(xùn)

1、藥 品 不 良 反 應(yīng) 培 訓(xùn) 四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心Center for ADR Monitoring of SiChuan金 朝 輝授課內(nèi)容電子報表的填寫如何開展工作基本概念法規(guī) 美國1994年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% （106000） ；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟?。?43460）、癌癥（529904）、中風(fēng)（150108）和肺部疾病（101077）。藥品不良反應(yīng)的危害我國ADR監(jiān)測的必要性新藥臨床試驗有局限性： 設(shè)計 too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too middle 時間

2、too short 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的目的（1）盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的信號（2）尋找藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素（3）探究藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機理（4）定量性地進行藥品的利弊分析（5）反饋藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的信息（6）為政府管理部門決策提供依據(jù)我 國 藥 品 不 良 反 應(yīng) 報 告 及 監(jiān) 測 相 關(guān) 法 規(guī) 我國法律法規(guī)中相關(guān)要求中華人民共和國藥品管理法藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定藥品注冊管理辦法中華人民共和國藥品管理法第七十一條 國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效

3、和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。 對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 中華人民共和國衛(wèi)生部國家食品藥品監(jiān)督管理局 2004年3月4日發(fā)布 第一章 總則 第一條：為加強上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管理，保障公眾用藥安全，根據(jù)中華人民共和

4、國藥品管理法制定本辦法。第二條：國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。第三條：國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，省、自治區(qū)、直轄市人民政府（食品）藥品監(jiān)督管理局主管本行政區(qū)域內(nèi)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，各級衛(wèi)生主管部門負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)中與實施藥品不良反應(yīng)報告制度有關(guān)的管理工作。第四條：本辦法適用于中華人民共和國境內(nèi)的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)，（食品）藥品監(jiān)督管理部門和其它有關(guān)主管部門。第五條：國家鼓勵有關(guān)單位和個人報告藥品不良反應(yīng)。第二章 職責(zé)第六條：國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全

5、國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理工作，并履行以下主要職責(zé)： （三）組織檢查藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展情況，并會同衛(wèi)生部組織檢查醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展情況；（四）對突發(fā)、群發(fā)、影響較大并造成嚴(yán)重后果的藥品不良反應(yīng)組織調(diào)查、確認(rèn)和處理；（五）對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以采取緊急控制措施，并依法作出行政處理決定。 第七條：省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理工作，并履行以下主要職責(zé)：（一）根據(jù)本辦法會同同級衛(wèi)生主管部門制定本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告及管理規(guī)定，并監(jiān)督實施； （三）組織檢查本

6、行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展情況，并會同同級衛(wèi)生主管部門組織檢查本行政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展情況；（四）對本行政區(qū)域內(nèi)發(fā)生的藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)組織調(diào)查、確認(rèn)和處理；（五）對在本行政區(qū)域內(nèi)已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局可以采取緊急控制措施，并依法作出行政處理決定。 第八條：國務(wù)院衛(wèi)生主管部門和地方各級衛(wèi)生主管部門在職責(zé)范圍內(nèi)，依法對已確認(rèn)的藥品不良反應(yīng)采取相關(guān)的緊急措施。 第十一條：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的人員應(yīng)具備醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)知識，具有正確分析藥品不良反應(yīng)報告資料的能力。第三章報告第十二

7、條：藥品不良反應(yīng)實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。第十四條：藥品不良反應(yīng)/事件報告表的填報內(nèi)容應(yīng)真實、完整、準(zhǔn)確。第十三條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須指定專（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄、調(diào)查、分析、評價、處理，并填寫藥品不良反應(yīng)/事件報告表，每季度集中向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告，其中新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告，死亡病例須及時報告。第三章報告第十七條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理

8、局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告。省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)立即會同同級衛(wèi)生廳（局）組織調(diào)查核實，并向國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生部和國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告。第三章報告第十八條：個人發(fā)現(xiàn)藥品引起的新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可直接向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心或（食品）藥品監(jiān)督管理局報告。第三章報告第二十二條藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)經(jīng)常對本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品所發(fā)生的不良反應(yīng)進行分析、評價，并應(yīng)采取有效措施減少和防止藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。第四章評價與控制第四章評價與控制第二十三條：省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)及時對藥品

9、不良反應(yīng)報告進行核實，作出客觀、科學(xué)、全面的分析，提出關(guān)聯(lián)性評價意見，并將分析評價意見上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心作進一步的分析評價。第二十四條：根據(jù)分析評價結(jié)果，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件，并予以公布。已被撤銷批準(zhǔn)證明文件的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當(dāng)?shù)兀ㄊ称罚┧幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理。第二十五條：對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，依照藥品管理法第七十一條的有關(guān)規(guī)定進行處理。第二十六條：國家食品藥品監(jiān)督管理

10、局定期通報國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測情況。第五章處罰第二十七條：省級以上（食品）藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和除醫(yī)療機構(gòu)外的藥品使用單位有下列情形之一的，視情節(jié)嚴(yán)重程度，予以責(zé)令改正、通報批評或警告，并可處以一千元以上三萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重并造成不良后果的，按照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定進行處罰。（一）無專職或兼職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不 良反應(yīng)監(jiān)測工作的；（二）未按要求報告藥品不良反應(yīng)的；（三）發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)匿而不報的；（四）未按要求修訂藥品說明書的；（五）隱瞞藥品不良反應(yīng)資料。 醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)有以上行為之一的，由（食品）藥品監(jiān)督管理部門移交同級衛(wèi)生主管部門進行處理。第六章附則第二十九條：術(shù)

11、語。第三十條：藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。其它法規(guī)關(guān)于藥品ADR的相關(guān)規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范80、81條藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范80條醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范65條藥品不良反應(yīng)監(jiān)測基本概念與基礎(chǔ)知識指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally

12、used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)藥品不良反應(yīng)Adverse (Drug) Reaction, ADR非預(yù)期不良反應(yīng)Unexpected Adverse Reaction不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與國內(nèi)藥品說明書或上市文件的內(nèi)容不一致，或不能從藥品特性預(yù)知的不良反應(yīng)。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法術(shù)語“新的藥品不良反應(yīng)” 是指藥品

13、使用說明書或有關(guān)文獻資料上未收載的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)Serious Adverse Event or Reaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)(WHO)： 導(dǎo)致死亡；威脅生命；導(dǎo)致住院或住院時間延長；導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)Serious Adverse Event or Reaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)（我國）：導(dǎo)致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時間延長不良事件/不良經(jīng)歷Adverse Event/Advers

14、e Experience, AE不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.ADE概念的實際意義ADE與用藥的因果關(guān)聯(lián)性常不能馬上確立。對ADE”可疑即報”最大限度降低人群用藥風(fēng)險。ADE包括了偽劣藥、誤用、事故等造成的損害

15、，可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象。藥物警戒 (Pharmacovigilance) 藥物警戒指的是有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解及預(yù)防的科學(xué)與活動。The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.1974年，法國首先創(chuàng)造了“藥物警戒”的概念。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物警戒的主要內(nèi)容，但不僅是傳統(tǒng)的AD

16、R監(jiān)測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫(yī)療差錯等。信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關(guān)聯(lián)性的報告信息，這種關(guān)聯(lián)性應(yīng)是此前未知的或尚未證實的。形成假說供進一步研究，并使ADR得到早期預(yù)警產(chǎn)生信號是不良反應(yīng)監(jiān)測工作的一項基本任務(wù)。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法中采用的術(shù)語“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而末確定的不良反應(yīng)，與信號的概念相近。信號(Signal)ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式副作用 (Side effect)毒性反應(yīng) (Toxic reaction)后遺效應(yīng) (After effect)首劑效應(yīng)（First-dose response）繼發(fā)反應(yīng)

17、 (Secondary reaction)變態(tài)反應(yīng) (Allergic reaction)ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction)藥物依賴性（Dependence）撤藥綜合癥（Withdrawal syndrome）致癌作用 (Carcinogenesis)致突變 (Mutagenesis)致畸作用 (Teratogenesis)是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。 一般都較輕微，多為一過性可逆性機能變化；伴隨治療作用同時出現(xiàn)；副作用 (Side Effect)毒性反應(yīng)由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合

18、用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害。 一般是藥理作用的增強如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性過度作用(excessive effect)：指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。遺留時間可長可短、危害輕重不一系指一些病人在初服某種藥物時，由于機體對藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強烈反應(yīng)。首劑效應(yīng)是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果 一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失 如廣譜抗生素長

19、期應(yīng)用可改變正常腸道菌群的關(guān)系，使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染（superinfection）。 繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。 特異質(zhì)反應(yīng)因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的有害反應(yīng)。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應(yīng)假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。 藥物依賴性藥物依賴性是反復(fù)地(周期性或連續(xù)

20、性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其它反應(yīng)。精神依賴性：凡能引起令人愉快意識狀態(tài)的任何藥物即可引起精神依賴性，精神依賴者為得到欣快感而不得不定期或連續(xù)使用某種藥物。身體倚賴性：用藥者反復(fù)應(yīng)用某種藥物造成一種適應(yīng)狀態(tài)，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥在反復(fù)用藥過程中，先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性 一些藥物在長期應(yīng)用后，機體對這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過快易使機體的調(diào)節(jié)機能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情或臨床癥狀上的一系列反跳，回升現(xiàn)象和疾病加重等停藥綜合征致癌作用化學(xué)藥物誘發(fā)

21、惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學(xué)物質(zhì)所致。致突變指引起遺傳物質(zhì)DNA的損傷性變化。為實驗結(jié)論，可能致畸、致癌作用的原因，只有參考價值。致畸作用指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用?；ビ幸欢ǖ淖匀话l(fā)生率，因果判斷困難，只能估計危險度。 FDA關(guān)于藥物對胎兒危險度的分類類別臨床對照觀察動物致畸試驗舉例A未見胎兒損害未見胎仔損害維生素CB缺乏資料未見胎仔損害青霉素未能證實胎損對胎仔有損害磺胺C缺乏資料對胎仔有損害阿糖腺苷缺乏資料缺乏資料氯喹D有損害報道苯妥英鈉X已證實有胎兒損害甲氨喋呤ADR分類發(fā)生時間（Onset）程度(Severity)類型(Type) 藥理學(xué)，發(fā)生機制ADR發(fā)生時

22、間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時；占86.5%潛伏性: 大于2天；占3.5%ADR程度分類 輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。 ADR的藥理學(xué)分型A型 (Augmented) ：是藥理作用過強所致；通常是劑量相關(guān)的，并可以預(yù)知；發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，首劑效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳

23、導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類和口干ADR的藥理學(xué)分型B型 (Bizarre)：與劑量不相關(guān)，不可預(yù)知；于常規(guī)的藥理作用無關(guān)包括變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)等例如：氯霉素和再生障礙性貧血ADR藥理學(xué)分型C型 (Chronic) :與長期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性ADR藥理學(xué)分型D型 (delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）變態(tài)反應(yīng)的分型I型：速發(fā)型(immediate, anaphylactic )，(IgE) 例如：青霉素的過敏性反應(yīng)型：細胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG, IgM) 例如：甲級多巴

24、的溶血性貧血型-免疫復(fù)合物型(antigen-antibody complex )， (IgG, IgM) 例如：普魯卡因胺引起的狼瘡而型-遲發(fā)型(delayed hypersensitivity)，超敏反應(yīng)(T cell) 例如：接觸性皮炎 基于機制的ADR分類A類 (augmented): 擴大增強反應(yīng)；毒性反應(yīng)B類 (bugs): 促進微生物生長；二重感染C類 (chemical): 化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎D類 (delivery): 給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳E類 (exit): 撒藥反應(yīng)；F類 (familial): 家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)G類 (genetotoxicity): 基因毒性

25、反應(yīng)；三致H類 (hypersensitivity): 過敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)U類 (unclassified): 未分類反應(yīng)；機制不明藥源性疾病藥源性疾?。―rug-induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機體某（幾）個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。ADR與藥源性疾病的關(guān)系 特 性 ADR 藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重 均較重持續(xù)時間 可長可短 均較長發(fā)生條件 正常劑量/用法 正常/超量/誤服/錯用定義：是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控

26、制的過程。目的:有利于盡早發(fā)現(xiàn)一些不良反應(yīng)；研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素；使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況并采取必要的預(yù)防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng) (spontaneous reporting system, SRS)處方事件監(jiān)測(prescription-event monitoring, PEM )醫(yī)院集中監(jiān)測(hospital intensive monitoring system)藥物流行病學(xué)研究(pharmacoepidemiology )自發(fā)呈報系統(tǒng)自發(fā)呈報：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過

27、醫(yī)藥學(xué)文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等。自發(fā)呈報是上市后ADR監(jiān)測的最簡單、最常用的方式。在ADR監(jiān)測中占有極其重要的位置，在今后相當(dāng)長的時期，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式。 自發(fā)呈報系統(tǒng)優(yōu)點: 監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發(fā)呈報可以極早的發(fā)現(xiàn)潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發(fā)呈報是唯一可行的方式缺點: 漏報以及報告偏倚。缺少分母，所以無法計算發(fā)生率。自發(fā)強制處方事件監(jiān)測 (PEM)PEM最初是在反應(yīng)停事件后，由英國統(tǒng)計學(xué)家David Finney于1965年首先提出，強調(diào)對藥物不良事件(ADE)而非ADR的

28、報道。操作過程：選定一種研究藥物后，通過處方計價局識別出開過此藥的處方，由藥物安全研究小組（DSRU）把這些處方資料貯存起來，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（綠卡），詢問暴露于該藥后病人的結(jié)果。處方事件監(jiān)測優(yōu)點：迅速從所有開過監(jiān)測藥物的醫(yī)生處獲得報告；非干預(yù)性，對醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無任何影響；對所發(fā)生的ADR高度敏感；基于人群資料，無外源性選擇偏倚；可探測潛伏期較長的ADR；相對于前瞻性隊列研究費用較少；在一定時期內(nèi)藥物暴露和ADR發(fā)生數(shù)較為可信。處方事件監(jiān)測缺點：治療分配無系統(tǒng)性隨機，從而隨機臨床研究中的資料處理的統(tǒng)計方法不適用；PE

29、M研究的可信性取決于醫(yī)生的綠卡回收率。醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測：是指在一定的時間內(nèi)、一定范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR及藥物利用情況進行詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。優(yōu)點：資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，可計算出ADR的相對發(fā)生率;缺點：由于是在一定的時間、一定的范圍內(nèi)進行，故得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費用較高。藥物流行病學(xué)研究藥物流行病學(xué)：運用流行病學(xué)的知識、理論和方法研究藥品在人群中的應(yīng)用。在ADR監(jiān)測中的應(yīng)用：是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，對一些可疑的ADR進行深入的調(diào)查研究，明確藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強度，計算出ADR的發(fā)生率。常用方法包括描述性研究、分析性研究和實驗型研

30、究。如何開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)在ADR監(jiān)測中的優(yōu)勢醫(yī)院常常是發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的第一個地點。醫(yī)務(wù)人員常常是ADR的直接接觸者。醫(yī)務(wù)人員是ADR患者的主要救治者。藥品不良反應(yīng)的深入研究離不開醫(yī)院。 A.錯誤的認(rèn)為凡允許上市的藥品都應(yīng)該是安全的； B.怕打官司； C.內(nèi)疚，因為曾經(jīng)用藥傷害過人； D.希望以個人名義收集、發(fā)表系列的病例報告 E.不知道如何報告； F.不能確定該不該報 G.不想報。存在的問題漏報開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的意義和作用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測可提高合理用藥水平、促進臨床藥學(xué)的發(fā)展。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測可加強護理質(zhì)量、降低醫(yī)療費用，減輕患者負(fù)擔(dān)。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測促進臨床藥學(xué)的發(fā)展

31、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是臨床藥學(xué)的一項主要任務(wù)。也是促進臨床藥學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵。 藥學(xué)供應(yīng)模式 藥學(xué)服務(wù)模式藥品不良反應(yīng)監(jiān)測有利于提高護理質(zhì)量身居臨床第一線，直接給病人用藥協(xié)助醫(yī)師合理用藥四川大學(xué)華西醫(yī)院ADR監(jiān)測工作 建立健全組織機構(gòu)，完善ADR報告制度，建立醫(yī)、藥、護的ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò) 宣傳培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員認(rèn)識，多種途徑減少ADR漏報或不報現(xiàn)象 藥師深入臨床收集ADR報告表，促進合理用藥 不斷總結(jié)經(jīng)驗宣傳培訓(xùn)，普及監(jiān)測知識，多種途徑減少ADR漏報或不報現(xiàn)象 目前，部分醫(yī)務(wù)人員對ADR認(rèn)識上存在一定的誤區(qū)，認(rèn)為ADR監(jiān)測沒有意義，還有人認(rèn)為進行ADR監(jiān)測是浪費時間，甚至將ADR混淆為醫(yī)療事故或醫(yī)療糾紛

32、。針對這些問題，我們在醫(yī)院內(nèi)開展了多種形式、多種層面的宣傳培訓(xùn)，使廣大的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識到ADR監(jiān)測的重要性。臨 床 科 室華西醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測站四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋ADR信息匯總、上報ADR報表 ADR監(jiān)測員，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)該科室ADR工作1.臨床藥師定期深入臨床，查閱病歷，敦促ADR工作開展；2.定期舉辦ADR知識培訓(xùn)總結(jié)經(jīng)驗，在探索中前進在工作中不斷總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，認(rèn)真分析存在的問題，不斷提高ADR監(jiān)測水平，在探索中前進。提高報表質(zhì)量和分析評價水平藥品不良反應(yīng)信息的處理和因果關(guān)系的分析評價是藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測核心，因果關(guān)系分析評價的正確性決定于信息的可靠性、客觀性和科學(xué)性。而這些又取

33、決于藥品不良反應(yīng)報表的填報質(zhì)量。為提高報表的填寫水平，我們中心人員在收到報表時，先做初步審查，有遺漏及時要求填寫者補充。定期對報表進行核對，與病例不相符合的進行咨詢。藥品不良反應(yīng)電子報告表的 填寫與質(zhì)量要求提綱簡介基層用戶主要功能用戶注冊上報數(shù)據(jù)定期匯總 全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)簡介網(wǎng)絡(luò)信息平臺基于Internet-B/S結(jié)構(gòu)，面向用戶提供基于Internet的訪問方式。為全國33個省市級以上藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供藥品不良反應(yīng)信息處理功能，為全國35萬個藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位提供藥品不良反應(yīng)信息的快速上報服務(wù)，實現(xiàn)與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的實時報告與信息傳輸。全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)簡介國家

34、中心：主要體現(xiàn)對全國藥品不良反應(yīng)信息的管理以及檢索功能；省級中心：則體現(xiàn)對各自所屬省份上報信息的處理以及檢索功能；基層單位（藥品生產(chǎn)、經(jīng)營單位和各類醫(yī)療機構(gòu)） ：主要突出信息上報的功能；基層用戶的主要功能藥品不良反應(yīng)/事件報告填寫、修改、上報 這是最基本的功能，用戶根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件報告表的填寫要求在線填寫表格，該表格與實際使用的藥品不良反應(yīng)/事件報告表內(nèi)容一致，可以保存、修改，提交報告時系統(tǒng)根據(jù)用戶信息自動為其增加唯一編號，以便于管理。雷同表格具有復(fù)制參考功能，方便了填寫。基層用戶的主要功能檢索統(tǒng)計功能 用戶可對本區(qū)域的數(shù)據(jù)進行自定義的檢索統(tǒng)計，生成EXCEL文件，借助專業(yè)數(shù)據(jù)分析軟件（

35、如SPSS,SAS）進行統(tǒng)計分析。用戶可以自己選擇查詢條件和輸出字段，如：某類藥品某段時間發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)量、年齡分布、并用藥品影響等等其他輔助功能 主要為用戶提供一些輔助工具，如：信息交流用的論壇、公告欄等等。基層用戶的注冊打開IE(Iternet Explore)互聯(lián)網(wǎng)瀏覽器，輸入國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的地址。進入系統(tǒng)后，首先進行用戶功能選取頁面。 1、藥品不良反應(yīng)/事件報告表是藥品安全性監(jiān)測工作的重要檔案資料，手工報表需要長期保存，因此務(wù)必用鋼筆書寫，填寫內(nèi)容、簽署意見（包括有關(guān)人員的簽字）字跡要清楚，不得用報告表中未規(guī)定的符號、代號、不通用的縮寫形式和花體式簽名。其中選擇項畫“” ，

36、敘述項應(yīng)準(zhǔn)確、完整、簡明，不得有缺漏項。 2、每一個病人填寫一張報告表。 注意事項 3個人報告建議由專業(yè)人員填寫，可以是診治醫(yī)務(wù)人員、生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)專職人員及專業(yè)監(jiān)測機構(gòu)人員。 第十八條 個人發(fā)現(xiàn)藥品引起的新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可直接向所在地的省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心或（食品）藥品監(jiān)督管理局報告。 4.盡可能詳細地填寫報告表中所要求的項目。有些內(nèi)容無法獲得時，填寫“不詳”。注意事項 5對于報告表中的描述性內(nèi)容，如果報告表提供的空間不夠，可另附A4白紙說明。并將“附件”寫在一張紙的頂部。所有的附件應(yīng)按順序標(biāo)明頁碼。附件中必須指出繼續(xù)描述的項目名稱。 6如果報告的是補充報告，請?zhí)?/p>

37、寫與原始報告相同的編號，并在報告左上方注明“補充報告”，與原始報告重復(fù)的部分可不必再填寫。補充報告也可不填寫報告表，只需要對補充部分附紙說明即可。注意事項 報告質(zhì)量不高 內(nèi)容不完善 基本信息要素不完全現(xiàn)存問題新的 嚴(yán)重 一般新的藥品不良反應(yīng) 是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。藥品嚴(yán)重不良反應(yīng) 是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)： 1引起死亡；2致癌、致畸、致出生缺陷；3對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；4對器官功能產(chǎn)生永久損傷；5導(dǎo)致住院或住院時間延長。一般：新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)以外的所有不良反應(yīng)具體要求醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu) 生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營企業(yè) 個人 選擇藥品不良反應(yīng)報告表的填報單

38、位的類型醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)：指從事預(yù)防、診斷、治療疾病活動并使用藥品的醫(yī)療機構(gòu)、疾病控制機構(gòu)、保健機構(gòu)、計劃生育服務(wù)機構(gòu)。生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)：指藥品的生產(chǎn)企業(yè)和藥品的銷售企業(yè)個人：指作為消費者本人部門 填寫報告單位的具體報告部門, 應(yīng)填寫標(biāo)準(zhǔn)全稱或簡稱，如：“普通外科二病房”或“普外二”。電話 填寫報告部門的電話，注意填寫區(qū)號，如：。報告日期 填寫不良反應(yīng)病例報告時間，如：2003年6月13日報告人職業(yè)（醫(yī)療機構(gòu)）依據(jù)實際情況做出選擇。報告人職務(wù)職稱（企業(yè)）依據(jù)實際情況填寫報告人簽名 報告人簽名應(yīng)字跡清晰，容易辨認(rèn)。 如果為個人投訴的報告，在此處注明。 患者相關(guān)情況 患者姓名 填寫患者真實全名。 當(dāng)

39、新生兒被發(fā)現(xiàn)有出生缺陷時，如果報告者認(rèn)為這種出生缺陷可能與孕婦在懷孕期間服用藥品有關(guān)時，患者是新生兒。 如果不良反應(yīng)涉及胎兒/乳兒或者母親，或者兩者均涉及，報告人認(rèn)為不良反應(yīng)的發(fā)生與母親在懷孕、哺乳期間服藥有關(guān)時 患者相關(guān)情況 患者姓名 如果不良反應(yīng)沒有影響胎兒/乳兒，患者是母親。 如果不良反應(yīng)是胎兒死亡或自然流產(chǎn)，患者是母親。 如果只有胎兒/孩子出現(xiàn)不良反應(yīng)（除了胎兒自然流產(chǎn)/胎兒死亡），患者是胎兒/乳兒，將母親使用的可能引起胎兒/孩子出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥品列在可疑藥品欄目中。 如果胎兒/乳兒和母親都有不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)填寫兩張報告表，并且注明兩張報告表的相關(guān)性。 患者相關(guān)情況性別 按實際情況選擇

40、出生日期 患者的出生年應(yīng)填寫4位，如1987年5月13日。 如果患者的出生日期無法獲得，應(yīng)填寫發(fā)生不良反應(yīng)時的年齡。民族 應(yīng)正確填寫，如回族。體重注意以千克（公斤）為單位。 如果不知道準(zhǔn)確的體重，請做一個最佳的估計。 患者相關(guān)情況聯(lián)系方式 最好填寫患者的聯(lián)系電話或者手提電話。 如果填寫患者的通信地址，請附上郵政編碼。家族藥品不良反應(yīng) 選擇正確選項。 如果需要詳細敘述，請另附紙說明。既往藥品不良反應(yīng)情況 包括藥物過敏史。 如果需要詳細敘述，請另附紙說明。不良反應(yīng)/事件相關(guān)情況不良反應(yīng)名稱 不良反應(yīng)名稱應(yīng)填寫不良反應(yīng)中最主要、最明顯的癥狀。例如：不良反應(yīng)表現(xiàn)：患者從年月日開始使用，1.0g, 1次

41、/日，靜滴,日患者胸腹部出現(xiàn)斑丘疹，有瘙癢感。繼續(xù)使用后丘疹面積增大。不良反應(yīng)名稱可填寫皮疹。 不良反應(yīng)名稱的選取參考WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集不良反應(yīng)/事件相關(guān)情況不良反應(yīng)發(fā)生時間 填寫不良反應(yīng)發(fā)生的確切時間。 當(dāng)一個新生兒被發(fā)現(xiàn)有出生缺陷，不良事件的發(fā)生時間就是孩子的出生日期。當(dāng)一個胎兒因為先天缺陷而發(fā)生早產(chǎn)或流產(chǎn)時，不良反應(yīng)的發(fā)生時間就是懷孕終止日期。病例號/門診號（企業(yè)填寫醫(yī)院名稱） 認(rèn)真填寫患者的病歷號（門診號）以便于對詳細病歷詳細資料的查找。 企業(yè)需填寫病例發(fā)生的醫(yī)院名稱。不良反應(yīng)過程描述及處理情況 不良反應(yīng)的開始時間和變化過程時，要用具體時間，如年月日，不要用“入院后第天”，“用藥

42、后第天等”。 不良反應(yīng)的表現(xiàn)，要求摘要描述，與可疑不良反應(yīng)有關(guān)的臨床檢查結(jié)果要盡可能明確填寫。在填寫不良反應(yīng)的表現(xiàn)時要盡可能明確、具體，如為過敏型皮疹，要填寫皮疹的類型、性質(zhì)、部位、面積大小等；如為心律失常，要填寫何種心律失常；如為上消化道出血，有嘔血者需估計嘔血量的多少等。嚴(yán)重病例應(yīng)注意生命體征指標(biāo)（血壓、脈搏、呼吸）的記錄。不良反應(yīng)過程描述及處理情況 與可疑不良反應(yīng)有關(guān)的臨床檢驗結(jié)果要盡可能明確填寫，如懷疑某藥引起 血小板減少癥，應(yīng)填寫病人用藥前的血小板計數(shù)情況及用藥后的變化情況。如懷疑某藥引起藥物性肝損害，應(yīng)填寫用藥前后的肝功變化，同時要填寫肝炎病毒學(xué)檢驗結(jié)果，所有檢查要注明檢查日期。填

43、寫與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的患者病史： 高血壓、糖尿病、肝/腎功能障礙等 過敏史、懷孕史、吸煙史、飲酒史、藥物濫用史等填寫本次臨床上發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)的處理情況，主要是針對不良反應(yīng)而采取的醫(yī)療措施，也包括為作關(guān)聯(lián)性評價而采取的試驗和試驗結(jié)果，如補做皮膚試驗的情況。使用藥品情況懷疑藥品報告人認(rèn)為可能與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的藥品。商品名稱 填寫藥品的商品名。如果沒有或者不知道商品名，填寫不祥。通用名稱 填寫完整的通用名，不可用簡稱，如“氨芐”，“先”等 監(jiān)測期內(nèi)的藥品、進口藥上市5年內(nèi)藥品應(yīng)在通用名稱左上角以*注明。使用藥品情況生產(chǎn)廠家 填藥品說明書上的藥品生產(chǎn)企業(yè)的全稱，不可用簡稱，如：“上五”、“白云”

44、等批號 填寫藥品包裝上的生產(chǎn)批號，如980324。注意不要與生產(chǎn)日期、有效期相混淆。用法用量 填寫用藥劑量和給藥途徑。例如：500mg 每天四次口服或者10mg隔日靜脈滴注。如系靜脈給藥，需注明靜脈滴注、靜脈推注或者“小壺”給藥等。對于規(guī)定要緩慢靜脈注射的藥品應(yīng)在報告表“其它”欄內(nèi)注明是否緩慢注射。使用藥品情況用藥起止時間 指使用藥品的同一劑量的開始時間和停止時間。如果用藥過程中改變劑量應(yīng)另行填寫該劑量的用藥起止時間，并予以注明。 用藥起止時間大于一年時，填寫xxxx年月日xxxx年X年X日的格式；用藥起止時間小于一年時，填寫月日X年X日的格式；如果使用某種藥品不足一天，可填寫用藥持續(xù)時間。例

45、如：一次或者靜脈滴注一小時。用藥原因 填寫使用該藥品的原因，應(yīng)詳細填寫。如患者既往高血壓病史，此次因肺部感染而注射氨芐青霉素引起不良反應(yīng)，用藥原因欄應(yīng)填肺部感染。并用藥品不良反應(yīng)發(fā)生時，患者同時使用的其他藥品（不包括治療不良事件的藥品），而且報告人并不認(rèn)為這些藥品與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。并用藥品的信息可能提供以前不知道的藥品之間的相互作用的線索，或者可以提供不良反應(yīng)的另外的解釋，故請列出與懷疑藥品相同的其他信息。注意！填寫懷疑藥品和并用藥品時須參考已知文獻報道信息，如不良反應(yīng)表現(xiàn)形式，ADR的發(fā)生時間、發(fā)生率，與病人情況進行比較，在客觀分析以后填寫，并決定懷疑藥品和并用藥品的排序。填報時還應(yīng)注意不

46、要忽略慢性病長期服藥因素。不良反應(yīng)結(jié)果本次不良反應(yīng)經(jīng)采取相應(yīng)的醫(yī)療措施后的結(jié)果，不是指原患疾病的后果。例如患者的不良反應(yīng)已經(jīng)痊愈，后來又死于原患疾病或與不良反應(yīng)無關(guān)的并發(fā)癥，此欄仍應(yīng)填治愈。不良反應(yīng)經(jīng)治療后明顯減輕，在填寫報告表時沒有痊愈，但是經(jīng)過一段時間可以痊愈時，選擇“好轉(zhuǎn)”。不良反應(yīng)經(jīng)治療后，未能痊愈而留有后遺癥時，應(yīng)注明后遺癥的表現(xiàn)。后遺癥即永久的或長期的生理機能障礙，應(yīng)具體填寫其臨床表現(xiàn)，注意不應(yīng)將恢復(fù)期或恢復(fù)階段的某些癥狀視為后遺癥?；颊咭虿涣挤磻?yīng)導(dǎo)致死亡時，應(yīng)指出直接死因和死亡時間。原患疾病 本次ADR報告中用藥原因外病人患有的其他疾病。 即病歷中的診斷，診斷疾病應(yīng)寫標(biāo)準(zhǔn)全稱。如急性淋巴細胞白血病，不能寫ALL。對原患疾病的影響 不良反應(yīng)對原患疾病產(chǎn)生的影響， 依據(jù)實際情況選擇。國內(nèi)有無類似不良反應(yīng)報道/國外有無類似不良反應(yīng)報道 視實際情況填寫，如果為文獻報道，應(yīng)列出文獻名稱，出處不良反應(yīng)/事件分析及關(guān)聯(lián)性評價 用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？ 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？ 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？ 反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、