PRP負(fù)載抗生素局部緩釋治療-知情同意書

1、知情同意書版本號(hào)：20161101PAGE Page PAGE 8 of NUMPAGES 8PRP負(fù)載抗生素局部緩釋治療“內(nèi)植物相關(guān)感染”的外科策略與關(guān)鍵技術(shù)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 文件類型：患者知情同意書版本號(hào)：V1.0 20161101 文件基礎(chǔ)：原始方案（V1.020161101）中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科未經(jīng)許可，不得使用、泄露、發(fā)表或以其他形式進(jìn)行透漏知情同意書尊敬的患者：您將被邀請(qǐng)參加一項(xiàng)臨床研究。本知情同意書提供給您一些信息以幫助您決定是否參加。請(qǐng)您仔細(xì)閱讀，如有任何疑問請(qǐng)向負(fù)責(zé)該項(xiàng)研究的研究者提出。您參加本項(xiàng)研究是自愿的。本次研究己通過本研究機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)審

2、查。為什么要開展本項(xiàng)研究？一直以來，包括“假體周圍感染”(Periprothetic Joint Infection, PJI)在內(nèi)的“骨內(nèi)植物相關(guān)感染”(Orthopedic Device Related Infections, ODRI)始終是困擾骨科臨床的最常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，甚至被關(guān)節(jié)外科認(rèn)為是“災(zāi)難”。2010年英國(guó)報(bào)道，80%ODRI 患者有生物膜的形成并參與進(jìn)展,生物膜中細(xì)菌的高度耐藥性，業(yè)已導(dǎo)致臨床面臨無藥可用的嚴(yán)峻局面。另據(jù)資料顯示：美國(guó)2010年發(fā)生ODRI約112,000例，共計(jì)約16.8億美元。由此可見，ODRI不僅消耗巨大的社會(huì)財(cái)富，同時(shí)，還會(huì)導(dǎo)致包括由于反復(fù)長(zhǎng)期

3、應(yīng)用抗生素所致細(xì)菌耐藥、臟器功能損害；多次清創(chuàng)翻修術(shù)、住院時(shí)間延長(zhǎng)、截肢甚至死亡等嚴(yán)重后果。究其原因，細(xì)菌與植入物材料粘附以形成完整的生物膜是ODRI的主要病理基礎(chǔ)。目前針對(duì)細(xì)菌生物膜，通過抑制其多糖基質(zhì)合成及促進(jìn)其分解、干擾密度感應(yīng)系統(tǒng)、加用單抗和改進(jìn)植入物的表面理化特性以降低細(xì)菌與材料的粘附及抗菌素涂層等方法，證實(shí)在一定程度上可以降低ODRI發(fā)生率，但均不能徹底地解決生物膜的形成和由此導(dǎo)致的持續(xù)感染。因此，ODRI的早期診治與生物膜早期防治技術(shù)業(yè)已成為骨關(guān)節(jié)臨床研究焦點(diǎn)之一。針對(duì)ODRI的治療，目前臨床上主要措施包括：手術(shù)治療和抗生素治療。通?？股赝谌〕鰞?nèi)植物及徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)上使用，

4、或用以配合手術(shù)翻修。在抗生素耐藥菌株日益增加和系統(tǒng)性全身應(yīng)用抗生素局限性逐漸被認(rèn)識(shí)的背景下，局部預(yù)防性或治療性應(yīng)用抗生素已成為在內(nèi)植物相關(guān)感染的治療中最具有前景而有現(xiàn)實(shí)意義的主要措施之一。其基本理念均為：抗生素在特定的部位逐步地釋放抗生素，獲得較全身性使用抗生素更高的濃度。其中，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是最早被用于骨科領(lǐng)域的生物材料之一，在臨床使用已有30多年的歷史。形成的產(chǎn)品有PMMA抗生素骨水泥、慶大霉素PMMA鏈珠，還有以膠原為載體的慶大霉素膠原膜和纖維蛋白膠等（1-3）。但由于上述材料生物相容性局限性，負(fù)載抗生素藥物量不足及“暴釋”現(xiàn)象難以改進(jìn)等缺點(diǎn)，不僅常導(dǎo)致不足以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，

5、甚至誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥菌株形成并成為其培養(yǎng)基或寄居場(chǎng)所，例如在取出骨水泥中發(fā)現(xiàn)的金葡菌小菌落變異體（S.aureus small colony variants SCVs），已成為難治性骨感染的原因之一（4）。為此，尋找局部抗感染技術(shù)或物質(zhì)已成為目前臨床工作的迫切需要，是國(guó)內(nèi)外微生物、材料、臨床醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域研究焦點(diǎn)之一。近十年來，PRP(富血小板血漿)是一個(gè)新的方向正越來越多地用于臨床治療骨愈合的并發(fā)癥，如感染，骨不連的治療。PRP針對(duì)相關(guān)手術(shù)部位組織有促進(jìn)生長(zhǎng)作用同時(shí)抑菌作用（5-8），2007年由Bielecki TM 等提出（9），PRP可用于治療感染性骨不連，它具有骨誘導(dǎo)性能和抗菌活性。目前

6、已有較多文獻(xiàn)報(bào)道PRP用于骨關(guān)節(jié)、肌腱修復(fù)及愈合。其制備需采取自體靜脈血50ml經(jīng)兩次離心后形成810mnl的PRP，PRP中富含超血液7倍的白細(xì)胞及成分尚不清楚蛋白約150多種。其中含有血小板的顆粒產(chǎn)生各種生長(zhǎng)因子，免疫球蛋白IgGFc受體和C3-C5補(bǔ)體片段，及超氧陰離子、羥基自由基和多種抗菌肽，在臨床應(yīng)用中業(yè)已體現(xiàn)出促進(jìn)組織修復(fù)、清除病原體和對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞毒作用。Moojen DJF等也在體外研究了PRP對(duì)金葡菌的抗菌活性（10）。但總體來說，其殺菌、抑菌效果有限，其抑菌作用一般為24小時(shí)內(nèi)，針對(duì)的細(xì)菌種類亦有限。因此，我們采用專利技術(shù)以PRP負(fù)載抗生素以局部緩釋治療ODRI，其體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)

7、及ODRI的防治均未見報(bào)道。課題組在此基礎(chǔ)上，首次在四肢閉合及開放性骨折術(shù)后、脊柱骨折術(shù)后葡萄球菌ODRI翻修治療中局部應(yīng)用PRP聯(lián)合緩釋抗生素治療3例，2例成功保留內(nèi)植物，1例取出內(nèi)植物后有效控制了ODRI。研究目的： 開展PRP聯(lián)合緩釋抗生素局部應(yīng)用治療ODRI，使細(xì)菌生物膜受到清除與破壞的同時(shí)，結(jié)合內(nèi)植物種類、材質(zhì)與幾何形態(tài)、感染病程、細(xì)菌種類與生物膜成熟程度等相關(guān)因素總結(jié)相應(yīng)外科治療策略，從根本上改變傳統(tǒng)抗生素的全身或局部使用方式，代之自內(nèi)而外早期抗菌及直接抑制生物膜的形成與發(fā)展，以進(jìn)一步提高防治ODRI的療效，該技術(shù)的探索成功將對(duì)提高ODRI的救治成功率，降低殘疾率和死亡率具有重大臨

8、床意義。該研究是怎樣進(jìn)行的？一旦您符合骨內(nèi)植物相關(guān)感染患者（簡(jiǎn)稱ODRI患者），我們會(huì)向您做以上解釋。如果您同意參與這項(xiàng)研究，我們將對(duì)每位受試者進(jìn)行編號(hào)，建立病歷檔案。然后我們會(huì)將您隨機(jī)分為采用PRP負(fù)載抗生素局部緩釋治療技術(shù)治療組或采用單純PRP技術(shù)治療（不負(fù)載抗生素）組，兩組人數(shù)比例為1:l。我們會(huì)按分組要求您接受相應(yīng)的技術(shù)治療，并定期檢查以了解您的骨折臨床與影像學(xué)愈合指標(biāo)、局部與全身炎癥狀態(tài)與血液學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)指標(biāo)。密切觀察及隨訪下，我們會(huì)對(duì)您的病情做出及時(shí)的處理，并隨時(shí)解答您的疑惑。研究中我該做什么?參與本研究患者住院期間接受相應(yīng)檢查治療，出院后需接受為期約為1年的隨訪，隨訪次數(shù)

9、根據(jù)不同的分組有所不同，在此期間，您需要來醫(yī)院做一些檢查、按日程進(jìn)行回訪，并告訴我們您的任何變化。我是否有其他的治療選擇？ 您可以選擇： 不參加本研究，繼續(xù)您的常規(guī)治療。 參加別的研究。 不接受任何治療。請(qǐng)與您的醫(yī)生協(xié)商您的決定。參加該研究將如何影響我的生活？您可能會(huì)覺得這些訪視和檢查會(huì)帶來不便，并且需要特殊的安排。此外，一些檢查還會(huì)使您感覺到不舒服。如果您有關(guān)于研究中檢查和步驟的任何疑問可以向研究醫(yī)生咨詢。研究期間，您的研究醫(yī)生會(huì)告知您在研究期間哪些藥物能服用，哪些藥物不能服用。在服用任何新的處方藥物前請(qǐng)咨詢您的研究醫(yī)生。在整個(gè)研究期間您不能再參加其他任何有關(guān)藥物或者醫(yī)療器械的臨床研究。我參

10、加此研究會(huì)有什么風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)?本項(xiàng)目研究中存在的風(fēng)險(xiǎn)也見于常規(guī)創(chuàng)傷骨科臨床治療，包括抗生素的不良反應(yīng)及臨床治療中的其他常見風(fēng)險(xiǎn)?？股爻Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)如下：休克、過敏性癥狀（呼吸困難、全身潮紅、浮腫）、急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、多種血細(xì)胞減少、無粒細(xì)胞血癥、血小板減少、皮膚黏膜綜合征、中毒性表皮壞死癥、脫落性皮膚炎、第8腦神經(jīng)損傷（眩暈、耳鳴、聽力下降）、偽膜性大腸炎（腹痛、腹瀉）、肝功能損害（ALT、AST升高）、黃疸。在診療過程中如有異常情況發(fā)生，我們將做出最及時(shí)的相應(yīng)處理。從此研究中我能得到什么利益? 如果您進(jìn)入該研究，對(duì)您的治療將更加標(biāo)準(zhǔn)化，并且我們將長(zhǎng)期跟蹤隨訪您的病情進(jìn)展，并及時(shí)

11、為您的治療提供必要的建議及康復(fù)指導(dǎo)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理感染、軟組織壞死等情況，也就相應(yīng)的減少治療費(fèi)用，縮短康復(fù)時(shí)間。 從本研究中得到的信息將有助于確定哪種治療方法可以更安全有效地治療與您患有相似病情的其他患者。如果我在參加研究期間受到損害會(huì)怎樣？如果您因參與這項(xiàng)研究而受到傷害:如發(fā)生與該項(xiàng)臨床研究相關(guān)的損害時(shí)，我們將給予您相應(yīng)的治療，您可根據(jù)中國(guó)法律獲得相應(yīng)的補(bǔ)償。即使您己經(jīng)簽署這份知情同意書，您仍然保留您所有的合法權(quán)利。我的個(gè)人信息是保密的嗎？您的醫(yī)療記錄將保存在醫(yī)院，研究者、研究主管部門、倫理委員會(huì)將被允許查閱您的醫(yī)療記錄。任何有關(guān)本項(xiàng)研究結(jié)果的公開報(bào)告將不會(huì)披露您的個(gè)人身份。我們將在法

12、律允許的范圍內(nèi)，盡一切努力保護(hù)您個(gè)人醫(yī)療資料的隱私。關(guān)于您的個(gè)人和醫(yī)療信息將對(duì)外保密，且被保管在安全可靠的地方。在任何時(shí)候，您可以要求查閱您的個(gè)人信息(比如您的姓名和地址)，如有需要可以修改這些信息。當(dāng)您簽署了這份知情同意書，代表您同意您的個(gè)人和醫(yī)療信息被用于上述所描述的場(chǎng)合。我必須參加研究嗎？參加本研究是完全自愿的，您可以拒絕參加研究，或者研究過程中的任何時(shí)候選擇退出研究，不需任何理由。該決定不會(huì)影響您未來的治療。如果您決定退出本研究，請(qǐng)?zhí)崆巴ㄖ难芯酷t(yī)生。為了保障您的安全，您可能被要求進(jìn)仃相關(guān)檢查，這對(duì)保護(hù)您的健康是有利的。在研究期間任何時(shí)候，如果您有任何異常癥狀，請(qǐng)告知您的研究醫(yī)生或研

13、究工作人員。我們將告知您任何可能影響您參加本研究的新信息。然后，您可以決定您是否想要繼續(xù)進(jìn)行研究治療和其他研究相關(guān)活動(dòng)。研究醫(yī)生可以根據(jù)研究方案因任何正當(dāng)?shù)睦碛梢竽顺霰狙芯俊?可能導(dǎo)致您不得不停止一些或全部研究相關(guān)活動(dòng)(包括研究治療)的例子如下： 1繼續(xù)參加本研究可能對(duì)您不利。 2您需要使用本研究禁用的治療。 3您未能遵循指導(dǎo)。 4本項(xiàng)研究終止。如果您決定停止研究治療和(或)其他研究相關(guān)活動(dòng)，應(yīng)告知研究醫(yī)生或研究人員。他們將確保遵循適當(dāng)?shù)某绦?。知情同意? 同意簽字頁同意申明 我己經(jīng)閱讀了上述有關(guān)本研究的介紹，而且有機(jī)會(huì)就此項(xiàng)研究與醫(yī)生討論并提出問題。我提出的所有問題都得到了滿意的答復(fù)。我知道參加本研究可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)和受益。我知曉參加研究是自愿的，我確認(rèn)己有充足時(shí)間對(duì)此進(jìn)行考慮，而且明白： 我可以隨時(shí)向醫(yī)生咨詢更多的信息。 我可以隨時(shí)退出本研究，而不會(huì)受到歧視或報(bào)復(fù)，醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響。我同樣清楚，如果我中途退出研究，特別是由于手術(shù)或者藥物的原因使我退出研究時(shí)，我會(huì)將我的病情變化告訴醫(yī)生，完成相應(yīng)的體格檢查和理化檢查，這將對(duì)整個(gè)研究十分有利。如果因病情變化我需要采取任何其他的藥物治療，我會(huì)在事先征求醫(yī)生的意見，或在事后如實(shí)告訴醫(yī)生。 我同意監(jiān)督管理部門