SFDA藥審中心魏農(nóng)農(nóng)藥用輔料在技術(shù)審評(píng)中評(píng)價(jià)要點(diǎn)

1、藥用輔料在技術(shù)審評(píng)中的評(píng)價(jià)要點(diǎn)藥品審評(píng)中心 2022/9/41主要內(nèi)容一、概述二、藥用輔料基本技術(shù)要求三、制劑中對(duì)藥用輔料的要求四、改劑型過(guò)程中藥用輔料使用需要注意的問(wèn)題五、處方中輔料變更的基本原則六、小結(jié)2022/9/42一、概述輔料：是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑（藥品管理法第一百零二條的定義）。輔料是主藥外一切物料的總稱(chēng)，是藥物制劑的重要組成部分。 輔料作用：賦予產(chǎn)品的主要特性、形成了制劑的物理形態(tài)、特征、穩(wěn)定性、嗅味和所有其他的外觀特性。 2022/9/43輔料特點(diǎn)：安全性得已確證的生理惰性物質(zhì)，生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。 輔料的分類(lèi)：按照用途分，可分為溶媒、增

2、溶劑、助懸劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。 2022/9/44中國(guó)藥典2000版中收載情況約有二十多種，具體為：預(yù)膠化淀粉、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明膠、糊精、聚丙烯樹(shù)脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚維酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精鈉、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦等。 2022/9/45美國(guó)藥典27版中收載情況種類(lèi)和規(guī)格上都較

3、全面，基本覆蓋了近四十多類(lèi)輔料。例如卡波姆除收載其共聚物外，還收載其六種不同規(guī)格（910，934，934P，940，941，1342）。泊羅沙姆也有五種規(guī)格收載（124，188，237，338，407）。收載了聚乙二醇（PEG）分子量從200到8000的45種規(guī)格，聚山梨酯20，60，80。 2022/9/46我國(guó)輔料生產(chǎn)、申報(bào)以及研發(fā)的現(xiàn)狀長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)的藥用輔料都是由化工企業(yè)生產(chǎn)，相對(duì)品種少，規(guī)格較單一。質(zhì)量不穩(wěn)定，表現(xiàn)在不同生產(chǎn)廠生產(chǎn)的同一輔料質(zhì)量有差異。質(zhì)量與進(jìn)口產(chǎn)品有一定的差距。 2022/9/47輔料申報(bào)情況我國(guó)目前輔料工業(yè)水平和能力的相對(duì)滯后。制劑研發(fā)和生產(chǎn)需要更多更好性能優(yōu)異的

4、輔料，進(jìn)口輔料的申報(bào)量在逐年提高，申請(qǐng)進(jìn)口的輔料無(wú)論在種類(lèi)、用途和規(guī)格上均呈現(xiàn)明顯的增幅。2022/9/48二、藥用輔料基本技術(shù)要求 （一）法律、法規(guī)對(duì)藥用輔料的技術(shù)要求 藥品管理法第十一條明確要求“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”?，F(xiàn)行的 藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定：輔料尚未取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等研究資料。一九八八年一月二十日發(fā)布的新藥審批管理的若干補(bǔ)充規(guī)定明確要求：生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求，對(duì)新輔料均需進(jìn)行審批。2022/9/49（二）藥用輔料技術(shù)評(píng)價(jià)的基本要求 ：按照藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，對(duì)輔料的技術(shù)資料的整理和技術(shù)

5、審評(píng)參照原料藥的要求執(zhí)行 。2022/9/410（三）輔料的技術(shù)資料要求藥學(xué)研究綜述輔料生產(chǎn)工藝的研究資料以及文獻(xiàn)資料結(jié)構(gòu)確證的實(shí)驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料 質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料輔料標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)藥物穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2022/9/411輔料生產(chǎn)工藝的研究資料提供合成的工藝路線、反應(yīng)條件、精制方法，對(duì)反應(yīng)的起始原料應(yīng)提供具體詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機(jī)溶劑進(jìn)行必要的控制，對(duì)高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、殘留單體、平均分子量的措施。 2022/9/412結(jié)構(gòu)確證的實(shí)驗(yàn)資

6、料按照1988年衛(wèi)生部關(guān)于輔料申報(bào)資料項(xiàng)目中，要求提供輔料結(jié)構(gòu)確證的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜并對(duì)圖譜進(jìn)行解析。2022/9/413實(shí)際困難采用常規(guī)的方法較難對(duì)確證，這就要求在合成過(guò)程中嚴(yán)格控制，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)主要成分進(jìn)行明確的限定。對(duì)于高分子聚合物，建議采用必要的方法，如IR，NMR，分子篩色譜法等，結(jié)合同規(guī)格已上市品種，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行基本的確定。 2022/9/414質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)輔料在合成過(guò)程的質(zhì)量控制，對(duì)關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機(jī)溶劑、聚合物的取代度、分子量分布、殘留單體、重金屬、氯化物、硫酸灰分、砷鹽等嚴(yán)格控制。2022/9/415穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)資料藥典收載的

7、， 已上市使用多年，其穩(wěn)定性和安全性已得到廣泛的認(rèn)識(shí)，提供的長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)基本可以認(rèn)同。新輔料，要求同原料藥，應(yīng)該按照相應(yīng)的指導(dǎo)原則的要求，提供影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。 2022/9/416藥用輔料在申報(bào)過(guò)程中的主要問(wèn)題合成工藝：該部分提供的資料非常有限，對(duì)合成的起始原料沒(méi)有必要的控制，在合成過(guò)程中對(duì)單體、關(guān)鍵中間體、鏈反應(yīng)的引發(fā)劑、終止劑沒(méi)有必要的控制，沒(méi)有說(shuō)明合成過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑。合成工藝應(yīng)是在線控制過(guò)程。結(jié)構(gòu)確證：基本不提供2022/9/417質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正是過(guò)程控制的結(jié)果?，F(xiàn)在的申報(bào)資料中對(duì)輔料的生產(chǎn)過(guò)程與質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制和檢

8、查的項(xiàng)目差異較大。申報(bào)資料一般提供的資料較簡(jiǎn)單，有的僅列出基本的檢查項(xiàng)目和限度，對(duì)主要檢查項(xiàng)目缺乏必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。2022/9/418FDA對(duì)藥用輔料在合成工藝上的要求：A detailed process flow should identify the unit operations, equipment used, stages at which various substances are added, key steps in the process, critical parameters (time, temperature, pressure, etc.), and mo

9、nitoring points.GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS2022/9/419比較成功的申報(bào)資料（舉例） 某輔料已收載于BP，USP和JP 申報(bào)資料提供了較為全面的生產(chǎn)工藝，提供了起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)的投料量和投料比；對(duì)各步反應(yīng)的反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力均有明確的數(shù)據(jù)；提供了主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)；所有試劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)主要中間步驟有一定的控制 2022/9/420結(jié)構(gòu)確證采用三種方法（紅外、核磁、凝膠色譜法等）確定了主要官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)和數(shù)量等。并與已上市同品種同規(guī)格進(jìn)行了較詳細(xì)的比較試驗(yàn)，進(jìn)而確定該

10、輔料的結(jié)構(gòu)。 質(zhì)量研究較全面，對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行了研究，并參考藥典制定適合于該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，各檢查項(xiàng)目和限度與USP，JP，EP進(jìn)行了比較，以此說(shuō)明該品種標(biāo)準(zhǔn)的可行性與合理性。 2022/9/421穩(wěn)定性試驗(yàn)提供了三批產(chǎn)品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供了批次、批量、考察條件、考察時(shí)間、考察項(xiàng)目。并提供了所有的檢查圖譜。 直接接觸藥品的包裝材料也進(jìn)行了較詳細(xì)的研究，提供了檢查項(xiàng)目和選擇依據(jù)，以說(shuō)明包裝材料的合理性。2022/9/422（三）新輔料需要提供安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 1、國(guó)內(nèi)對(duì)新輔料需要提供的安全性數(shù)據(jù)輔料的安全性試驗(yàn)資料一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，包括對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼

11、吸系統(tǒng)的影響。動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料2022/9/4232、美國(guó)藥典關(guān)于對(duì)輔料所需要的安全性數(shù)據(jù)結(jié)合不同的給藥途徑（即口服、粘膜給藥、皮膚給藥、注射、吸入或鼻腔給藥、眼用），需要進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)（包括口服、皮膚急性毒性試驗(yàn)）、刺激試驗(yàn)（包括眼睛、皮膚刺激試驗(yàn)）和光敏/光毒性試驗(yàn)。對(duì)于吸入給藥需進(jìn)行急性吸入毒性試驗(yàn)和肺部的敏感試驗(yàn)，對(duì)于注射用途徑的輔料必須進(jìn)行急性注射毒性試驗(yàn)。對(duì)于新輔料必須結(jié)合上述給藥途徑進(jìn)行遺傳毒性分析、輔料的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）分析等。同時(shí)按照不同給藥

12、時(shí)間（短期和中長(zhǎng)期）需要進(jìn)行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒性、致癌性以及光毒性試驗(yàn)。 2022/9/4243、 FDA CDER對(duì)藥用輔料開(kāi)發(fā)的非臨床研究指導(dǎo)原則 急性毒性試驗(yàn)。按臨床相應(yīng)的給藥途徑進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄研究。按ICH S2B指導(dǎo)原則，輔料進(jìn)行遺傳毒性研究。按臨床擬用途徑，進(jìn)行周期為一個(gè)月到六個(gè)月的重復(fù)給藥毒性研究。應(yīng)根據(jù)ICH S5A指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)輔料的生殖毒性。2022/9/425對(duì)于最長(zhǎng)用藥周期超過(guò)3個(gè)月的藥物的輔料，按照相應(yīng)的給藥途徑，在兩種適當(dāng)?shù)膭?dòng)物中進(jìn)行周期為2年的致癌性試驗(yàn)。對(duì)于肺部吸入制劑或局部用藥制劑的輔料還應(yīng)進(jìn)行必要的過(guò)敏試驗(yàn)和局部刺激性試驗(yàn)。對(duì)擬局部使用

13、的輔料,可能還需進(jìn)行最大暴露量下的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。 2022/9/426（四）制劑研發(fā)對(duì)輔料的基本要求 明確各輔料的作用以及適用范圍；處方中的所有輔料不應(yīng)與主藥有任何不良的相互作用；輔料不干擾主藥的有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定。2022/9/427注射劑：由于注射劑直接靜脈給藥，對(duì)輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。2022/9/428注射劑中常用的輔料：溶劑，助溶劑、增溶劑、乳化劑、抗氧劑、絡(luò)合劑、p

14、H調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、賦形劑等。2022/9/429注射用溶劑輔料使用頻率濃度（）實(shí)例乙醇240.680滕澤公司；Prograf，80丙二醇250.275.2Roerig公司；Terramycin，75.2聚乙二醇PEGPEG300PEG400PEG335042250.155050650.33惠氏制藥；司可巴比妥鈉，50施貴寶，Vepesid，50惠氏制藥，Ativan普強(qiáng)公司；Depo2.95甘油91.670Connaught公司，702022/9/430助溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑輔料使用頻率濃度實(shí)例聚氧乙烯蓖麻油（Cremophore）35065山道士公司，山地明65卵磷脂100.41.2Zene

15、ca Diprivan 1.2吐溫80310.0112惠氏制藥Cordarone 10吐溫2050.010.4雅培公司，Calcijex，0.4十二烷基硫酸鈉10.0018Cetus公司，Proleukin，0.018聚乙烯吡咯烷酮60.50.6惠氏制藥，Bicillin 0.62022/9/431絡(luò)合劑輔料使用頻率濃度實(shí)例EDTACaNa90.010.1惠氏制藥，Wydase，0.1EDTA2Na340.010.1雅培公司，Calcijex，0.11EDTANa10.20立達(dá)公司，F(xiàn)olvite，0.2DTPA（二乙烯基三氮基戊乙酸）10.04Berlex公司，Magnetist，0.042

16、022/9/432抗氧劑輔料使用頻率濃度實(shí)例抗壞血酸及其鈉鹽70.14.8Roerig公司，Vibramycin，4.8亞硫酸氫鈉280.020.66施貴寶公司，Amikin，0.66甲醛次硫酸鈉90.0750.5Roerig公司，Terramycin 0.5焦亞硫酸鈉290.020.1度邦公司，Intropin，0.1亞硫酸鈉70.050.2Ohmeda公司，Enion，0.2谷氨酸鈉20.1默克公司，Varivas，0.12022/9/433抑菌劑輔料使用次數(shù)濃度實(shí)例苯甲醇740.755.0Steris公司，Dimenhydrinate，5.0尼泊金甲酯500.050.18楊森公司，Ina

17、psine，0.18尼泊金丙酯400.010.1Epinephrine公司，Xylocaine，0.1苯酚480.20.5RhonePoulenc公司，Calcimar，0.5乙基汞硫代水楊酸鈉460.0030.001普強(qiáng)公司，Atgam，0.012022/9/434注射劑中輔料的基本要求所用的輔料必須符合注射要求。不得與主藥有配伍禁忌。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。2022/9/435輔料來(lái)源和標(biāo)準(zhǔn)的均一性，對(duì)于注射劑中使用某些高分子聚合物作為增溶劑、穩(wěn)定劑、助溶劑等，一定要考慮到輔料的規(guī)格型號(hào)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的均一性。 對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)進(jìn)行相

18、應(yīng)的藥理毒理研究。 輔料在注射劑中的作用有時(shí)顯得非常重要，是確定某些產(chǎn)品能否開(kāi)發(fā)成功的關(guān)鍵，研發(fā)者在開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 2022/9/436目前國(guó)內(nèi)改劑型過(guò)程中藥用輔料使用需要注意的問(wèn)題 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 。對(duì)于略溶于水、難溶于水、不溶于水的藥物制備成注射劑，處方中需要加入一定的增溶劑、助溶劑或穩(wěn)定劑，以保證主藥在治療下的溶解性或防止主藥在稀釋、儲(chǔ)存過(guò)程中的析晶現(xiàn)象。目前在處方中常用的增溶劑、助溶劑或穩(wěn)定劑有羥丙基環(huán)糊精，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），吐溫-80，泊羅沙姆188等。 2022/9/437羥丙基環(huán)糊精羥丙基環(huán)糊精是環(huán)糊精經(jīng)羥烷基化的衍生物

19、。水溶性極好（室溫條件下的溶解度大于500mg/ml），對(duì)難溶于水的藥物有較顯著的增溶效果 國(guó)外已將其用于注射劑的增溶劑。該輔料已收載于歐洲藥典（第四版）增補(bǔ)版。 2022/9/438羥丙基環(huán)糊精的藥動(dòng)學(xué)和安全性概述 1、羥丙基環(huán)糊精的藥動(dòng)學(xué)靜脈使用劑量高達(dá)10g/kg，口服劑量15g/kg時(shí)，均未觀察到不良反應(yīng)。小鼠、大鼠和狗的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，小鼠、大鼠和狗的口服給藥羥丙基環(huán)糊精最大吸收為23，絕大部分未吸收的部分通過(guò)糞便排除。少量的羥丙基環(huán)糊精在腸道末端被代謝為二糖。靜脈給藥主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，并且90在給藥12小時(shí)被消除。但在腎功能不全病人，消除時(shí)間長(zhǎng)達(dá)120小時(shí)。 2022/9/

20、4392、羥丙基環(huán)糊精的安全性 口服給藥的安全性：羥丙基環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年。上述試驗(yàn)動(dòng)物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒(méi)有觀察到其它任何不良反應(yīng)。但給藥時(shí)間達(dá)2年時(shí)，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。 2022/9/440靜脈注射的安全性 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)環(huán)糊精， 環(huán)糊精開(kāi)始先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測(cè)該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高爾基體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基底部的細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的

21、損壞甚至喪失。 2022/9/441溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會(huì)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時(shí)出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基環(huán)糊精的致癌試驗(yàn)呈陰性。但在為期2年的大鼠致癌試驗(yàn)中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞的過(guò)度增生和癌變。 2022/9/442羥丙基環(huán)糊精在不同給藥途徑下人體的安全性 2022/9/443國(guó)內(nèi)外的使用情況比利時(shí)楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg）。到目前為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)伊曲康唑注射

22、液中使用羥丙基環(huán)糊精。 2022/9/444我們的幾點(diǎn)擔(dān)心現(xiàn)有的動(dòng)物的藥理毒理試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料表明，該輔料安全性基本可以保證，但對(duì)不同的藥物，其適應(yīng)證、用法用量、治療時(shí)間和周期不同，就現(xiàn)有的申報(bào)資料難以證明在臨床治療過(guò)程中的安全性 。2022/9/445目前已上市同品種，使用乙醇或丙二醇為助溶劑溶解藥物 ，在處方中使用大量的羥丙基環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過(guò)氫鍵或分子間作用力與羥丙基環(huán)糊精形成包合物，或藥物與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物（超分子化合物），致使藥物的溶解性大為改變。但對(duì)某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因?yàn)槿芙庑阅艿母淖兌绊懰幬锎┻^(guò)血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分

23、布，進(jìn)而影響治療效果。 2022/9/446聚乙烯吡咯烷酮（PVP）廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格，如K15（平均分子量10000），K25、K30（平均分子量2500040000），K60（平均分子量160000），K90（平均分子量360000）等。該輔料早已收載于BP，USP和CP。 2022/9/447靜脈注射劑的處方中加入PVP以達(dá)到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的。并在使用依據(jù)中提供了相應(yīng)的文獻(xiàn)（主要是早期作為血漿代用品）和1972年的美國(guó)專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)）。 2022/9/448美國(guó)FDA于19

24、78年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過(guò)程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。 2022/9/449SUMMARY: The Food and Drug Administration (FDA) is proposing to amend its regulations to include a list of drug products that may not be used for pharmacy compounding pursuant to the exemptions under section 503A

25、 of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the act) because they have had their approval withdrawn or were removed from the market because the drug product or its components have been found to be unsafe or not effective. The list has been compiled under the new statutory requirements of the Food

26、and Drug Administration Modernization Act of 1997 (Modernization Act).Povidone: All intravenous drug products containing povidone.Povidone, marketed as Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline, was found to be unsafe for use as a plasma expander in the emergency treatment of shock because povidone accu

27、mulates in the body and may cause storage disease with the formation of granulomas. Povidone also interferes with blood coagulation, hemostasis, and blood typing and cross matching. Approval of the NDA for Polyvinylpyrrolidone in Normal Saline was withdrawn on April 19, 1978 (see the Federal Registe

28、r of April 7, 1978 (43 FR 14743). 2022/9/450我們的建議是：在注射劑中慎用PVP；對(duì)已申報(bào)品種中使用的，建議修改和調(diào)整處方。在處方設(shè)計(jì)篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問(wèn)題的出現(xiàn)。 2022/9/451吐溫80非離子型表面活性劑，常在注射劑中作為助溶劑、乳化劑和增溶劑使用。在聚山梨酯類(lèi)表面活性劑中，毒性、刺激性、溶血性最小/低。對(duì)難溶于水的藥物具有良好的增溶效果。2022/9/452國(guó)內(nèi)沒(méi)有注射用級(jí)別。處方中用量較大，用量沒(méi)有依據(jù)。曾有報(bào)道，導(dǎo)致兒童死亡的事件2022/9/453我們建議：盡量降低處方用量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考USP27制定相對(duì)嚴(yán)格的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合適應(yīng)癥、用法用量全面考慮。2022/9/454EDTA2Na作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)