HER-2陽(yáng)性乳腺癌全程管理

1、HER-2+乳腺癌全程管理天津市人民醫(yī)院腫瘤診療中心天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所腫瘤2科 崔宇第1頁(yè)術(shù) 前術(shù) 后晚期解救總結(jié)與疑問(wèn)第2頁(yè)術(shù) 前術(shù) 后晚期解救總結(jié)與疑問(wèn)第3頁(yè)滿足以下條件之一者可選擇術(shù)前新輔助藥品治療： 1. 腫塊較大（5cm） 2. 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 3. HER-2陽(yáng)性 4. 三陰性 5. 有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積百分比大難以保乳者注 釋：如腫物3cm，應(yīng)綜合其它危險(xiǎn)原因選擇是否進(jìn)行藥品治療。大部分教授認(rèn)同，僅以HER-2陽(yáng)性或三陰性作為乳腺癌術(shù)前新輔助藥品治療選擇標(biāo)按時(shí)，腫瘤應(yīng)大于2cm；或能夠加入嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床研究。新輔助治療適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子

2、分型、臨床分期及患者意愿?jìng)€(gè)體化確定第4頁(yè)術(shù)前新輔助化療 注意事項(xiàng)1新輔助化療制訂科學(xué)合理治療方案至關(guān)主要。應(yīng)依據(jù)不一樣治療目標(biāo)，在新輔助化療前決定治療方案及周期數(shù)。2使用乳腺鉬鈀、B超和MRI在治療前后對(duì)腫瘤進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)上每個(gè)周期經(jīng)過(guò)查體和B超評(píng)價(jià)腫瘤大小，每2個(gè)周期經(jīng)過(guò)MRI評(píng)價(jià)腫瘤大小。3初選新輔助化療方案腫瘤未緩解時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整改療方案和治療周期，調(diào)整后仍療效欠佳者應(yīng)考慮手術(shù)治療。第5頁(yè)術(shù)前新輔助化療 注意事項(xiàng)4吡柔比星國(guó)際循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)有限，但考慮到藥品可及性，在我國(guó)臨床實(shí)踐中蒽環(huán)類藥品也能夠考慮選擇吡柔比星，常見(jiàn)推薦劑量為50mg/m2。5手術(shù)病理是術(shù)前新輔助化療療效評(píng)定最終伎

3、倆，術(shù)后患者是否達(dá)病理學(xué)完全緩解（pCR）對(duì)治療含有主要意義。pCR定義有兩種：普通是指乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤組織學(xué)證據(jù)，或僅存原位癌成份；嚴(yán)格意義上是指乳腺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)均無(wú)惡性腫瘤組織學(xué)證據(jù)，或僅存原位癌成份。應(yīng)注意，pCR是術(shù)前新輔助化療有效評(píng)價(jià)伎倆，但并非新輔助化療最終目標(biāo)，要防止為了追求更多pCR而過(guò)分延長(zhǎng)化療改改變療方案及周期。6鉑類在術(shù)前化療中地位仍待確定，當(dāng)前已經(jīng)有少許研究顯示鉑類能夠提升三陰性乳腺癌患者術(shù)前化療pCR率，但因?yàn)槿狈﹄S機(jī)對(duì)照期臨床研究數(shù)據(jù)，當(dāng)前并不能常規(guī)推薦含鉑方案作為三陰性乳腺癌優(yōu)選方案。第6頁(yè)不一樣類型乳腺癌pCR與預(yù)后關(guān)系von Minckwi

4、tz G et al. J Clin Oncol. . 30(15):1796-804.Luminal ALuminal B(HER-2陰性）Luminal B（HER-2陽(yáng)性）HER2陽(yáng)性三陰性第7頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)前治療研究概覽研究方案入組分期MDACCPH-FECH vs. P-FECII-IIIANOAHAT-T-CMF+H vs. AT-T-CMFT3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)TECHNOEC-TH2cm或炎性乳腺癌GeparQuintoECH-TH vs. ECL-TLcT4/cT3，HR陰性，或HR陽(yáng)性(cN+; for cT2)或pNSLN+(for

5、 cT1)GETN(A)-1TCbHT2-3,N0-2或不能保乳炎性乳腺癌Z1041FEC-TH vs. TH-FECH2cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性NeoSphere帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽T2以上大部分HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助研究選擇2cm以上作為入組標(biāo)準(zhǔn)第8頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)前治療策略I 級(jí)推薦II 級(jí)推薦含曲妥珠單抗方案優(yōu)先選擇含紫杉類方案雙靶向治療TH+P（1A）2. TCH(1A)3. AC-TH（1B）4. 以TH為基礎(chǔ)其它方案（2B）第9頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌 注意事項(xiàng)1HER-2陽(yáng)性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提升pCR率，奠定了曲妥珠單抗在HE

6、R-2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中標(biāo)準(zhǔn)地位。HER-2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療推薦含曲妥珠單抗方案。2優(yōu)先選擇含紫杉類方案。TH治療后，不論患者是否手術(shù)，都能夠換用AC治療。盡管蒽環(huán)類藥品存在心臟毒性，普通不與曲妥珠單抗聯(lián)用，但二者聯(lián)用可取得更高有效率，且在有限蒽環(huán)治療周期下，藥品心臟毒性可控，所以，多西他賽+蒽環(huán)類+曲妥珠單抗TAH方案也是能夠選擇。3勉勵(lì)研究者設(shè)計(jì)符合科學(xué)性和倫理學(xué)要求臨床研究。4術(shù)前新輔助治療用過(guò)曲妥珠單抗患者，不論是否抵達(dá)pCR，當(dāng)前指南推薦術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，總療程達(dá)1年。第10頁(yè)NOAH：確立曲妥珠單抗新輔助治療地位研究Gianni L, et al. Lancet ;

7、 375:377-384.AT q3w 3周期T q3w 4周期CMF q4w 3周期CMF q4w 3周期HER2陽(yáng)性 LABC(IHC 3+ 或FISH+)HER-2陰性 LABC(IHC 0/1+)*AT q3w 3周期T q3w 4周期H + AT q3w 3周期H + T q3w 4周期H q3w 或 q4w 4周期+ CMF q4w 3周期H q3w 連續(xù)至52周(n = 117)(n = 118)( n = 99)手術(shù)后放療 主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：pCR、OS、RFS、安全性與耐受性曲妥珠單抗新輔助/輔助治療HER-2陽(yáng)性局部進(jìn)展或炎性乳腺癌國(guó)際，開(kāi)放性III期研究第11頁(yè)N

8、OAH：曲妥珠單抗相比單純化療顯著提升pCRGianni L, et al. Lancet. pCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接收H不接收HHER2陰性HER2陽(yáng)性P=0.0007*P=0.37*43%22%17%pCR (%)01020304050接收H不接收 HHER2陰性HER2陽(yáng)性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)*P值：H vs. 無(wú)H；*P值：HER2+ vs. HER2-第12頁(yè)NOAH：曲妥珠單抗組5年隨訪EFS和OS顯著高于對(duì)照組Gianni L, et al. Lancet. EFSOS聯(lián)合

9、曲妥珠單抗較單純化療顯著提升患者EFS和OS第13頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌 注意事項(xiàng)5AC-TH與TCbH方案參考輔助治療研究，均可作為新輔助治療推薦方案，但考慮到先用曲妥珠單抗可能能夠抵達(dá)快速縮瘤、預(yù)防腫瘤進(jìn)展作用，所以推薦更早使用含有曲妥珠單抗方案，比如TCbH6雙靶向HER-2聯(lián)合新輔助治療也是可選治療策略。Neosphere研究證實(shí)了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合深入提升了pCR率。第14頁(yè)NeoSphere：帕妥珠單抗新輔助治療研究Gianni L, et al. Lancet Oncol ; 13(1):25-32. 新輔助治療 q3w x 4輔助治療Rn = 417手術(shù)曲妥珠

10、單抗 + 多西他賽(n = 107)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗 +多西他賽(n = 107)帕妥珠單抗+多西他賽(n = 96)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗 (n = 107)曲妥珠單抗 + FEC曲妥珠單抗 + FEC曲妥珠單抗 + FEC曲妥珠單抗 +(多西他賽 FEC)A組B組C組D組新輔助治療：曲妥珠單抗 86 mg/m2; 帕妥珠單抗 840420 mg/m2; 多西他賽 75100 mg/m2主要終點(diǎn)：乳腺中pCR (當(dāng)?shù)卦u(píng)定， ypT0/is)次要終點(diǎn)：臨床緩解，無(wú)病生存，保乳手術(shù)率，生物標(biāo)志物評(píng)定輔助治療：FEC, 5-氟尿嘧啶, 表阿霉素和環(huán)磷酰胺 q3w x 3; 多西他賽 q3w

11、x 4; 曲妥珠單抗; q3w 5-17周期 除了D組 q3w 5-21周期第15頁(yè)NeoSphere：聯(lián)合帕妥珠單抗顯著提升pCRGianni L, et al. Lancet Oncol ; 13(1):25-32. H=曲妥珠單抗; P=帕妥珠單抗; T=多西他賽pCR, % 95% CIp = 0.0141p = 0.0198p = 0.00329.045.816.824.0n = 107n = 107n = 107n = 9650403020100HTPHTPHPT帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽顯著提升pCR第16頁(yè)NeoALTTO: 拉帕替尼在新輔助治療應(yīng)用DE AZAMBUJ

12、A E, et al. The Lancet Oncology, , 15(10): 1137-46.第17頁(yè)NeoSphere vs. NeoALTTO NeosphereNeoALTTO研究期別期、隨機(jī)對(duì)照期、隨機(jī)對(duì)照入組例數(shù)417455入組時(shí)間.12.07-.12.22.01.05-.05.27治療方案TH*4 vs THP*4手術(shù)-FEC+HH*2-TH*4 vs HL*2-THL*4手術(shù)-FEC-H vs HL入組人群T2，包含炎性乳癌T2，排除炎性乳癌HR陽(yáng)性47% vs 47%50.3% vs 50.7%N0/175% vs 79%84.6% vs 84.2%pCR29.0% v

13、s 45.8%29.5% vs 51.3%tpCR21.5% vs 39.3%27.6% vs 46.8%PFS率5年 81% vs 86%3年 76% vs 84%第18頁(yè)術(shù)前靶向治療慣用方案使用方法用量表方案劑量用藥時(shí)間AC-TH多柔比星（A）60mg/m2d11/21d環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫紫杉醇（T）80mg/m2d11/7d曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd1TCbH多西他賽（T）75mg/m2d11/21d卡鉑（Cb）AUC 6d1曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kg或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/7d1/21dTH+P帕

14、妥珠單抗（P）首劑840mg，之后420mgd11/21d曲妥珠單抗（H）首劑8mg/kg，之后6mg/kgd1多西他賽（T）75 mg/m2，假如耐受，提升至100mg/m2D1第19頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接女，張某某，32歲主因“左乳癌術(shù)后近7個(gè)月，頭暈頭疼1周”入院現(xiàn)病史：6月因“左乳外上象限腫物（5cm）及腋窩腫物”就診天津腫瘤醫(yī)院，經(jīng)彩超及穿刺活檢（左乳浸潤(rùn)性癌，左腋下低分化腺癌）確診乳腺癌。7月新輔助化療6周期（吡柔比星80mg d1+多西他賽140mg d1）,影像學(xué)療效評(píng)價(jià)不詳。-11行左乳改良根治術(shù)。術(shù)后行OFS（戈舍瑞林）+依西美坦+赫賽汀（已完成10周期）聯(lián)

15、合治療。近一周頭暈頭疼，頭顱強(qiáng)化MRI提醒腦轉(zhuǎn)移。第20頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接既往史：既往體健個(gè)人史：無(wú)煙酒癖好月經(jīng)史：14 5-6/28 -2-20婚育史：已婚，G1P1,哺乳1年5個(gè)月家族史：否定直系親屬腫瘤病史第21頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接術(shù)后病理（1816417）：化療后，外上浸潤(rùn)性微乳頭狀癌伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，組織學(xué)級(jí)，癌組織累及脂肪，見(jiàn)淋巴管癌栓,腫瘤化療反應(yīng)a-b乳頭：淋巴管癌栓區(qū)域淋巴結(jié)：腋尖3/3+，腋下12/12+,淋巴結(jié)化療反應(yīng)a-bypT3N3aMx第22頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接術(shù)后病理（1816417）免疫組化：ER+（10%）

16、PR-（1%）HER-2 3+Ki-67 70%+EGFR （陽(yáng)性細(xì)胞約占50%）AR （1%） 第23頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接第24頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接女，張某某，32歲主因“左乳癌術(shù)后近7個(gè)月，頭暈頭疼1周”入院現(xiàn)病史：6月因“左乳外上象限腫物（5cm）及腋窩腫物”就診天津腫瘤醫(yī)院，經(jīng)彩超及穿刺活檢（左乳浸潤(rùn)性癌，左腋下低分化腺癌）確診乳腺癌。7月新輔助化療6周期（吡柔比星80mg d1+多西他賽140mg d1）,影像學(xué)療效評(píng)價(jià)不詳。-11行左乳改良根治術(shù)。術(shù)后行放療+OFS（戈舍瑞林）+依西美坦+赫賽?。ㄒ淹瓿?0周期）聯(lián)合治療。近一周頭暈頭疼，頭顱強(qiáng)化

17、MRI提醒腦轉(zhuǎn)移。療效評(píng)價(jià)非pCR第25頁(yè)術(shù) 前術(shù) 后晚期解救總 結(jié)與疑 問(wèn)第26頁(yè)輔助治療前評(píng)定及檢驗(yàn)1明確腫瘤臨床和病理分期。腫瘤臨床分期參考美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）編寫(xiě)第8版AJCC癌癥分期手冊(cè)，對(duì)于手術(shù)后患者，應(yīng)依據(jù)手術(shù)后病理情況進(jìn)行TNM分期，包含腫塊數(shù)目、位置、最大徑和區(qū)域淋巴結(jié)情況及切緣情況。遠(yuǎn)處病灶評(píng)定（M分期）詳見(jiàn)早期乳腺癌確診檢驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容。2治療前需詳細(xì)評(píng)定患者普通情況和對(duì)治療耐受性，綜合制訂輔助治療方案。3國(guó)外指南推薦多基因檢測(cè)作為部分激素受體陽(yáng)性、HER2陰性患者選擇輔助化療主要依據(jù)，Tailo

18、rX研究 顯示對(duì)T1-2N0M0，ER(+)、HER2(-)、RS評(píng)分11-25分患者，70%能夠免去化療。但當(dāng)前基于中國(guó)人群多基因檢測(cè)相關(guān)研究依然較少，國(guó)內(nèi)缺乏對(duì)應(yīng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與共識(shí)，所以當(dāng)前并不常規(guī)推薦。第27頁(yè)輔助化療適應(yīng)癥可考慮輔助化療原因（具備以下之一者） 腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。 三陰性乳腺癌。 HER-2陽(yáng)性乳腺癌（T1b以上）。 腫瘤大小2cm。 組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)。注：1.輔助化療相對(duì)禁忌證 妊娠期患者，應(yīng)慎重選擇化療；年老體弱且伴有嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。 2.以上指標(biāo)并非輔助化療絕對(duì)適應(yīng)證，輔助化療決定應(yīng)綜合考慮腫瘤臨床病理學(xué)特征、患者生理?xiàng)l件和基礎(chǔ)疾患、患者意愿以及化療可能獲益與由之

19、帶來(lái)不良反應(yīng)等而決定。第28頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌分 層I 級(jí)推薦II 級(jí)推薦III 級(jí)推薦有高危原因：N1及以上或T2及以上且合并其它危險(xiǎn)原因AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P （1B）化療后再用 H（2B）具備以下條件：腫瘤2cm淋巴結(jié)陰性TCH（2A）wTH（2B）化療后再用 H（2B）激素受體陽(yáng)性、不能耐受化療或無(wú)需化療者H內(nèi)分泌治療（2B）第29頁(yè)HERA：確立曲妥珠單抗輔助治療標(biāo)準(zhǔn)地位研究主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS, TTR, TTDR, 心臟安全性HER-2陽(yáng)性早期浸潤(rùn)性乳腺癌 (N=5102)觀察組(n=1698)曲妥珠單抗治療1年(n=1703)曲妥珠單抗治

20、療2年(n=1701)手術(shù) +(新)輔助化療放療R基于1年隨訪所觀察到曲妥珠單抗顯著獲益，研究方案進(jìn)行了修改，準(zhǔn)許至年5月16日全部符合條件(處于無(wú)病生存且LVEF55%)并簽署知情同意患者可交叉接收曲妥珠單抗1-2年治療（n=885 52%）Jackisch C, et al. SABCS Abstract PD5-01Gianni L, et al. Lancet Oncol ; 12:236-244. 第30頁(yè)HERA: 曲妥珠單抗輔助治療1年，近80%患者獲以上生存曲妥珠單抗輔助治療1年, 中位隨訪OS達(dá)79.4%，OS率較觀察組增加6.5%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%曲妥珠單抗 2年組和1年

21、組臨床療效相同Jackisch C, et al. SABCS Abstract PD5-01.曲妥珠單抗1年(n=1702)觀察(n=1697)第31頁(yè)BCIRG 006：AC-TH或TCbH為超出83%患者帶來(lái)以上生存期Patients Events HR (95% C.I.) P 1073 203 1 (reference) 1074 141 0.63 (0.51 - 0.79) 0.0001 1075 167 0.76 (0.62 - 0.93) 0.007578.7%83.3%85.9%Slamon D, et al.SABCS , S5-04第32頁(yè)BCIRG006：中位隨訪10.

22、3年更新AC-TH和TCH組維持了相對(duì)于不含曲妥珠單抗對(duì)照組AC-T長(zhǎng)久顯著性獲益整體人群或高危人群TCH組和AC-TH組DFS無(wú)顯著差異TCH組慢性心衰和LVEF下降10%事件相對(duì)較少HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療，對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾病患者可選擇TCbH方案Slamon D, et al.SABCS , S5-04第33頁(yè)小結(jié)：曲妥珠單抗輔助治療奠定HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者治療基礎(chǔ)Goldhirsch A, et al. Lancet ; 382: 102128. Perez EA, et al. SABCS .; Slamon D, et al. 研究HER2陽(yáng)性患者數(shù)中位隨訪時(shí)間DF

23、S復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低(%)OS死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(%)HERA1510269.3%24%81%26%NCCTG N9831/NSABP B3122101/35058.4年73.7%40%84%37%BCIRG0063322210.3年74.6%28%85.9%37%73%23%83.3%24%第34頁(yè)APHINITY：研究設(shè)計(jì)估算3年iDFS率撫慰劑 vs. 帕妥珠單抗HR=0.7589.2% vs. 91.8% (=2.6%)中心確認(rèn)HER2狀態(tài)(N=4805)化療*+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗化療*+曲妥珠單抗+撫慰劑手術(shù)R隨訪隨機(jī)化和治療在手術(shù)后8周內(nèi)抗HER2治療1年（52周）（與紫杉類治療開(kāi)始時(shí)間同

24、時(shí)）放療和/或內(nèi)分泌治療能夠在輔助化療結(jié)束后開(kāi)始*允許一些標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)-紫杉序貫療法或非蒽環(huán)類(TCH)治療撫慰劑組iDFS率預(yù)計(jì)基于BCIRG 006數(shù)據(jù)，假設(shè)35%/65淋巴結(jié)陰性/陽(yáng)性患者百分比80% 統(tǒng)計(jì)學(xué)效力和5% 要求379個(gè)事件和4800例患者VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, , 377(2): 122-31.第35頁(yè)APHINITY: 淋巴結(jié)陽(yáng)性高危亞組獲益更多 897865856849841826818775456902882873866856849844792461No. ofpatientsat risk15031444141913871358132

25、712839124231502145314391408135913191264882405IDFSPtz(n = 897)Pla(n = 902)Events, n (%)32 (3.6)29 (3.2)Unstratified HR (95% CI)1.13 (0.68, 1.86)p-value0.64Median FU, months48.3IDFSPtz(n = 1503)Pla (n = 1502)Events, n (%)139 (9.2)181 (12.1)Unstratified HR (95% CI)0.77 (0.62, 0.96)p-value0.02Median FU,

26、 months44.5淋巴結(jié)陰性亞組(n = 1799)淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組(n = 3005)No. ofpatientsat risk0612182430364248Time (months)90.2%92.0%3 years4 years86.7%89.9%93.7%94.9%98.2%98.1%2 years0.90.50.01.00.60.80.71 year0612182430364248Time (months)Proportion event-free 98.4%97.5%3 years4 years96.7%96.2%99.0%99.1%99.5%99.7%1 year2 year

27、s0.90.50.01.00.60.80.7+3.2%VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, , 377(2): 122-31.第36頁(yè)APHINITY:HR陰性獲益情況 1536147314541423140213791346108756515461508150114811444141013781105564No. ofpatientsat risk864836821813797774755600314858827811793771758730569302IDFSPtz(n = 1536)Pla(n = 1546)Events, n (%)100 (6.5)119 (7.

28、7)Unstratified HR (95% CI)0.86 (0.66, 1.13)p-value0.2771IDFSPtz(n = 864)Pla(n = 858)Events, n (%)71 (8.2)91 (10.6)Unstratified HR (95% CI)0.76 (0.56, 1.04)p-value0.0847HR陽(yáng)性亞組 (n = 3082)HR陰性亞組 (n = 1722)No. ofpatientsat risk0612182430364248Time (months)0.90.50.01.00.60.80.791.2%92.8%3 years4 years88.

29、7%91.0%93.7%96.2%97.9%98.1%1 year2 years0612182430364248Time (months)Proportion event-free 0.90.50.01.00.60.80.794.4%94.8%3 years4 years91.6%93.0%96.8%96.5%99.3%98.9%1 year2 years+2.3%VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, , 377(2): 122-31.第37頁(yè)HER2+；完成赫賽汀治療最少一年；無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；N=2840iDFS:無(wú)浸潤(rùn)腫瘤復(fù)發(fā)DFS:無(wú)疾病進(jìn)展OS:總生存R來(lái)那替尼n=1

30、420撫慰劑n=1420研究終點(diǎn)：主要：iDFS次要：DFSOS安全性Chan A, et al. J. The Lancet Oncology, ,17(3):367-377.ExteNET：后續(xù)強(qiáng)化靶向治療第38頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療后，繼續(xù)來(lái)那替尼強(qiáng)化治療，能夠取得更加好生存預(yù)后Chan A, et al. J. The Lancet Oncology, ,17(3):367-377.iDFSExteNET：后續(xù)強(qiáng)化靶向治療第39頁(yè)分 層I 級(jí)推薦II 級(jí)推薦III 級(jí)推薦有高危原因：N1及以上或T2及以上且合并其它危險(xiǎn)原因AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P（1B）化療后再用

31、 H（2B）具備以下條件：腫瘤2cm淋巴結(jié)陰性TCH（2A）wTH（2B）化療后再用 H（2B）激素受體陽(yáng)性、不能耐受化療或無(wú)需化療者H內(nèi)分泌治療（2B）HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療第40頁(yè)Tolaney SM, et al. N Engl J Med ; 372(2):134-141.TTTTTTTTTTTTTTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPTPHER2+淋巴結(jié)陰性3cmN=406紫杉醇 80 mg/m2 + 曲妥珠單抗 2 mg/kg qw 12隨即曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w 13APT：wTH輔助治療HER-2+、LN-乳腺癌II期臨床試驗(yàn)第41頁(yè)APT：入組人群以T

32、1患者為主數(shù)量百分比年紀(jì) 704110原發(fā)腫瘤大小 T1a 0.5cm7719 T1b 0.5- 1.0cm12431 T1c 1.0- 2.0cm16942 T2 2.0- 3.0cm369組織學(xué)分級(jí) I高分化4411 II中分化13132 III低分化22856HR狀態(tài) （ER和/或PR） 陽(yáng)性27267 陰性13433第42頁(yè)APT：腫瘤1cm患者3年DFS達(dá)99.5第43頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療 注意事項(xiàng)1提議術(shù)后盡可能早期使用曲妥珠單抗輔助治療，對(duì)于輔助化療時(shí)沒(méi)有及時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗患者，化療后應(yīng)盡早開(kāi)始使用曲妥珠單抗治療2即使輔助化療已經(jīng)結(jié)束，但還未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，五年內(nèi)仍能

33、夠考慮使用曲妥珠單抗3HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療標(biāo)準(zhǔn)用藥時(shí)間為1年第44頁(yè)薈萃分析：1年曲妥珠單抗是抗HER2輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗與縮短療程相比，顯著改進(jìn)患者OS(HR 1.28; 95%CI: 1.02-1.63, p=0.04)和DFS(HR, 1.24; 95%CI: 1.07-1.44, p=0.004)納入4項(xiàng)研究7614例患者薈萃分析，評(píng)價(jià)一年vs.短于一年曲妥珠單抗輔助治療療效和安全性Gyawali B，Niraula S. Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (), doi:/10.1016/j.ctr

34、v.08.001研究Short-HERHORGPHARE總體(95% Cl)異質(zhì)性: Tau2 = 0.00; Chi2 = 1.70, df = 2(P=0.43); I2 = 0%總體療效檢驗(yàn): Z = 2.09 (P = 0.04)LogHR0.05830.37160.3784SE0.19030.47640.1634權(quán)重39.7%6.3%53.9%100%HRIV, 隨機(jī), 95% Cl1.06 0.73, 1.541.45 0.57, 3.691.46 1.06, 2.011.28 1.02, 1.63HRIV, 隨機(jī), 95% Cl10.50.252OS短療程更佳長(zhǎng)療程更佳研究Sho

35、rt-HERHORGPHARE總體(95% Cl)異質(zhì)性: : Tau2 = 0.00; Chi2 = 1.11, df = 2(P=0.58); I2 = 0%異質(zhì)性: : Z = 2.90 (P = 0.004)LogHR0.13980.45740.2469SE0.11940.31030.1011權(quán)重39.3%5.8%54.9%100%HRIV, 隨機(jī), 95% Cl1.15 0.91, 1.451.45 0.86, 2.901.46 1.05, 1.561.24 1.07, 1.44HRIV, 隨機(jī), 95% Cl短療程更佳長(zhǎng)療程更佳10.50.252DFS第45頁(yè)輔助靶向治療慣用方案使

36、用方法用量（1/2）方案劑量用藥時(shí)間及周期多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4 環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫紫杉醇（T）175mg/m2d11/21d4或80mg/m2d11/7d12曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4 環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫多西他賽（T）80-100mg/m2d11/21d4曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/k

37、gd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年方案劑量用藥時(shí)間及周期表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗表柔比星（A）90mg/m2d11/21d4 環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫紫杉醇（T）175mg/m2d11/21d4或80mg/m2d11/7d12曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗表柔比星（A）90mg/m2d11/21d4 環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫多西他賽（T）80-100mg/m2

38、d11/21d4曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年第46頁(yè)輔助靶向治療慣用方案使用方法用量（2/2）方案劑量用藥時(shí)間及周期TCbH多西他賽（T）75mg/m2d11/21d6卡鉑（Cb）AUC 6d1曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年TC+H多西他賽（T）75mg/m2d11/21d4環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg

39、/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年wTH紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年AC-TH+P多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4 環(huán)磷酰胺（C）600mg/m2d1序貫1/21d4紫杉醇（T）80mg/m2d1,8,15曲妥珠單抗（H）首劑4mg/kg，之后2mg/kgd11/7d，完成1年或首劑8mg/kg，之后6mg/kgd11/21d，完成1年帕妥珠單抗（P）首劑840mg 之后420mgd11/21d，完成1年第47頁(yè)KATHER

40、INE：H新輔助后輔助治療預(yù)設(shè)分層：臨床原因：可手術(shù) vs. 不可手術(shù)； 激素狀態(tài)：激素受體陽(yáng)性 vs. 激素受體陰性術(shù)前治療：曲妥 vs. 曲妥+其它靶向 術(shù)后淋巴結(jié)：陽(yáng)性 vs. 陰性VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, , 380(7): 617-28HER-2陽(yáng)性cT1-4/N0-3/M0 (不包含cT1a-b/N0)最少接收9周紫杉類新輔助化療最少接收9周曲妥珠單抗靶向治療乳腺或腋窩存在病理殘余浸潤(rùn)病灶TDM13.6mg/kg iv Q3W14周期曲妥珠單抗6mg/kg iv Q3W14周期RN=1486第48頁(yè)KATHERINE：H新輔助后輔助治療新輔助H使用

41、未到達(dá)pCR患者，術(shù)后換用T-DM1能夠改進(jìn)患者iDFS和DDFS.第49頁(yè)新輔助化療后患者輔助治療1HER-2陽(yáng)性患者不論是否抵達(dá)pCR，推薦術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，總療程達(dá)1年（新輔助及輔助抗HER-2治療詳見(jiàn)相關(guān)章節(jié)）。2激素受體陽(yáng)性患者完成新輔助化療后，多數(shù)未抵達(dá)pCR，應(yīng)及時(shí)開(kāi)始輔助內(nèi)分泌治療。3三陰性患者經(jīng)完成術(shù)前新輔助化療后未達(dá)pCR患者，依據(jù)術(shù)前分期、病理細(xì)胞學(xué)分級(jí)，經(jīng)充分考慮后，依據(jù)CREATE-X研究結(jié)果，術(shù)后可給予6-8周期卡培他濱治療4新輔助化療未足療程患者，需依據(jù)治療前和術(shù)后病理情況，討論決定輔助化療方案和周期數(shù)。第50頁(yè)一例HER-2+乳腺癌患者與指南對(duì)接女，張某

42、某，32歲主因“左乳癌術(shù)后近7個(gè)月，頭暈頭疼1周”入院現(xiàn)病史：6月因“左乳外上象限腫物（5cm）及腋窩腫物”就診天津腫瘤醫(yī)院，經(jīng)彩超及穿刺活檢（左乳浸潤(rùn)性癌，左腋下低分化腺癌）確診乳腺癌。7月新輔助化療6周期（吡柔比星80mg d1+多西他賽140mg d1）,影像學(xué)療效評(píng)價(jià)不詳。-11行左乳改良根治術(shù)。術(shù)后行放療+OFS（戈舍瑞林）+依西美坦+赫賽?。ㄒ淹瓿?0周期）聯(lián)合治療。近一周頭暈頭疼，頭顱強(qiáng)化MRI提醒腦轉(zhuǎn)移。第51頁(yè)HER-2陽(yáng)性乳腺癌分 層I 級(jí)推薦II 級(jí)推薦III 級(jí)推薦有高危原因：N1及以上或T2及以上且合并其它危險(xiǎn)原因AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P （1

43、B）化療后再用 H（2B）具備以下條件：腫瘤2cm淋巴結(jié)陰性TCH（2A）wTH（2B）化療后再用 H（2B）激素受體陽(yáng)性、不能耐受化療或無(wú)需化療者H內(nèi)分泌治療（2B）第52頁(yè)術(shù) 前術(shù) 后晚期解救總 結(jié)與疑 問(wèn)第53頁(yè)晚期乳腺癌檢驗(yàn)及評(píng)定1應(yīng)詳細(xì)問(wèn)詢患者既往治療史，尤其是既往化療方案、劑量、周期、療效，放療區(qū)域與射線量，內(nèi)分泌治療情況及其它與治療相關(guān)主要病史信息。2預(yù)期進(jìn)行含蒽環(huán)和（或）曲妥珠單抗藥品治療患者，高齡患者，有高血壓、心血管疾病病史患者應(yīng)在晚期解救治療開(kāi)始前進(jìn)行心功效評(píng)定。3確認(rèn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，對(duì)原發(fā)灶病理情況需再次確認(rèn)，必要時(shí)進(jìn)行病理會(huì)診十分主要。尤其是既往腫瘤ER、PR、HER-2

44、狀態(tài)未知，首次檢驗(yàn)結(jié)果為陰性或Her-2（2+）未行FISH檢測(cè)。并推薦對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶活檢明確病變性質(zhì)，重新評(píng)定轉(zhuǎn)移灶激素受體和HER-2狀態(tài)。4對(duì)腹盆腔超聲檢驗(yàn)存在可疑病灶患者，提議行腹盆腔CT或MRI檢驗(yàn)。第54頁(yè)晚期乳腺癌檢驗(yàn)及評(píng)定5骨放射性核素掃描（ECT）是最慣用骨轉(zhuǎn)移初篩方法。對(duì)有癥狀骨及ECT異常長(zhǎng)骨及承重骨推薦行對(duì)應(yīng)部位X線、CT或MRI檢驗(yàn)深入明確。6存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征時(shí)應(yīng)行頭顱CT或MRI，部分無(wú)癥狀三陰性、HER-2陽(yáng)性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多高危患者也可考慮推薦定時(shí)頭顱篩查。7PET-CT有利于明確全身轉(zhuǎn)移病灶，當(dāng)需要明確判斷是否為多發(fā)病灶時(shí)可考慮選擇PER-

45、CT。但作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者解救治療前基線檢測(cè)時(shí)，仍需要補(bǔ)行CT或MRI檢驗(yàn)，以進(jìn)行治療療效評(píng)定。不提議PET-CT作為評(píng)定治療療效常規(guī)檢驗(yàn)。第55頁(yè)晚期乳腺癌檢驗(yàn)及評(píng)定8晚期乳腺癌治療需定時(shí)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參考RECIST（1.1版）。評(píng)價(jià)周期和療效判定應(yīng)結(jié)合患者治療情況。普通每七天期行血液學(xué)檢驗(yàn)，評(píng)定藥品耐受性，每?jī)蓚€(gè)周期行目標(biāo)病灶影像學(xué)檢驗(yàn)；依據(jù)患者治療方式、疾病進(jìn)展速度、轉(zhuǎn)移部位和范圍適當(dāng)調(diào)整療效評(píng)價(jià)周期。9晚期乳腺癌治療過(guò)程中，腫瘤標(biāo)志物是評(píng)價(jià)治療反應(yīng)輔助指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)改變能夠幫助療效評(píng)價(jià)。腫瘤標(biāo)志物大幅升高可能是腫瘤進(jìn)展早期表現(xiàn)，也可能是治療有效一過(guò)性表現(xiàn)，所以提議1個(gè)月后

46、復(fù)查，結(jié)合癥狀和影像學(xué)檢驗(yàn)綜合判斷，制訂治療方案。單純腫瘤標(biāo)識(shí)物升高不能作為更改治療方案依據(jù)。第56頁(yè)分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦抗HER-2一線治療TXH（多西他賽+卡培他濱+H*）（1A）TH+P（多西他賽+帕妥珠單抗+H）（1A）TH（多西他賽+H）（1B）NH（長(zhǎng)春瑞濱+H）（2A）XH（卡培他濱+H）（2A）TCbH（紫杉醇+卡鉑+H*）（2B）抗HER-2二線治療LX（拉帕替尼+卡培他濱）（1A）吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（2A）T-DM1（1A）TKI+其它化療藥（如長(zhǎng)春瑞濱）（2B）HL（曲妥珠單抗+拉帕替尼）（2B）H*+更換化療藥（2B）HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療第57

47、頁(yè)1對(duì)于既往未接收過(guò)曲妥珠單抗輔助治療HER-2 陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)聯(lián)合化療方案是這部分患者晚期一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案2假如患者在完成以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)輔助治療12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或在曲妥珠單抗輔助治療期間復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)該遵照晚期二線抗HER-2 治療；假如患者12 個(gè)月后復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)該遵照晚期一線抗HER-2 治療，繼續(xù)曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療。3曲妥珠單抗再使用。以下患者可考慮曲妥珠單抗再使用：新輔助治療有效；輔助治療結(jié)束一年以后復(fù)發(fā)；解救治療有效后停藥。HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療線數(shù)判定第58頁(yè)HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦抗HER-2一線治療TXH（多西他賽+卡培他濱+H*）（1A）TH+P（多西他賽+帕妥珠單抗+H）（1A）TH（多西他賽+H）（1B）NH（長(zhǎng)春瑞濱+H）（2A）XH（卡培他濱+H）（2A）TCbH（紫杉醇+卡鉑+H*）（2B）第59頁(yè)H0648gH+化療M77001H多西他賽US OncologyPCHTAnDEMH+阿那曲唑EGF30008L+來(lái)