免疫學(xué)超敏反應(yīng)講義

1、免疫學(xué)超敏反應(yīng)講義 概述 概念 超敏反應(yīng)（hypersensitivity）指機(jī)體受某些抗原刺激后，出現(xiàn)生理功能紊亂和/或組織損傷的病理性免疫應(yīng)答。年份科學(xué)家發(fā)現(xiàn)1902法國Charles Richet ?？逻^敏性休克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提出anaphylaxis（1913年獲諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) ）1906奧地利Clemens von Pirquet 再次注射破傷風(fēng)抗毒素血清休克，提出 Allergy(變態(tài)反應(yīng)) 1907Victor C. Vaughan變態(tài)反應(yīng)與免疫反應(yīng)可能是人體以相似的途徑產(chǎn)生的不同形式的反應(yīng) 1910 Meltzer豚鼠發(fā)生過敏性休克時(shí)肺的膨脹性改變與哮喘患者的肺臟病理改變

2、相似 1911Schultz和Dale 證明了組胺與過敏的關(guān)系1911Noon首次用小劑量花粉浸液注射治療花粉過敏性鼻炎獲得成功，開創(chuàng)了免疫治療的先河 1937Daniel Bovet首次用化學(xué)方法合成了抗組胺藥物，并證實(shí)該藥在體內(nèi)外均具抗過敏活性（ 1957年獲諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）年份國家科學(xué)家及組織發(fā)現(xiàn)1964荷蘭FTM Spieksma與R Voorhorst 證實(shí)塵螨為房間內(nèi)灰塵中最重要的致敏成分1967石坂夫婦從Ragweed花粉癥患者血清中分離出抗花粉AgE抗原的特異性抗體,并將其命名為免疫球蛋白E(IgE)1997美國Grossman明確提出“同一氣道，同一疾病(One air

3、way, One disease)” 1993歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)及臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)變應(yīng)原特異性免疫治療可以阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展及防止機(jī)體產(chǎn)生新的特異性的Ig1998WHO第一次指出:變應(yīng)原特異性免疫治療可以影響IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥的整個(gè)過程 過敏性疾病的發(fā)病率1、占世界人口的10%30%，而且正以每年大于1%的速度增加，（以每10年23倍的速度增加）。以兒童患者發(fā)病率上升最明顯； 2、發(fā)達(dá)國家比發(fā)展中國家多，城市比農(nóng)村地區(qū)多；3、隨著生活水平的提高和環(huán)境的改善，我國近年來過敏性疾病的發(fā)生率也有明顯上升趨勢；與城市化有關(guān)？ 4、我國兒童哮喘發(fā)病率比10年前明顯增加，僅小兒哮喘患者達(dá)1000萬之多

4、，其中過敏為主要誘因。支出費(fèi)用昂貴，危害巨大！全球與過敏性鼻炎相關(guān)的費(fèi)用，包括藥物、咨詢及工作休假等每年花費(fèi)超過200億美元。 全球僅抗變態(tài)反應(yīng)藥物這一項(xiàng)的支出估計(jì)超過80億美元。 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球大約有1億5千萬人患有哮喘；每年有180,000多人死于哮喘。 世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO) 規(guī)定從2005年起，將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日。 年份主題2005 重視和預(yù)防過敏性疾病2006沿用“重視和預(yù)防過敏性疾病”主題，目標(biāo)：提高人們對(duì)過敏性疾病（變態(tài)反應(yīng)疾?。┑闹獣远?；2007關(guān)注慢性呼吸道過敏性疾病。2008 “認(rèn)識(shí)過敏”過敏性疾病在近30年間至少增加了3倍，已經(jīng)成為全球性

5、的公共衛(wèi)生問題。年份主題2009擺脫過敏，自在人生2010擺脫過敏，自在人生2011擺脫過敏、控制鼻炎、遠(yuǎn)離哮喘、自在人生2012關(guān)愛兒童過敏 食物過敏已成為嚴(yán)重過敏反應(yīng)和過敏性休克的主要原因。 超敏反應(yīng)是機(jī)體對(duì)常見抗原的耐受狀態(tài)被打破而發(fā)生的較強(qiáng)免疫應(yīng)答，由此導(dǎo)致組織的急、慢性炎癥損傷。超敏反應(yīng)中以型較為常見過敏性休克-型極端表現(xiàn)花粉過敏-型典型代表 型超敏反應(yīng) 速發(fā)型超敏反應(yīng) 型超敏反應(yīng) 細(xì)胞溶解型/細(xì)胞毒型 型超敏反應(yīng) 免疫復(fù)合物型/血管炎型 型超敏反應(yīng) 遲發(fā)型超敏反應(yīng)1963年Gell與Coombs首先提出四型分型法 分類特點(diǎn)： （1）速發(fā)速止； （2）由IgE/IgG4介導(dǎo)，肥大細(xì)胞

6、、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞參與； （3）多為功能性紊亂，緊急治療可完全恢復(fù)； （4）具有明顯的個(gè)體差異和遺傳背景。第一節(jié) 型超敏反應(yīng) (一)變應(yīng)原 (二)抗體 IgE (三)IgE Fc受體（FcR） (四)細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒 細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞 (五)生物活性介質(zhì) 一、參與型超敏反應(yīng)的主要物質(zhì)變應(yīng)原相關(guān)鏈接：“拈花惹草”過敏險(xiǎn)喪命 意華人花粉過敏比例高于本土人花粉過敏讓情人節(jié)有點(diǎn)囧 梧桐毛絮令哮喘眼疾驟增鮮花茶易引起過敏 春季花市謹(jǐn)防花粉過敏過敏體質(zhì)者食蘆薈需謹(jǐn)慎 英國女子因愛而過敏 亂用成人護(hù)膚品易致寶寶皮膚過敏 怪病一碰冷水就休克 男孩摟小豬照相得哮喘 體驗(yàn)農(nóng)村生活一天進(jìn)醫(yī)院 吃

7、果蔬也會(huì)“花粉”過敏你對(duì)花粉過敏嗎？那可要警惕了，你很可能對(duì)桃子、芹菜、蘋果、草莓、哈密瓜等這些常見的水果蔬菜也會(huì)發(fā)生過敏。.專家提示藥物創(chuàng)可貼或致過敏 用帶藥的創(chuàng)可貼，小心過敏。貼上創(chuàng)可貼以后，如有燒灼感，要馬上停用。.洗衣粉殘留導(dǎo)致消費(fèi)者皮膚過敏研究發(fā)現(xiàn)抗菌香皂增加青少年患過敏性疾病風(fēng)險(xiǎn) 進(jìn)口水果致過敏者增多 藍(lán)莓、小芒果，進(jìn)口水果導(dǎo)致過敏的案例越來越多。.喝甲魚湯過敏險(xiǎn)丟命金正恩誤食巧克力嚴(yán)重過敏變應(yīng)原相關(guān)鏈接： 呼吸道 - 花粉、塵螨、霉菌和 化學(xué)物質(zhì)等； 消化道 - 魚、蝦、肉、蛋、海 產(chǎn)品和牛奶等動(dòng)植物蛋白； 皮 膚 - 昆蟲的毒素、化學(xué)物 質(zhì)等； 人工注射-化學(xué)藥物及異種 動(dòng)物血

8、清等。變應(yīng)原 常 見 的 幾 種 變 應(yīng) 原禾本科花粉豚草花粉長蠕孢子格鏈孢子Dust Mite 塵螨是一種強(qiáng)過敏原。螨蟲的尸體、分泌物和排泄物都是過敏原。有試驗(yàn)顯示，3個(gè)月不洗的被子里將會(huì)滋生600萬個(gè)螨蟲！塵螨的生存繁殖習(xí)性：喜歡潮濕、高溫、有棉麻織物和有灰土的環(huán)境，2025、相對(duì)濕度65%80%，極適宜塵螨的發(fā)育及繁殖。塵螨分布廣泛：1、除了無法上天外，螨蟲無處不去，特別是喜歡在棉麻織物上安家。屋塵螨主要孳生于臥室內(nèi)的枕頭、褥被、軟墊和家具中。粉塵螨還可在面粉廠、棉紡廠及食品倉庫、中藥倉庫等的地面大量孳生。塵螨是一種嚙食性的自生螨，以粉末性物質(zhì)為食，如動(dòng)物皮屑、面粉、棉籽餅和真菌等。一個(gè)

9、從沒洗過的枕芯里，有一半的成分是塵螨和霉菌。 2、螨蟲也很偏愛食品：餅干、奶粉、白糖、片糖、麥芽糖、糖漿等含糖量高的食物。3、在家里花草的肥料。4、寵物身上也常會(huì)成為螨蟲的生存環(huán)境，如果家里有寵物，就一定要記得經(jīng)常給寵物洗澡、消毒。5、空調(diào)和汽車?yán)锏倪^濾網(wǎng)也是塵螨喜歡寄居的地方。靜息肥大細(xì)胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘活化的肥大細(xì)胞效應(yīng)：釋放介質(zhì)，引起速發(fā)相反應(yīng)；表達(dá)CD40L與B/DC表面CD40結(jié)合促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌IL-4/13，誘導(dǎo)IgE生成，形成型超敏反應(yīng)的正反饋環(huán)；分泌多種趨化因子，參與募集嗜酸粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)遲發(fā)相反應(yīng)。 儲(chǔ)存介質(zhì) 組胺（histamine）

10、激肽釋放酶（kininogenase） 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(ECF-A) 細(xì)胞內(nèi)新合成的介質(zhì) 白三烯（leucotrienes，LTs） 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF)組胺：小血管擴(kuò)張、通透性增加 平滑肌收縮 粘膜、腺體分泌增多激肽釋放酶：使血漿中激肽原生成有活性的激肽，其中九肽即緩激肽。其作用：平滑肌收縮、支氣管痙攣 血管擴(kuò)張、通透性增加 趨化白細(xì)胞 刺激痛覺神經(jīng)引起疼痛白三烯：花生四烯酸 白三烯（LTC4、D4、E4）作用：支氣管平滑肌強(qiáng)烈而持久的收縮 通透性增加 粘膜分泌增加前

11、列腺素：花生四烯酸 PGs，與型超敏反應(yīng)有關(guān)的有PGD2，使支氣管平滑肌痙攣。還能調(diào)節(jié)其他介質(zhì)釋放。脂氧合酶環(huán)氧合酶細(xì)胞因子：TNF、IL-1、 IL-4、 IL-6、CSF等多種因子。直接參與炎癥反應(yīng)、募集中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞至炎癥局部，在遲發(fā)相反應(yīng)中起重要作用。Th2分泌大量IL-4、5、6、10。其中IL-4調(diào)節(jié)IgE的生成。二、型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 （一）致敏階段 抗原進(jìn)入機(jī)體誘發(fā)IgE產(chǎn)生并結(jié)合到靶細(xì)胞的過程。無任何臨床癥狀，一般需1-2周。（二）發(fā)敏階段 1.細(xì)胞活化釋放生物活性介質(zhì) IgE交聯(lián) FcR的微集聚 肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化 釋放生物活性介質(zhì)

12、及細(xì)胞因子等； 2.生物活性介質(zhì)的作用3.速發(fā)相反應(yīng)和遲發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn) （1）速發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn) 發(fā)生迅速； 多為功能紊亂，經(jīng)過緊急治療可完全恢復(fù)； 儲(chǔ)存介質(zhì)主要參與速發(fā)相反應(yīng)。 （2）遲發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn) 發(fā)生較慢； 伴有炎性改變； 新合成介質(zhì)、細(xì)胞因子及嗜酸粒細(xì)胞等主要參與遲發(fā)相反應(yīng)。又稱型超敏反應(yīng)性炎癥（allegic inflammation，AI）。易發(fā)生AI的組織：皮膚、支氣管粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜等。共同點(diǎn)：早期以滲出性炎癥為主，反復(fù)發(fā)生后形成增生性炎癥，并造成不可逆損傷。共同的臨床表現(xiàn)即：紅、腫、熱、痛三、型超敏反應(yīng)的常見疾?。ㄒ唬┻^敏性休克 （二）呼吸道過敏反應(yīng) 過敏性鼻炎和過敏性哮喘（

13、三）消化道過敏反應(yīng) 過敏性胃腸炎（四）皮膚過敏反應(yīng) 蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫 最嚴(yán)重的過敏性疾?。海?）藥物過敏性休克：以青霉素最為常見。此外鏈霉素、頭孢菌素、普魯卡因、有機(jī)碘、vit-B1、B2、氨基比林、呋喃妥因等。青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑醛酸、青霉烯酸與組織蛋白結(jié)合獲得免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，使機(jī)體致敏。再次接觸青霉素即可能發(fā)生過敏性休克。（2）血清過敏性休克（血清過敏癥、再次注射血清?。?，使用動(dòng)物免疫血清引起。四、型超敏反應(yīng)的防治原則 （一）檢出過敏原并避免與之接觸 （二）脫敏療法(desensitization) （三）減敏療法(hypo sensitizatio

14、n) （四）藥物治療 （五）綜合預(yù)防36過敏性疾病的最佳治療方案過敏性疾病的治療是一項(xiàng)系統(tǒng)工程：四位一體World Health Orgnization1、體內(nèi)試驗(yàn)的種類和方法 斑貼試驗(yàn) 抓傷試驗(yàn) 點(diǎn)刺試驗(yàn) 皮內(nèi)試驗(yàn) 結(jié)膜試驗(yàn)皮 試2、體外試驗(yàn)的種類和方法 T-IgE sIgE ECP Tryptase 其它分泌物涂片細(xì)胞學(xué)測定 嗜堿細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn) CAST Flow CAST 原理：放射性變應(yīng)原吸附試驗(yàn) RAST (Radioallergosorbent test)RAST EIARAST RIARAST FEIA血清特異性 IgE (sIgE)別讓塵螨在此悄悄建國！.是棉被? 還是塵螨霉菌

15、被? 脫敏療法抗毒素皮試陽性但又必須使用者，可采用小劑量、短間隔（2030分鐘）多次注射抗毒素的方法進(jìn)行脫敏治療。特異性變應(yīng)原減敏療法 對(duì)已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原如花粉、塵螨等，可采用小劑量、間隔較長時(shí)間、反復(fù)多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原的方法進(jìn)行減敏治療 皮下免疫-IgG產(chǎn)生-與IgE競爭結(jié)合變應(yīng)原藥 物 治 療 抑制免疫功能的藥物 地塞米松、氫化可的松等； 抑制生物活性介質(zhì)釋放的藥物 (1)色苷酸二鈉 - 穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止脫顆粒 (2)腎上腺素、異丙腎上腺素、兒茶酚胺類、前列腺 素E和氨茶堿 - 提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度 生物活性介質(zhì)拮抗劑 (1)組胺拮抗劑 - 苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪

16、等 (2)緩激肽拮抗劑 - 水楊酸 (3)多根皮苷酊磷酸鹽 - 白三烯拮抗劑 改善效應(yīng)器反應(yīng)性的藥物 腎上腺素 腎上腺素(-受體激活劑) 茶堿類 促進(jìn) 抑制 腺苷酸環(huán)化酶 磷酸二酯酶 ATP cAMP 5AMP 抑制肥大細(xì)胞脫顆粒有過敏史的人尤其是兒童，出門時(shí)，盡量戴上口罩，防止臟空氣直接進(jìn)入呼吸道，沙塵暴來時(shí)減少外出機(jī)會(huì)。換洗寢具先用55高溫燙過。環(huán)境保持通風(fēng)干燥：對(duì)于比較容易潮濕的地方，如浴室、廚房等地方應(yīng)該保持通風(fēng)干燥，以抑制霉菌的生長環(huán)境。讓寵物待室外，清洗寵物。經(jīng)常清洗衣物。保持愉快的心情： 越來越多的證據(jù)顯示，心理壓力會(huì)使過敏和哮喘變得更加嚴(yán)重。如果人們長久地待在室內(nèi)，可能令人煩躁

17、易怒，加重過敏癥狀。 第二節(jié) 型超敏反應(yīng) 由IgG或IgM類抗體與細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等參與下，引起的以細(xì)胞裂解死亡為主的病理損傷。一、型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 （一）參與型超敏反應(yīng)的成分 1.抗原-常為細(xì)胞性抗原 2.抗體 - 調(diào)理性抗體，主要為IgG和IgM 3.效應(yīng)細(xì)胞和分子 - 補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞（二）損傷細(xì)胞機(jī)制 1.激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑 2.促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用(調(diào)理作用) 3.ADCC作用 抗原 細(xì)胞固有抗原(同種異型抗原) 吸附于細(xì)胞表面的外來抗原或半抗原 異嗜性抗原二、型超敏反應(yīng)的常見疾病 （一）輸血反應(yīng) （二）新生兒溶血癥 （三）血細(xì)胞減少癥 （四

18、）鏈球菌感染后腎小球腎炎 （五）肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征) （六）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Graves病) 鏈球菌感染后腎小球腎炎 鏈球菌感染后腎小球腎炎可由、型超敏反應(yīng)引起，型占20%左右。 鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原 鏈球菌使腎小球 基底膜抗原改變補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物腎小球基底膜損傷 肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征) 1.臨床特點(diǎn) 以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征 2.發(fā)生機(jī)制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細(xì)菌感染產(chǎn)生IgG類抗體 肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(G

19、rave病)刺激型超敏反應(yīng) 血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應(yīng)的抗體（IgG、IgM類）結(jié)合形成可溶性的中等大小免疫復(fù)合物，在一定條件下沉積于組織，通過激活補(bǔ)體并在血小板、中性粒細(xì)胞等其它細(xì)胞的參與下，引起組織損傷的過程。 第三節(jié) 型超敏反應(yīng)一、發(fā)生機(jī)制（一）抗原可溶性抗原（二）免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素（三）免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制（四）組織損傷特點(diǎn) 抗原 內(nèi)在抗原 變性IgG、核抗原 外來抗原 微生物、寄生蟲感染 生物制劑（如抗毒素血清）、藥物等 免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素 抗原成分在體內(nèi)長期滯留 先決條件 形成IC的大小 抗原抗體的比例 組織的解剖學(xué)及血流動(dòng)力學(xué) IC易沉

20、積于靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜、肝、脾、血管等部位。 影響免疫復(fù)合物沉積的其他因素 大分子IC 易被吞噬細(xì)胞清除 小分子IC 易通過腎小球基底膜濾出 中等分子IC 組織內(nèi)沉積 抗原或抗體過剩 形成小分子IC 抗原和抗體比例適當(dāng) 形成大分子IC 抗原略多于抗體（抗原決定簇有剩余）形成中等分子IC 免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制 1.補(bǔ)體的作用 C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a、C5a受體結(jié)合 炎性介質(zhì)釋放 毛細(xì)血管通透性增加、滲出增加 吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位 2.中性粒細(xì)胞的作用： 釋放溶酶體酶(包括蛋白水解酶、膠原酶和彈力纖維酶)水解血

21、管及其周圍組織3.血小板的作用： 肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化 釋放血小板活化因子 激活血小板 局部缺血、壞死釋放血管活性胺 水腫組織損傷特點(diǎn) 血管擴(kuò)張、滲出 中性粒細(xì)胞浸潤 出血壞死及血栓為特征的血管炎IC病中等大小IC沉積C3a、C4a、C5aC567肥大/嗜堿 中性血小板 細(xì)胞 粒細(xì)胞水腫 組織損傷 缺血、出血 水腫血栓 組織胺等血管活性物質(zhì)多種蛋白酶局部紅腫、出血及壞死。二、型超敏反應(yīng)的常見疾病 (一)局部免疫復(fù)合物病 1.Arthus反應(yīng) 馬血清 家兔 2.人類局部免疫復(fù)合物病 （1）胰島素 糖尿病人 局部出現(xiàn)紅腫。 （2）過敏性肺炎 皮下多次注射局部多次注射（二）全身免疫復(fù)合物病 1.血清病 2.鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復(fù)合物型腎炎） 3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡 4.類風(fēng)濕性關(guān)