積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵課件

1、積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵美國(guó)冠心病死亡率顯著下降1980-2000 51%49%/100,000N Engl J Med 2007 June 7;356:2388美國(guó)冠心病死亡率顯著下降1980-2000 51%49%/治療與危險(xiǎn)因素控制對(duì)冠心病死亡率降低的貢獻(xiàn)N Engl J Med 2007 June 7;356:2388Risk factorreduction44%11%10%2nd prevention post AMI or PCI(including statins)Initial Tx for AMI and UA9%7%4.9%3

2、.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina (1.3%)治療領(lǐng)域中PCI = 2.4%/46.6% = 5.2%Statin = 8.5%/46.6% = 18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T. Chol 24.2%Physical A.5.1%BMI -7.6%DM -9.8% 危險(xiǎn)因素+治療降膽固醇 = 24.2% 他汀 = 8.5%調(diào)脂 = 32.7%治療與危險(xiǎn)因素控制對(duì)冠心病死亡率降低的貢獻(xiàn)N Engl J 2010年ESC報(bào)告：歐

3、洲數(shù)國(guó)經(jīng)驗(yàn)：心血管病可防可控！CHD死亡率（40%歸功于膽固醇管理波蘭心血管防治同樣取得巨大成功0-64歲人群CVD死亡率心血 冠心病的基本概念（1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)狹窄 痙攣 血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病 冠心病的基本概念（1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 冠心病的基本概念（2）冠心?。汗跔顒?dòng)脈管腔狹窄 心肌缺血、壞死。發(fā)病基礎(chǔ)：動(dòng)脈粥樣硬化+血栓形成。 冠心病的基本概念（2）冠心病：冠狀動(dòng)脈管腔狹窄動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化(AS)？氧化感染炎癥脂蛋白動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制？氧化感染炎癥脂蛋白膽固醇與冠心病100年1907年前蘇聯(lián)的

4、病理學(xué)家首次提出: 膽固醇與AS直接相關(guān)。1913年Antischkow首次證實(shí): 給兔喂膽固醇, 可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AS?，F(xiàn)代典型的動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型：載脂蛋白E或LDL受體敲除鼠。膽固醇與冠心病100年1907年前蘇聯(lián)的病理學(xué)家首次提出: 膽固醇升高是冠心病致病性危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果 膽固醇升高是冠心病致病性危險(xiǎn)因素AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 2008）AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 20動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008LDL進(jìn)入血管內(nèi)皮下層是一動(dòng)態(tài)過(guò)程LDL進(jìn)入血管內(nèi)

5、皮下層是一動(dòng)態(tài)過(guò)程膽固醇在血管壁內(nèi)沉積三要素脂蛋白的特性：血漿濃度、顆粒直徑、電荷等內(nèi)皮通透性 ：內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細(xì)胞更新和凋亡 血管壁內(nèi)膽固醇流出膽固醇在血管壁內(nèi)沉積三要素脂蛋白的特性：血漿濃度、顆粒直徑冠心病防治總過(guò)程上游: 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（1）防止病變發(fā)生或進(jìn)展中游： 狹窄、痙攣 、血栓形成 （2） 緩解癥狀或防止事件中游： 心肌缺血、缺氧下游: 冠心病 (AMI、猝死）（3）防范與減輕事件后果下游： A MI復(fù)發(fā)、猝死、心衰（4）防治復(fù)發(fā)或延緩病情冠心病防治總過(guò)程（1）防止病變發(fā)生或進(jìn)展AS是一多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性病變四大主要危險(xiǎn)因素：吸煙、血脂異常、高血壓和糖尿病血脂異常（尤

6、其是膽固醇升高）是最為重要的危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)：防止AS，降脂最重要（1）防止病變發(fā)生或進(jìn)展AS是一多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化消退的療效 （ASTEROID試驗(yàn)） 507例患者具有基線IVUS檢查結(jié)果，并接受至少1劑研究藥物。在24個(gè)月后，349例患者具備能夠用以評(píng)價(jià)的系列IVUS結(jié)果。干預(yù)：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d強(qiáng)化治療。 他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化消退的療效 （ASTEROID試驗(yàn)ASTEROID 研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀 40 mg (具有可評(píng)價(jià)的一系列 IVUS 檢查結(jié)果患者，n=349)入選患者血管造影確診 CAD 的患者目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：- 管

7、腔直徑減少 50 - 病變節(jié)段 40mm對(duì)膽固醇水平無(wú)特殊要求18 歲隨訪:周次:血脂檢測(cè) 血脂檢測(cè)耐受性IVUS血脂檢測(cè)耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入選條件評(píng)價(jià)CAD = 冠狀動(dòng)脈疾??；PCI = 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入; IVUS = 血管內(nèi)超聲IVUS血脂檢測(cè)注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)ASTEROID 研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀 40 mg 入選患LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p0.001-60-50-40-30-2

8、0-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比變化#Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)校正的動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6

9、.8%*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 終點(diǎn)分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的 1ASTEROID 研究中采用 IVUS 顯示瑞舒伐他汀治療的動(dòng)脈粥樣硬化病變消退的實(shí)例圖像由 Cleveland 臨床血管內(nèi)超聲中心實(shí)驗(yàn)室授權(quán)注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)ASTEROID 研究中采用 IVUS 顯示瑞舒伐他汀治療的IVUS 研究中，平均 LDL-C 與動(dòng)脈粥樣

10、硬化病變體積百分比 (PAV) 變化之間的關(guān)系斑塊逆轉(zhuǎn)病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均 LDL-C (mg/dL)病變消退粥樣病變體積百分比* (PAV) 的變化（）IVUS 研究中，平均 LDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百 強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大 強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大最小管腔直徑 (n=281)均數(shù)(SD)中位數(shù) (范圍)均數(shù) 從基線開(kāi)始的變化 (SD)從基線開(kāi)始的

11、變化中位數(shù) (Q1 to Q3)基線1.65 mm(0.36)1.62 mm(0.56-2.65)試驗(yàn)結(jié)束1.68 mm(0.38)1.67 mm(0.76-2.77) +0.03 mm (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p0.001* *Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位QCA結(jié)果基線和治療期間最小管腔直徑(MLD) 變化Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747最小管腔直徑 (n=281)均數(shù)(SD)中位

12、數(shù)均數(shù) 從積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵COSMOS研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究采用血管內(nèi)超聲測(cè)定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對(duì)CHD和高膽固醇血癥的日本患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內(nèi)超聲 (IVUS) 測(cè)定斑塊體積的進(jìn)展Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。COSMOS研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究采用血管內(nèi)超聲測(cè)定瑞COSMOS：研

13、究設(shè)計(jì)患者 (n200)2075 歲CHD, 等待行CAG/PCI未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L接受他汀治療: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L訪視:周:18 合格 0 0瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG脂質(zhì)/hsCRPIVUS/CAG脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)脂質(zhì)hsCRP脂質(zhì)脂質(zhì)CHD=冠心病; CA

14、G=冠狀血管造影; PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TC=總膽固醇; IVUS=血管內(nèi)超聲; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白所有訪視均評(píng)價(jià)耐受性Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。COSMOS：研究設(shè)計(jì)患者 (n200)訪視:1合格 0COSMOS研究：亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊自基線變化的百分比 (%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9m

15、g Circ J 2009;73:2110- 7瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。COSMOS研究：亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實(shí)例女性，53歲 IVUS的變化基 線 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. 。COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實(shí)例女性，53歲 IVUS的變COSMOS研究：臨床啟示首個(gè)驗(yàn)證他汀類藥物常規(guī)劑量在亞洲人群中真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究在亞洲人群中，瑞舒伐他汀常規(guī)劑量 2.5-20mg 即可顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，平均斑塊體積減少5.1% (P0.00

16、1) 整個(gè)研究期間，瑞舒伐他汀 2.5-20mg 耐受性良好Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。COSMOS研究：臨床啟示首個(gè)驗(yàn)證他汀類藥物常規(guī)劑量在亞洲人現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退。斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)。降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展?，F(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退。在冠心病防治史上具有里程碑意義的項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：應(yīng)用他汀類降脂藥物。追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)

17、。治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。冠心病死亡率和致殘率顯著下降。未見(jiàn)自殺、暴力、惡性腫瘤等 非冠心病死亡率上升。在冠心病防治史上具有里程碑意義針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDE

18、AL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀，15年不懈探索奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位2008JUPITER膽固醇不高且無(wú)冠心病者臨床獲益針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛早期研究與安慰劑相JUPITER：在低危患者中再次證實(shí)降LDL-C價(jià)值無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點(diǎn)事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dLJUPITER：在低?；颊咧性俅巫C實(shí)降LDL-C價(jià)值無(wú)心梗2009年他汀薈萃分析表明他汀降低LDL-

19、C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244每降低1.0 mmol/L LDL-C，則心血管風(fēng)險(xiǎn)降低： 主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20% 主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%2009年他汀薈萃分析表明他汀降低LDL-C在冠心病防治中LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）58項(xiàng)臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962） LDL-C降低 (mmol/l)試驗(yàn)時(shí)間0.2-0.70.8-1.41.5P值第1-2年619330.015第3-5年1931500.001第6年后2130520.026LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）58項(xiàng)臨床試驗(yàn)（治WHO心血管病預(yù)防指南推薦：他汀

20、治療需長(zhǎng)期堅(jiān)持，如有可能，終身服用WHO心血管病預(yù)防指南推薦：他汀治療需長(zhǎng)期堅(jiān)持，如有可積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅度若有對(duì)照組(無(wú)論是安慰劑或是陽(yáng)性對(duì)照)，兩組間的LDL-C差值大小影響他汀降脂獲益關(guān)鍵因素治療后與基線比，LDL-C降低的幅Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60 STELLAR研究：一項(xiàng)為期6周、平行對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)示的、隨機(jī)多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和達(dá)標(biāo)率。來(lái)自美國(guó)182個(gè)臨床中心的

21、2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者參加研究.治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg* P0.002 與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相比 P0.002 與阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 P0.002 與阿托伐他汀40

22、mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比40mg* 指起始劑量。按說(shuō)明書，舒夫坦常用起始劑量5mg一日一次，對(duì)于需強(qiáng)效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次STELLAR研究：首劑*（10mg）瑞舒伐他汀強(qiáng)效降低LDL-C 46%Jones PH,et al.Am J Cardiol.20Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.瑞舒伐他汀首劑*強(qiáng)效，顯著提高達(dá)標(biāo)率#LDL-C目標(biāo)100mg/dl(高?；颊?；130 (中?；颊?& 160低?；颊?(NCEP ATP III標(biāo)準(zhǔn))*P80歲的AMI患者21410例

23、，其中14907例完全隨訪共5年。對(duì)隨訪者分為他汀治療組和非他汀治療組。結(jié)果表明：接受他汀治療者的總死亡率、心血管病死亡率、急性心梗死率和癌癥死亡率均明顯降低。方法：1999-2003年瑞典80歲的AMI患者21410積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵積極降脂防治冠心病的關(guān)鍵他汀與老年人80歲以上的冠心病患者能從他汀治療中獲益他汀不會(huì)引起老年人的癌癥增加年齡不是影響冠心病高危者服用他汀的因素他汀與老年人80歲以上的冠心病患者能從他汀治療中獲益薈萃分析：評(píng)估他汀與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Lancet 2010,376:1670-1681入選標(biāo)準(zhǔn)： 他汀研究 (入選患者1000名，持續(xù)時(shí)間2年

24、排除標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)化分組前已診斷癌癥薈萃分析：評(píng)估他汀與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Lancet 2010,他汀不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn) (21個(gè)安慰劑對(duì)照研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn) (21個(gè)安慰劑對(duì)照研究)Lancet 2他汀不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn) (5個(gè)強(qiáng)化劑量 vs. 常規(guī)劑量對(duì)照研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn) (5個(gè)強(qiáng)化劑量 vs. 常規(guī)劑量對(duì)照研他汀的癌癥風(fēng)險(xiǎn)不隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加 (26個(gè)研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀的癌癥風(fēng)險(xiǎn)不隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加 (26個(gè)研究)Lan低膽固醇水平不增加癌癥危險(xiǎn)

25、 他汀降脂并不增加癌癥危險(xiǎn)他汀不具有抗癌作用meta分析顯示:他汀對(duì)癌癥和癌癥死亡危險(xiǎn)呈中性作用他汀降脂與癌癥低膽固醇水平不增加癌癥危險(xiǎn) 他汀降脂與癌癥瑞舒伐他汀 CYP450 2C9代謝，無(wú)CYP450 3A4引起的藥物相互作用回顧性觀察研究結(jié)果提示：CYP450 3A4代謝的他汀類藥物與CYP450 3A4抑制劑合用，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)升高6倍1將臨床上常用他汀的代謝情況，及主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的心血管藥物列表如下：1.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.無(wú)CYP450 3A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀