中國(guó)單抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化XXXX年11月2日課件

1、中國(guó)單抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化XXXX年11月2日中國(guó)單抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化XXXX年11月2日國(guó)際抗體藥物發(fā)展情況Situation allover the World國(guó)際抗體藥物發(fā)展情況Situation allover t異軍突起的單抗產(chǎn)業(yè) What a promising field! 1997年以來(lái)，國(guó)際單抗產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)飛躍式增長(zhǎng)。單抗藥物是目前生物技術(shù)藥物中品種最多，銷(xiāo)售額最大的類(lèi)型，超過(guò)促紅細(xì)胞生成素類(lèi)、胰島素類(lèi)、干擾素類(lèi)和集落刺激因子產(chǎn)品。全球生物技術(shù)藥物增長(zhǎng)率為15%33%，遠(yuǎn)高于年增長(zhǎng)率為7%10%的傳統(tǒng)制藥業(yè)，而單抗保持強(qiáng)勁增長(zhǎng)是主要?jiǎng)恿Γ?010年銷(xiāo)售額達(dá)460億美元。異軍

2、突起的單抗產(chǎn)業(yè) What a promising fie名次商品名2010年億美元商品名2016年（預(yù)計(jì)）億美元1Lipitor119.68Humira96.96（抗體藥）2Plavix91.48Avastin78.31（抗體藥）3Seretide80.67Rituxan76.84（抗體藥）4Enbrel（抗體類(lèi)藥）72.57Crestor75.185Humira（抗體藥）67.42Enbrel71.90（抗體藥）6Remicade（抗體藥）65.20Seretide69.537Avastin（抗體藥）62.14Januvia68.008Diovan61.26Herceptin64.66（抗體

3、藥）9Rituxan（抗體藥）61.13Remicade61.07（抗體藥）10Crestor61.06Prevnar 1358.05全球最暢銷(xiāo)藥物品種前10名 Top 10 of 2010數(shù)據(jù)來(lái)源：EvaluatePharma Ltd.名次商品名2010年商品名2016年（預(yù)計(jì)）1Lipitor抗體藥物簡(jiǎn)史 Brief History of Antibodies1975年，寇勒和密爾斯騰開(kāi)發(fā)B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)并首次制備單抗，因此于1984年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。1982年，單抗首次被試用于人體治療。1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)鼠源單抗藥物Muromonab-CD3 (OKT-3) 。1986年，文特開(kāi)發(fā)

4、抗體人源化技術(shù)，并因此于1995年獲諾貝爾獎(jiǎng)。1997年，首個(gè)用于腫瘤治療的單抗美羅華（Rituxan，抗CD20）上市，到目前年銷(xiāo)售額超過(guò)50億美元。1997年，首個(gè)人源化單抗達(dá)利珠單抗（Zenapax，抗-CD25）上市。2002年，首個(gè)全人單抗阿達(dá)木單抗（Humira，抗TNF-）上市。2010年，全球單抗銷(xiāo)售額超過(guò)460億美元。至2011年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)33種抗體藥物。抗體藥物簡(jiǎn)史 Brief History of AntiboCetuximab Erbitux/愛(ài)必妥 BMS/Imclone/施貴寶/英克隆 嵌合 2004Bevacizumab Avastin/阿瓦斯汀 Genent

5、ech/基因泰克 人源化 2004Panitumumab Vectibix/帕尼單抗 Amgen/安進(jìn) 全人化 2006Natalizumab Tysabri Biogen IDEC/Elan. 人源化 2006Ranibizumab Lucentis 基因泰克 人源化(Fab) 2006Eculizumab Soliris Alexion 人源化 2007Certolizumab Cimzia UCB 人源化 2008Arcalyst Rilonacept（IL-1/Fc） REGENERON抗體融合蛋白2008Golimumb Simponi J&J/強(qiáng)生 全人化 2009Canakunu

6、mabIlaris諾華全人化2009SteleraUstekinumab/優(yōu)特克單抗 J&J / Centocor 人抗體2009ArzerraOfatumumab葛蘭素史克人抗體2009ActemraTocilizumabRoche/Chugai人源化2010ProliaDenosumab Amegen 人抗體2010FDA 批準(zhǔn)的33種治療型單克隆抗體藥物33 Therapeutic Antibodies Approved by FDACetuximab Erbitux/愛(ài)必妥 BMS/ImclRankProductCompanyCategoryWorldwide sales（$）1Ava

7、stin/阿瓦斯汀Roche單克隆抗體92.32億2Humira/修米拉Abbott / Eisai單克隆抗體91.34億3Rituxan/美羅華Roche單克隆抗體78.15億4Enbrel/恩波利Wyeth / Amgen /Takeda抗體融合蛋白65.83億5LantusSanofi-Aventis重組蛋白63.86億6Herceptin/赫賽汀Roche單克隆抗體57.96億7CrestorAstraZeneca小分子化合物57.39億8SpirivaBoehringer Ingelheim小分子化合物55.52億9Remicade/類(lèi)克J&J /SGP單克隆抗體52.20億10Gl

8、ivecNovartis小分子化合物51.36億EvaluatePharma預(yù)測(cè)：2014年全球藥物十強(qiáng)Forecasted: Top 10 of 2014RankProductCompanyCategoryWorl生物技術(shù)藥物在單克隆抗體快速增長(zhǎng)的拉動(dòng)下，預(yù)計(jì)2014年將占據(jù)全球藥物銷(xiāo)售額百?gòu)?qiáng)中50%，其總銷(xiāo)售額占藥物市場(chǎng)總額的比例將從2000年的9%上升至2014年的23%。生物技術(shù)藥物2014年銷(xiāo)售總額1690億美元，單抗至少占一半。生物技術(shù)藥物在單克隆抗體快速增長(zhǎng)的拉動(dòng)下，預(yù)計(jì)2014年將占抗體藥物的臨床應(yīng)用范圍腫瘤Tumor： 32%免疫性疾病 Immunology disease：

9、 37%器官移植 Organ transplant： 11%感染性疾病 Infection： 8%心血管疾病Cardiovascular： 4%其他 Others： 6%抗體藥物的臨床應(yīng)用范圍腫瘤Tumor： 抗體藥物：國(guó)際制藥業(yè)爭(zhēng)奪的焦點(diǎn)Famous acquisition in the world 并購(gòu)成為國(guó)際制藥業(yè)巨頭快速切入抗體產(chǎn)業(yè)的捷徑，例如： Big companies prefer to “develop” Mabs by acquisition. 2002年，安進(jìn)160億美元收購(gòu)Immunex，目標(biāo)為抗體融合 蛋白Enbrel。Amgen/16BUSD/Immunex/Enbr

10、el/20022008年，禮來(lái)65億美元收購(gòu)英克隆，目標(biāo)為抗體Erbitux。 Lily/6.5BUSD/Imclone/Erbitux/20082009年，羅氏468億美元收購(gòu)基因泰克剩余44%股權(quán)，而后者憑借美羅華、赫塞汀、阿瓦斯汀三個(gè)抗體重磅炸彈，市值超過(guò)1000億美元。Roch/46.8BUSD/Genetech/Ritux,Herceptin,Avastin抗體藥物：國(guó)際制藥業(yè)爭(zhēng)奪的焦點(diǎn)Famous acquisi我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀Monoclonal Antibodies in China我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀Monoclonal Antibodie我國(guó)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)抗體藥物Domesti

11、c Mabs Approved by SFDA我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)化水平與國(guó)外差距較大，已上市的抗體藥物品種少，符合國(guó)際主流技術(shù)的人源化/全人源抗體品種更少。已上市品種：國(guó)內(nèi)7/國(guó)際34人源化/全人源抗體品種：國(guó)內(nèi)2/國(guó)際20我國(guó)抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模小，國(guó)產(chǎn)品種市場(chǎng)占有率低，亟待培育具備國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的重大品種。研發(fā)單位品名商品名類(lèi)別知識(shí)產(chǎn)權(quán)2010年銷(xiāo)售額百泰生物尼妥珠單抗泰欣生人源化專(zhuān)利2.6億元中信國(guó)健TNFR-Fc融合蛋白益賽普融合蛋白仿制3.0億元中信國(guó)健抗CD25單抗賽普汀人源化仿制-（新上市）武漢生物所抗CD3單抗-鼠源仿制-華神集團(tuán)碘131-美妥昔單抗利卡汀嵌合專(zhuān)利0.18億元美恩生物碘131

12、-chTNT單抗唯美生嵌合專(zhuān)利-大連亞維抗IL-8單抗乳膏恩博克鼠源專(zhuān)利-我國(guó)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)抗體藥物Domestic Mabs Appr我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家抗體藥物產(chǎn)業(yè)相比，我國(guó)在抗體藥物的原始創(chuàng)新方面非常薄弱，自主開(kāi)發(fā)的品種少，且以鼠源單抗為主，與國(guó)際主流水平差距較大。Lack of innovative product.以國(guó)際市場(chǎng)抗體藥物市場(chǎng)狀況測(cè)算，國(guó)內(nèi)抗體市場(chǎng)容量至少應(yīng)達(dá)到50100億元人民幣，但目前遠(yuǎn)未達(dá)到。由于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的絕大部分被國(guó)外產(chǎn)品占領(lǐng)，其高昂的價(jià)格限制了我國(guó)廣大患者從抗體藥物的發(fā)展中獲益。The total Chinese market is estimated to

13、reach 0.8B-1.5BUSD. The sales for 2010 is about 0.3BUSD and mainly from imported mabs.國(guó)內(nèi)具有抗體藥物規(guī)?；a(chǎn)能力的企業(yè)為數(shù)寥寥，且多不具備公斤級(jí)抗體產(chǎn)能。Production technology is still the bottleneck.我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家抗體藥物產(chǎn)業(yè)相比，我國(guó)在抗體藥物單抗類(lèi)產(chǎn)品是所有生物技術(shù)藥物中生產(chǎn)難度最大，技術(shù)水平最高的一類(lèi)，抗體藥物生產(chǎn)水平代表了一個(gè)國(guó)家生物技術(shù)的綜合發(fā)展水平。Mab production requests most difficult tech

14、nology compare with other bio-products大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)是包括單抗在內(nèi)的生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)化的核心工藝技術(shù)。Big scale of mammalian cell culture is a key technology to produce bio-products including mabs.美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共79種：FDA approved 79 bio-products18種為大腸桿菌表達(dá), 18 from coliform8種為酵母表達(dá), 8 from yeast53種為哺乳動(dòng)物

15、細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn) ，占70%. 53 from mammalian cell culture, takes 70% of the 79 bio-products哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù) Commercial Scale of Mammalian Cell Culture單抗類(lèi)產(chǎn)品是所有生物技術(shù)藥物中生產(chǎn)難度最大，技術(shù)水平最高的一主流工藝：流加批次和連續(xù)灌流 Fed Batch and Perfusion主流工藝：流加批次和連續(xù)灌流 兩種工藝模式的對(duì)比 Comparision of Fed Batch and Perfusion流加批次 Fed Batch連續(xù)灌流Perfusion單罐最大規(guī)模Sc

16、ale outside China20000L2000L國(guó)內(nèi)最大規(guī)模Scale in China3000L2500L細(xì)胞密度Cell density107/mL可達(dá) 108cells/mL表達(dá)水平Expression13 g/L0.31.2 g/L典型批次時(shí)間Cycle1221天3060天發(fā)酵線(xiàn)配置Steps四級(jí)三級(jí)收獲模式Harvest36個(gè)并行發(fā)酵罐輪流放罐，每批收獲上萬(wàn)升單一發(fā)酵罐連續(xù)收獲，每收獲批次25005000L純化線(xiàn)規(guī)模Purification直徑最大300cm親和柱床層500L層析介質(zhì)750萬(wàn)美元50cm親和柱床層40L層析介質(zhì)60萬(wàn)美元兩種工藝模式的對(duì)比 流加批次 Fed B

17、atch連續(xù)灌流Pe近年國(guó)外大型單抗生產(chǎn)設(shè)施投資額Production facility in the world生產(chǎn)設(shè)施 Facility完成 投資規(guī)模 發(fā)酵生產(chǎn)規(guī)模日期 億美元 線(xiàn)數(shù) 單罐L 總規(guī)模LGenentechVacaville, CA, USABiogenLSM, RTP, NC, USABoehringer ingelheimBiberach, GermanyLonza expansionPortsmouth, NH, USAAmgenBioNext, West Greenwich, RI, USAGenentech NIMO*Oceanside, CA, USAImclone

18、Branchburg BB50, NJ, USABiogen IdecHillerd, DenmarkLonza biologicsTuas, SingaporeGenentech expansionVacaville, CA, USA2000 2.50 8 12000 960002001 1.75 6 15000 900002003 3.15 6 15000 900002004 2.073 20000 600002005 5.00 9 20000 1800002005 3.80 6 15000 900002005 2.60 9 11000 990002007* 3.50 6 15000 90

19、0002009* 2.50 4 20000 800002009* 6.00 8 25000 200000 國(guó)外基于批次工藝的大型單抗生產(chǎn)設(shè)施通常需要數(shù)億美元的投資和35年的建設(shè)周期，國(guó)內(nèi)企業(yè)短期內(nèi)難有實(shí)力復(fù)制其生產(chǎn)設(shè)施和技術(shù)體系。The investment is too big for domestic companies. 近年國(guó)外大型單抗生產(chǎn)設(shè)施投資額生產(chǎn)設(shè)施 Facility完成連續(xù)灌流工藝是符合我國(guó)國(guó)情的大規(guī)?？贵w制備工藝Why perfusion設(shè)備投資規(guī)模較小，遠(yuǎn)低于歐美制藥企業(yè)動(dòng)輒數(shù)億美元投資的批次工藝設(shè)施。設(shè)備利用率高，靈活性大，適于不同需求量的產(chǎn)品生產(chǎn)，有利于控制產(chǎn)品成本。

20、單條10002000L規(guī)模灌流生產(chǎn)線(xiàn)年產(chǎn)數(shù)十至上百公斤單抗，完全滿(mǎn)足單一抗體品種國(guó)內(nèi)的需求量。國(guó)外的成功先例：強(qiáng)生公司利用多條500L規(guī)模的灌流生產(chǎn)線(xiàn)年產(chǎn)抗體400kg，銷(xiāo)售額達(dá)45億美元。百泰已經(jīng)完全掌握2500L規(guī)模的灌流工藝技術(shù)，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，在此基礎(chǔ)上發(fā)展有中國(guó)特色的大規(guī)模抗體制備工藝是切實(shí)可行的道路。連續(xù)灌流工藝是符合我國(guó)國(guó)情的大規(guī)?？贵w制備工藝Why pe百泰1000L規(guī)模連續(xù)灌流生產(chǎn)設(shè)施 BPLs 1000L perfusion facility百泰1000L規(guī)模連續(xù)灌流生產(chǎn)設(shè)施 BPLs 1000L BPLs 2500L連續(xù)灌流細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器BPLs 2500L連續(xù)灌流細(xì)胞

21、培養(yǎng)反應(yīng)器中國(guó)單抗體藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化XXXX年11月2日抗體生產(chǎn)能力Capacity50kg/年發(fā)酵規(guī)模Scale2500L細(xì)胞密度Cell density1525 x 106/mL抗體表達(dá)水平 Expression0.50.8 g/L灌流周期Cycle4560 days發(fā)酵批產(chǎn)量Capacity per cycle46kg百泰連續(xù)灌流工藝技術(shù)已全面達(dá)到世界先進(jìn)水平BPLs production抗體生產(chǎn)能力Capacity50kg/年發(fā)酵規(guī)模Scale2抗體藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景Marketing in China 抗體藥物在我國(guó)的潛在市場(chǎng)巨大，今后5年至少可達(dá)100億人民幣：Mabs mark

22、et in China will reach 1.5bUSD用于腫瘤治療 我國(guó)惡性腫瘤患者標(biāo)化死亡率已經(jīng)達(dá)到各種死亡疾病的 第一位，每年新發(fā)病約200萬(wàn)人，患者總數(shù)500萬(wàn)以上， 且呈不斷上升趨勢(shì)。More than 5M cancer patients.用于免疫性疾病治療 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：我國(guó)平均發(fā)病率0.350.4，超過(guò)400萬(wàn)患者，1/3的患者可在20年內(nèi)嚴(yán)重致殘。 More than 4M RA抗體藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景Marketing in China 抗體藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景國(guó)外一個(gè)患者一年使用價(jià)值5萬(wàn)美元的抗體，2萬(wàn)個(gè)患者使一個(gè)抗體品種的銷(xiāo)售額達(dá)到10億美元，但其醫(yī)療保險(xiǎn)支付全部費(fèi)用。我國(guó)抗體還沒(méi)有被醫(yī)療保險(xiǎn)所覆蓋，因此，抗體在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法成為生物