持續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用國際專家共識解讀

1、持續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用國際專家共識解讀為了進(jìn)一步推動全球持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM ）技術(shù)的規(guī)范應(yīng)用和臨床 研究,2017年2月在法國召開的第10屆糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療國際會議（the Adva need Tech no logies & Treatme nts for Diabetes）上，各國 專家商討 并制定了 CGM臨床應(yīng)用國際專家共識（以下簡稱共識）1。共識于2017 年12月發(fā)布在Diabetes Care上，代表當(dāng)今對CGM技術(shù)的 最新認(rèn)識和應(yīng) 用規(guī)范，其主要針對七個方面進(jìn)行探討并給出建議：（1）糖化血紅蛋白 （HbA1c）的局限性；（2）應(yīng)用血糖監(jiān)測方法自我血糖監(jiān)測（SMBG） 和

2、CGM指導(dǎo)糖尿病患者血糖管理；（3 ） CGM系統(tǒng)性能的 最低要求；（4）低血糖的定義和評估方法；（5）血糖波動的臨床評估；（6 ）血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range , TIR ）的定義和臨床應(yīng)用； （7 ） CGM結(jié)果報告。該共識重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了 CGM相關(guān)定義及報告標(biāo)準(zhǔn)化的 重要性，以下就其中熱點(diǎn)問題進(jìn)行解讀。HbAlc 的局職該共識指出，定期檢測HbA1c水平是評估血糖控制的經(jīng)典方法。多項 大型臨床試驗均證實HbA1 c水平升高可導(dǎo)致1型糖尿?。═1DM ）和2型 糖尿病（T2DM ）患者慢性并發(fā)癥風(fēng)險增加2,3。但HbA1c本身存在 一定的局限性，主要包括以下幾點(diǎn)：（1 ）

3、HbA1c僅反映既往2 3個月 的平均血糖水平，無法反映日內(nèi)和曰可血糖波動的情況；（2）不能反映患者每日低血糖或高血糖情況；(3)無法準(zhǔn)確反映貧血、血紅蛋白病、缺鐵性 貧血及妊娠期間糖尿病患者的血糖控制情況4,5,6,7 ; (4)不能及時反映血糖 水平的快速變化；(5 )當(dāng)患者的HbA1c水平升高時，無法提 供調(diào)整治療方 案的具體建議。因此，雖然HbA1c是評估糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險及人群健康狀 況的有效指標(biāo)，但對于糖尿病患者的個體化管理仍存在不足。該共識建議，在評估血糖控制和調(diào)整治療方案時，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用HbA1c 檢測與CGM這兩種不同監(jiān)測手段；若實測HbA1c水平與根據(jù)CGM數(shù) 據(jù) 計算出的估算

4、HbA1c值之間存在較大差異，則需聯(lián)合使用其他血糖監(jiān)測方 法，如檢測果糖胺、糖化白蛋白及進(jìn)行SMBG等。同時提出，在評估 低血糖和血糖波動時應(yīng)使用CGMO二、應(yīng)用血糖監(jiān)測方法(SMBG和CGM )指導(dǎo)糖尿病患者血糖管理IIIIII該部分中，共識分別指出了使用SMBG和CGM這兩種不同血糖監(jiān)測 方法在指導(dǎo)患者進(jìn)行血糖管理以及血糖評估時的特點(diǎn)和定位，并針對CGM 的使用進(jìn)行了推薦。其中，CGM主要為實時CGM ( real - time CGM z rt - CGM )和瞬感 CGM ( intermittently viewed CGM z iCGM ,又稱為 flash glucose mon

5、itoring )。1.SMBG:該共識強(qiáng)調(diào)，盡管SMBG在一定程度上能輔助糖尿病管理，但仍具有明 顯的局限性。首先，它需要通過刺破手指的方法來獲取血液樣本，而且，它僅 能提供單個時點(diǎn)”的血糖水平，不能提示血糖的變化方向或速率，因此，單 獨(dú)使用SMBG可能會導(dǎo)致處置不當(dāng)（例如在血糖水平下降時立刻進(jìn)行校正 胰島素注射）。其次，因為SMBG獲取的血糖數(shù)據(jù)取決于患者是否進(jìn)行血 糖監(jiān)測，所以SMBG通常無法發(fā)現(xiàn)夜間和無癥狀低血糖。2 . iCGM :是監(jiān)測葡萄糖的又一新型武器”，被視為SMBG與CGM的混合體，包 括一個植入患者上臂皮下的探頭和一個單獨(dú)的觸屏閱讀器兩部分。目前僅有 雅培公司的iCGM系

6、統(tǒng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。當(dāng)閱讀 器裝置靠近探頭時，探頭將瞬時葡萄糖水平和8h趨勢圖發(fā)送給閱讀器，可 以讓人們獲得實時葡萄糖值和變化趨勢等信息。該設(shè)備可持續(xù)監(jiān) 測14 d葡 萄糖水平，費(fèi)用更少且不需要佩戴者通過毛細(xì)血管血糖進(jìn)行校準(zhǔn)。然而，需 要注意的是，該設(shè)備并不具備低/高血糖預(yù)警和警報功能。目前研究結(jié)果表 明使用iCGM可以顯著改善患者低血糖血糖波動 TIR ,且使用者滿意度較 高&9。同時共識也指出，目前尚缺乏應(yīng)用iCGM能改善T1DM和T2DM 患者HbA1 c水平的研究證據(jù)。3 . rt- CGM : rt - CGM可以實時顯示即時葡萄糖水平及葡萄糖變化方向或速率的

7、實時數(shù)值和圖譜信息，同時具有高/低血糖警報/預(yù)警功能，有助于高/低血糖 的預(yù)防和及時處理。大量研究顯示，在使用胰島素治療的糖尿病患者中使 用rt - CGM，可以顯著降低其HbA1c水平、減少患者處于低血糖和高 血糖 的時間及減少并發(fā)癥的發(fā)生等，且這些益處主要見于規(guī)律使用該設(shè)備的患 者。但是，該共識指出，這些研究大多為針對兒童和成人T1DM患者的試 驗，而對于妊娠期糖尿病患者及T2DM患者，特別是未使用胰島素治療的 患者，還需要更多的試驗數(shù)據(jù)來證實使用rt - CGM對該部分人群的獲益。4 .推薦：該共識建議，對于所有T1DM患者，以及接受胰島素強(qiáng)化治療后血糖 仍不達(dá)標(biāo)，尤其是出現(xiàn)不明原因低血

8、糖的T2DM患者，應(yīng)考慮聯(lián)合CGM和 HbA1c來評估血糖狀態(tài)并指導(dǎo)調(diào)整治療方案。三、CGM系統(tǒng)性能的最低要求平均絕對相對差(mean absolute relative difference , MARD )是 目前 用于評估CGM系統(tǒng)性能最常用的指標(biāo)。MARD是所有CGM值和匹配參考 值之間的絕對誤差的平均值，該值越小表示CGM讀數(shù)越接近參考葡萄糖值， 反之則表示與參考葡萄糖值之間有較大差異。該共識指出，盡管關(guān)于CGM準(zhǔn)確性的切點(diǎn)尚存爭議，但當(dāng)MARD10%時，其水平的進(jìn)一步降低并不會 為胰島素劑量調(diào)整帶來更多益處。同時強(qiáng)調(diào)，僅有傳感器準(zhǔn)確性在可接受范 圍的CGM系統(tǒng)才能被推薦使用。中華醫(yī)

9、學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的中國持 續(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2017年版）10,也將MARD作為評估CGM 系統(tǒng)準(zhǔn)確性的指標(biāo)之一。，低血糖的定義和評估方法III共識指出在定義低血糖時，應(yīng)考慮檢體（動脈血靜脈血毛細(xì)血管 全血和組織間液）最低血糖測量值事件持續(xù)時間和相關(guān)癥狀等多個參 數(shù)。共識中將低血糖分為低血糖預(yù)警、臨床顯著低血糖和嚴(yán)重低血糖3個 等級（表1 ）。同時，該共識指出，在評估低血糖風(fēng)險時，不僅要評估反 映低血糖風(fēng)險的指標(biāo)低血糖指數(shù)low blood glucose index ,LBGI）,同時 也要考慮其他不良結(jié)局，具體如下：1任血is分縱.S剛awxwwtirWX3.0-3.92SWx

10、3.0w. A33IEg.僵（1 ）對再發(fā)低血糖的警戒能力降低；（2 ）合并心律失常意識混亂 行為失常等；（3 ）體重增加；（4 ）低血糖恐懼。其中，LBGI計算公式如下：XRisk ( BG ) LBGI =AnTrans(BG)= 1.794xln(BG)L026-1.861若 Trans(BG)0,Risk(BG)=10 xTrans(BG)2若 Tnms(BG)M),貝U Risk(BG)二 0共識推薦,在使用CGM定義低血糖事件時，事件開始要求,CGM測 定 值3.9 mmol/L至少15 min ；事件結(jié)束要求，CGM測定值n3.9 mmol/L至 少15 mino當(dāng)CGM測定值v

11、3.0 mmol/L持續(xù)”20 min時 應(yīng)考慮為第二次 低血糖事件。在評估低血糖時，低血糖應(yīng)該通過以下方法量化：(1 ) CGM 測定值v3.9 mmol/L 或3.0 mmol/L的比例或時間；(2 )CGM時間段內(nèi)，低血糖事件發(fā)生的頻次。同時共識也指出使用CGM 監(jiān)測較低血糖范圍時，要考慮監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。五 血糖波動的臨床評估血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的一項獨(dú)立危險因素，波動幅度增大和波動 時間增加均會導(dǎo)致與糖尿病相關(guān)的低血糖和高血糖發(fā)生風(fēng)險的增加1 1 o 常見的量化血糖波動的指標(biāo)有葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)差 變異系數(shù)和平均葡萄糖波動 幅度(MAGE )。其中，變異系數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)差與平均葡萄糖值的比值，其

12、排 除了平均葡萄糖水平的影響，與標(biāo)準(zhǔn)差相比更適于進(jìn)行血糖波動的評估。由于研究結(jié)果顯示，當(dāng)變異系數(shù)超過36%時，糖尿病患者發(fā)生低血糖的頻 率顯著增加，故暫將36%作為變異系數(shù)判定血糖穩(wěn)定與否的參考標(biāo)準(zhǔn) 12。而對于中國人群，Zhou等13既往的研究表明，標(biāo)準(zhǔn)差、MAGE的正常參考值分別為：1.4 mmol/L 和3.9 mmol/L共識推薦，使用CGM監(jiān)測的數(shù)據(jù)統(tǒng)計報告時，應(yīng)包括血糖波動指標(biāo)， 其中評估血糖波動的主要指標(biāo)是變異系數(shù)，而臨床醫(yī)師熟悉的標(biāo)準(zhǔn)差為次 要指標(biāo)。同時該共識指出，需要在這方面進(jìn)行更多研究，以針對血糖波動（如葡萄糖波動的短期評估或HbA1c變異的長期評估）的理想測量方法制 定相

13、關(guān)共識。六 T舊的定義和臨床應(yīng)用1 . TIR的定義：TIR指葡萄糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9-10.0 mmol/L ,或為3.9 7.8 mmol/L ）的時間，為評估血糖控制水平提供重要信息。臨床中僅 使用TIR并不能充分評估患者的總體血糖控制情況，因此還需要對低于和 高于目標(biāo)范圍的時間進(jìn)行定量，從而為臨床評估提供更全面的數(shù)據(jù)才旨 標(biāo)。為反映事件的緊急性和需要處理的方法，該共識將處于低血糖和高血 糖的時間分為1級和2級兩個等級標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，血糖介于3.03.9mmol/L屬于1級低血糖血1糖介于10.0-13.9 mmol/L屬于1級高血糖，出現(xiàn)1級低血糖/高血糖時，需對患者的血糖

14、情況進(jìn)行密切監(jiān)測,并根據(jù) 需求采 取相應(yīng)改善措施；血糖3.0 mmol/L和血糖13.9 mmol/L分別屬 于2級 低血糖和2級高血糖，針對此類患者，則需立即采取相關(guān)措施以改善低/高 血糖狀態(tài)。2 . T舊與其他指標(biāo)的聯(lián)合評估：在改善血糖控制的同時也應(yīng)減少或至少不增加低血糖的發(fā)生，故將TIR數(shù)據(jù)與其他評估指標(biāo)結(jié)合應(yīng)用更具臨床意義。該共識指出，可聯(lián)合 HbA1 c與2級低血糖時間，或TIR聯(lián)合2級低血糖時間，作為臨床試驗 指 標(biāo)以評估治療方式的有效性。此外，該共識還提出了其他糖尿病管理的聯(lián) 合應(yīng)用方案，如HbA1c+低血糖+體重增加 HbA1c+血壓+低密度脂蛋白膽 固醇(LDL - C )或

15、HbA1c+血壓+LDL - C+心血管疾病高危者服 用阿司匹林+ 戒煙等。值得注意的是，這些糖尿病綜合管理方案強(qiáng)調(diào)在減少糖尿病并發(fā) 癥發(fā)生的同時，也要以患者為中心制定出個性化的治療方 案?；谝陨献C據(jù)，該共識推薦在使用CGM監(jiān)測血糖時，需要評估和報 告血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)(目標(biāo)血糖、低血糖和高血糖)的時間百分比，并指出 TIR聯(lián)合不同的血糖監(jiān)測指標(biāo)在臨床研究中具有重要意義。七、CGM結(jié)果報告標(biāo)準(zhǔn)化葡萄糖報告對于優(yōu)化糖尿病的臨床決策至關(guān)重要，該共識對這 部分推薦主要包括：（1）應(yīng)使用14個關(guān)鍵參數(shù)來進(jìn)行血糖評估和記錄（圖1 ） ；（2）用于可視化分析和報告14個關(guān)鍵CGM指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化軟件，應(yīng)被視為

16、血糖評估和記錄的附加部分建議使用可視化血糖分析報告（ambulatory glucose profile , AGP ） ;（ 3 ）嚴(yán)重低血糖（3 級低血 糖）和糖尿病酮癥酸中毒（3級高血糖）事件也需進(jìn)行報告和記錄；（4） 為了研究的目的，所有測量值都應(yīng)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）形式表現(xiàn)；（5）對于特定人群（包括兒童孕婦、腎功能不全以及老年患者），需要 進(jìn)一步研究確定其可接受和具有可行性的T舊以及可接受的低血糖發(fā)生 率（圖 1 ）。capturAGPOd IM, g1成A if)魂fl .IUAWI w6efc-Hl|霓知新航Hf1部IUK11伶】嘴w*w妣if審0 7.16* 財41(m*A

17、)TWtC (mm6.3%更適合用于中國人群診斷糖尿病14,以說明HbA1c診斷 糖尿病切點(diǎn)具有種族差異。在關(guān)于CGM監(jiān)測數(shù)據(jù)部分引用了課題組CGM 正常參考值的研究13。該參考值的建立方便臨床醫(yī)師及研究人員判別 CGM數(shù)據(jù)是否處于正常范圍。另外在說明血糖波動和糖尿病并發(fā)癥關(guān)系部 分引用課題組研究結(jié)果，指出血糖波動與亞臨床動脈粥樣硬化指標(biāo)一一頸動 脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)。此外，在論述以血糖波動為評價內(nèi)容的臨床試驗 部分，共引用課題組3篇研究論文。一篇為使用CGM評估T2DM患者使用 那格列奈或阿卡波糖治療后餐后血糖改善情況15,該試驗以餐后曲線下面 積增值餐后血糖峰值 MAGE和曰可血糖平均絕 對差為主要評價指標(biāo)， 研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者使用上述兩種藥物均能有效降低患者餐后血糖波動。在另一項比較每日一次甘精胰島素加格列齊特聯(lián)合治 療與每日兩次預(yù)混胰島素單藥治療的療效和安全性的試驗中16,監(jiān)