血脂異常剩留風(fēng)險(xiǎn)、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化

1、血脂異常剩留風(fēng)險(xiǎn)、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常剩留風(fēng)險(xiǎn)、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常剩留風(fēng)險(xiǎn)的概念PPARa、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常剩留風(fēng)險(xiǎn)的防治UICUnion Institute of Cardiology何為剩留血管風(fēng)險(xiǎn)？ 盡管當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括使LDL-C達(dá)標(biāo)、強(qiáng)化控制血壓和血糖，但大血管事件和微血管并發(fā)癥的顯著剩留風(fēng)險(xiǎn)仍然在大多數(shù)患者中持續(xù)存在。此定義由R3i國(guó)際指導(dǎo)委員會(huì)委員發(fā)布。UICUnion Institute of Cardiology致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常是導(dǎo)致大血管和微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的特點(diǎn)：1低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HD

2、L-C）升高的甘油三酯（TG）這類脂質(zhì)譜在2型糖尿病、代謝綜合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍 2僅關(guān)注降低LDL-C并不能解決低HDL-C和高TG相關(guān)的剩留血管風(fēng)險(xiǎn)致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常是導(dǎo)致大血管和微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，并且參與糖尿病性微血管病變的發(fā)病1.Austin MA et al. Circulation.1990;82:495-5062.Ninomiya JK et al. Circulation.2004;109:42-62UICUnion Institute of Cardiology大血管事件和致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的危害UICUnion Instit

3、ute of Cardiology盡管LDL-C達(dá)標(biāo)，患者仍存在發(fā)生主要大血管事件的高剩留風(fēng)險(xiǎn)1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78使用他汀類藥物每降低LDL-C 1mmol/L(大約40mg/dL) ，減少了23%的主要冠脈事件，但仍有77%的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)未解決。1他汀類藥物更好對(duì)照組更好p值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)0.00010.00010.00010.00010.00010.0001所有

4、原因引起的死亡率冠心病死亡率非致死性心肌梗死任何嚴(yán)重的冠脈事件冠脈血管重建術(shù)腦卒中0 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，95%可信區(qū)間UICUnion Institute of Cardiology最大劑量他汀可強(qiáng)力降低LDL-C,但不能消除心血管風(fēng)險(xiǎn)TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀對(duì)心血管疾病的影響1 盡管使用他汀類藥物治療強(qiáng)化降低LDL-C，進(jìn)一步減少的心血管相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅22%1 。1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少22%，P0.001剩留風(fēng)險(xiǎn)UICUnion Institute of Cardiol

5、ogy強(qiáng)化血糖控制并未進(jìn)一步減少2型糖尿病患者的CVD事件ACCORD 結(jié)果 1平均3.5年的隨訪，強(qiáng)化血糖控制增加了22%的死亡率(p=0.04)ADVANCE 結(jié)果2,3對(duì)于大血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，與常規(guī)治療相比，強(qiáng)化血糖控制并未帶來(lái)附加的益處。ACCORD中死亡率增加這一現(xiàn)象未出現(xiàn)在ADVANCE*中VADT(退伍軍人糖尿病研究)結(jié)果4 強(qiáng)化血糖控制會(huì)有一些益處，但在主要終點(diǎn)，心血管疾病事件的總和，并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（心血管疾病事件：標(biāo)準(zhǔn)治療組263例vs加強(qiáng)治療組231例，p=0.12）*謹(jǐn)慎建議：這兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)并不完全相同。1.ACCORD study Gr

6、oup. N Engl J Med 2008;358:2545-592.Advance Coll Group.N Engl J Med 2008;358:2560-723.Advance Coll Group .Lancet.2007;370:829-404.Abralla C et al. ADA 68th Scientific session. June 6-10.2008UICUnion Institute of Cardiology2型糖尿病患者的大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無(wú)2型糖尿病患者10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)：治療組17-18% vs 未經(jīng)治療組22-24% 1.Costa J.BMJ 200

7、6;332:1115-1124在一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中主要冠脈事件的發(fā)生率（平均隨訪4.5年）1 一級(jí)預(yù)防UICUnion Institute of Cardiology2型糖尿病患者的大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)在二級(jí)預(yù)防中比非糖尿病患者更高 10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)：治療組55-58% vs 未經(jīng)治療組 70-75% 二級(jí)預(yù)防在二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中主要冠脈事件的發(fā)生率（平均隨訪5.1年）11.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.53（1.44-1.62）P0.00001P0.00001相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比1.59（1.49-1.71）UICUnion Institute of Cardiology

8、致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常是大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素：TG1.Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ; 51:724-30PROVE IT-TIMI 22研究：盡管用高劑量他汀類藥物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)仍增高了56%。1RR1.56(1.28-1.89)P=0.001治療時(shí)的TG（mg/dl）200（n=603）200（n=2796）他汀類藥物治療下LDL-C70mg/dL的病人UICUnion Institute of Cardiology致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂

9、異常是大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素：HDL-CTNT研究：在低水平LDL-C患者中（70mg/dl或1.8mmol/l），HDL-C水平最高組（ 55mg/dL）與HDL-C水平最低組（ 37mg/dL）相比，心血管事件發(fā)生率減少39%。(HR:0.61，95%CI:0.38-0.97)11.Barter P ,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10事件數(shù)目5750343435患者數(shù)目473525550569544相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）vs Q1Q2 0.85(0.57-1.25)Q3 0.57(0.36-0.68)Q4 0.55

10、(0.35-0.81)Q4 0.61(0.38-0.97)UICUnion Institute of Cardiology微血管事件和致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的危害UICUnion Institute of Cardiology他汀類藥物對(duì)微血管并發(fā)癥幾乎無(wú)影響他汀類藥物對(duì)腎臟病變有一些益處。1-3他汀類藥物在其他微血管并發(fā)癥上未顯示出明顯益處。4,51.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J, et al. Clin

11、J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-965.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93UICUnion Institute of Cardiology強(qiáng)化血壓控制不完全解決微血管并發(fā)癥的發(fā)生UKPDS: 降低血壓（2.3mmol/l(200mg/dl)時(shí)，除他汀類藥物外，可加用非諾貝特有效控制脂質(zhì)譜。2007 ESC 所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。貝特類藥物治療在2型糖尿病患者治療中不推薦為一線用

12、藥，但在持續(xù)低HDL時(shí)可考慮用藥。貝特類藥物在甘油三酯嚴(yán)重升高，為預(yù)防胰腺炎等并發(fā)癥，可作為首選藥物。2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀類藥物達(dá)成了LDL-C控制目標(biāo)但仍伴有高甘油三酯2mmol/L(177mg/dL), 可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布、煙酸和貝特類藥物。2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀類藥物和貝特類藥物 ，或他汀類藥物和煙酸聯(lián)合治療，對(duì)改善三種血脂構(gòu)成均有效。2008NICE 2型糖尿病盡管需要考慮其他原因，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可處方貝特類藥物（非諾

13、貝特作為一線用藥）。高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者（特別是2型糖尿?。┤绻麘?yīng)用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀類治療時(shí)加用貝特類藥物。200720082004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL時(shí)貝特類藥可能有輔助作用，特別是與他汀類聯(lián)用貝特類藥物（PPAR-激動(dòng)劑）能改善所有的脂質(zhì)指標(biāo) 對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的作用降低TG：30-50%1,2增加HDL-C：5-15% 1,2 對(duì)其他脂質(zhì)指標(biāo)的作用降低ApoCIII：17-35% 3,4降低LDL-C：17-22% 5,6 (單藥治療) 至 31%(和他汀類聯(lián)合)71.Gro

14、ss B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et

15、 al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8UICUnion Institute of Cardiology大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)可以被以TG和HDL-C為靶向的貝特類藥物解決研究主要心血管事件發(fā)生率(%)RRR(%)p對(duì)照組藥物治療組一級(jí)預(yù)防HHS1總?cè)巳?1.427.334%204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C26kg/m2NANA78%0.002二級(jí)預(yù)防BIP2總?cè)巳?5.013.69.4%0.26代謝綜合征TG200mg/dl(2.3mmol/l)18.419.714.112.025

16、%40%0.030.02VA-HIT3總?cè)巳?1.717.322%0.006糖尿病TG150mg/dl(1.7mmol/l)36.127.024.520.032%27%200mg/dl(2.3mmol/l)517.813.527%0.0051.Frick MH et al. N Engl J Med.1987;317:1237-452.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB, N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al. Lancet.2005;366:1849-615.Obria

17、n R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract)UICUnion Institute of Cardiology微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)可以被貝特類藥物減少1.Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1687-972.Keech AC,et al. Lancet.2005;366:1849-613.Colman P,et al .EASD 2008;Abstract A-08-2532需激光治療的視網(wǎng)膜病變1白蛋白排泄率2非創(chuàng)傷性截肢3UICUnion Institute of Cardiology煙酸對(duì)血脂譜的積極影響 對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的影

18、響 增加HDL-C：20-25% 1,2 降低TG：15-25% 1-5 對(duì)其他脂質(zhì)指標(biāo)的影響 降低LDL-C：10-15%1-51.Morgan JM, et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-2022.Goldberg A,et al. Am J Cardiol.2008;85:1100-53.McComack PL,Keating JM .Drugs.2005;65:2719-404.Morgan JM et al. Am J Cardiol.2003;91:1432-45.Pan J et al.Diabetes Obes Metab

19、.2002;4:255-61UICUnion Institute of Cardiology大型前瞻性研究表明-3脂肪酸降低大血管風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)致動(dòng)脈硬化性血脂異常的影響 降低甘油三酯1,2 與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也觀察到這一現(xiàn)象3 降低大血管風(fēng)險(xiǎn) 補(bǔ)充-3脂肪酸（EPA/DHA）：作為地中海型飲食一部分或以1g/天的劑量補(bǔ)充 臨床終點(diǎn)的益處，包括主要心臟事件和心臟猝死4-6并非是因?yàn)榻档脱脱獕?，而可能與其對(duì)心臟節(jié)律的效應(yīng)更相關(guān)7,8 治療通常能很好耐受1.Harris WS et al. J Lipid Res.1988;29:1451-602.Montorl VM et al.Diabetes

20、Care.2000;23:1407-153.Nambl V, Ballanty CM .Am J Cardiol.2006;98:341-814.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-595.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet .1999;354:447-556.Marchloll Ret al. Circulation.2002.105;1897-19037.Leaf A et al. World Rev Nutr Diet 2005;94:129-388.Leaf A et al. A Curr Opin Lip