12第12章合成抗菌藥及抗病毒藥

1、第12章 合成抗菌藥及抗病毒藥抗菌藥物：一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。 細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲、支原體、衣原體、腫瘤細(xì)胞 包括人工合成抗菌藥和抗生素 磺胺抗菌藥喹諾酮類抗菌藥抗結(jié)核病藥抗真菌藥物抗病毒藥 12.1 磺胺類抗菌藥及其增效劑開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元建立了抗代謝學(xué)說磺胺類藥物對(duì)醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn) 磺胺嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基-苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-磺胺 早在1908年德國(guó)化學(xué)家就合成了對(duì)氨基苯磺酰胺 -僅作為合成偶氮染料的中間體發(fā)現(xiàn)-百浪多息 1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息（Prontosil） -可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染 -次年報(bào)告了用百浪多息治療由鏈

2、球菌引起敗血癥的第一個(gè)病例為克服百浪多息水溶性差，毒性較大的缺點(diǎn)，開發(fā)了可溶性百浪多息，取得較好的治療效果偶氮基團(tuán)是藥效基團(tuán)？ 沒有磺酰胺基的偶氮化合物無效；無論是百浪多息還是可溶性百浪多息在體外均無效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺 推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對(duì)氨基苯磺酰胺，而產(chǎn)生抗菌作用對(duì)氨基苯磺酰胺在體內(nèi)體外都有抑菌作用發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展 (第一階段)至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物 有20余種在臨床上使用 -磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等 -由于磺胺嘧啶在腦脊髓液中濃度較高，對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地發(fā)展 (第二

3、階段) 20世紀(jì)40年代青霉素開始應(yīng)用于臨床，影響了磺胺類藥物的研究。但隨著青霉素耐藥、過敏和不穩(wěn)定等缺點(diǎn)的出現(xiàn)，磺胺類藥物的研究再度受到人們的重視，出現(xiàn)第二次研究高潮。 長(zhǎng)效和中效磺胺類藥物從副作用發(fā)現(xiàn)新藥利尿藥降血糖藥氫氯噻嗪 甲苯磺丁脲新進(jìn)展磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶解度大柳氮磺胺吡啶：慢性、潰瘍性結(jié)腸炎磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶建立磺胺類藥物的作用機(jī)制 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料葉酸為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)，構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 磺胺類藥物能和PABA競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

4、,分子大小和電荷分布極為相似的緣故選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝 人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取PABA 微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感 微生物靠自身合成PABA 一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)代謝拮抗 設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)與體內(nèi)特定的酶(如二氫葉酸合成酶)作用，抑制酶的催化作用，或干擾基本代謝物的利用或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)致死合成舉例 5-氟尿嘧啶 (設(shè)計(jì)分子)尿嘧啶 (基本代謝物)酶合成的核酸，“摻了假”無正常功能從而發(fā)揮抗腫瘤作用正常核酸 抗代謝物的設(shè)計(jì) 多采用生物電

5、子等排原理代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧磺胺嘧啶的理化性質(zhì) 酸堿性 鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀，在稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解芳伯胺的性質(zhì) 磺胺嘧啶鹽 磺胺嘧啶銀 具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅 用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染磺胺嘧啶的臨床應(yīng)用 由于磺胺嘧啶在腦脊液中濃度較高，對(duì)預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用，使其在臨床上占有一席之地，至今仍作為治療流行性腦膜炎的一線藥物使用。磺胺甲噁唑 4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺1962年問世的磺胺藥物，半衰期為11h，抗菌作用較強(qiáng)。 多與抗菌增效劑TMP(甲氧芐啶)合用

6、，稱為復(fù)方新諾明磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系 氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無抑菌作用單取代活性增強(qiáng)，一般為雜環(huán)取代，如嘧啶、噻唑等，雙取代喪失活性其他芳環(huán)或引入其他基團(tuán)，活性降低或喪失氨基游離或潛在的游離氨基有活性磺胺類藥物的毒副作用： 泌尿道損害 ：在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿中析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿，嚴(yán)重者發(fā)生血尿、尿少及尿閉等癥狀。 預(yù)防措施：多飲水；加服NaHCO3過敏反應(yīng) ：外用易發(fā)生藥疹、皮疹、皮炎3. 血液系統(tǒng)反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。4. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) ：少數(shù)人出現(xiàn)頭暈、頭痛

7、、乏力等近年，由于新型抗生素和喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，磺胺類藥物的毒副作用成為突出問題，使臨床應(yīng)用受到明顯限制。目前磺胺類只有療效突出的藥物仍用于細(xì)菌感染，如磺胺嘧啶、磺胺，并與抗菌增效劑制成復(fù)方使用。目前，具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的降糖藥和利尿藥作為磺胺類藥物的主要用途。但由于磺胺類藥物的出現(xiàn)創(chuàng)造了代謝拮抗理論，這類藥物在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有重大意義?？咕鲂?與抗菌藥物配伍使用后，能通過不同的作用機(jī)制增強(qiáng)抗菌藥的抗菌活性克拉維酸:-內(nèi)酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(TMP) 甲氧芐氨嘧啶在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥，對(duì)G+和G-具有廣泛的抑

8、制作用作用機(jī)制 可逆性抑制二氫葉酸還原酶 使二氫葉酸還原為四氫葉酸受阻 影響輔酶F的形成 影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成 使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷 從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少增效的機(jī)制 TMP對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力的差異 對(duì)人和動(dòng)物的要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍 它對(duì)人和動(dòng)物的影響很小 毒性也較弱選擇性 治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等 對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林 也可以與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治應(yīng)用TMP常與磺胺甲惡唑或磺胺嘧啶合用1、治療和預(yù)防

9、流腦的首選藥物是A.磺胺嘧啶 B.磺胺甲惡唑C.甲氧芐啶 D.異煙肼 E.諾氟沙星 2、磺胺類藥物的抑菌作用,是由于它能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的( )產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用,干擾了細(xì)菌的正常生長(zhǎng)A.苯甲酸 B.苯甲醛 C.鄰苯基苯甲酸 D.對(duì)硝基苯甲酸 E.對(duì)氨基苯甲酸3、據(jù)磺胺類藥物的副反應(yīng)發(fā)展的藥物有磺胺類的 A.鎮(zhèn)痛藥 B.降糖藥 C. H2-受體拮抗劑 D.利尿藥 E.抗腫瘤藥12.2 喹諾酮類抗菌藥1962年的萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究。經(jīng)40多年發(fā)展，從合成的10多萬個(gè)喹諾酮類化合物中。開發(fā)了10多種常用的喹諾酮類藥物。該類藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣、毒性低； 2、可以通過化學(xué)合成方

10、法得.第一代：抗革蘭陰性菌，對(duì)革蘭陽性菌幾乎無作用。活性中等，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。已被淘汰。喹諾酮類藥物的發(fā)展萘啶羧酸吡啶并嘧啶第二代：抗菌活性增強(qiáng)?？咕V從革蘭陰性菌擴(kuò)大到陽性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，毒副作用小，耐藥性低。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)6位引入F、7位多為哌嗪或其類似物及衍生物。喹啉羧酸第三代：具有抗革蘭陰性與陽性菌活性，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。 左旋氧氟沙星 、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星 第四代：在第三代基礎(chǔ)上增加了對(duì)抗G+球菌的活性，增加了對(duì)厭氧菌的抗菌活性。 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星喹諾酮類藥物的作用機(jī)理 選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DN

11、A旋轉(zhuǎn)酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少。諾氟沙星 理化性質(zhì) 酸堿兩性穩(wěn)定性：在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，光照分解(光毒性)離子絡(luò)合反應(yīng)：極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物 3,4-位羧基和羰基1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)1本品宜空腹服用2本品大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時(shí)可發(fā)生 結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水3腎功能減退者，需根據(jù)腎

12、功能調(diào)整給藥劑量 18歲以下的患者禁用。臨床應(yīng)用：治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病 歷經(jīng)40年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。近4-5年細(xì)菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。必須合理應(yīng)用，才能延長(zhǎng)該類藥物壽命。新喹諾酮的優(yōu)勢(shì) 分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-8位甲氧基抗菌譜更廣-顯著增強(qiáng)革蘭陽性菌抗菌活性，包括對(duì)內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌藥代動(dòng)力學(xué)明顯改善-生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，組織濃度高臨床療效顯著-快速殺菌、癥狀緩解迅速避免嚴(yán)重不良反應(yīng)-無光毒性、無肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用減少藥物相互作用減少-尤其與茶堿無相互作用12.3 抗病毒藥物病毒： 是一種非細(xì)胞型微生物，最小的生命

13、單位，其核心是脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外殼是蛋白質(zhì)病毒自身不能進(jìn)行代謝，但能在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖，并將遺傳信息傳遞給子代。分成DNA病毒和RNA病毒兩大類病毒感染引起多種疾病，約60%的流行性傳染病由病毒引起。 早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、和乙型腦炎等疾病的發(fā)病率已日趨減少 。1980年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球消滅天花。 但是新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，有的甚至暴發(fā)流行；而老的病毒性疾病又時(shí)有起伏，潛在威脅嚴(yán)重?，F(xiàn)對(duì)人有致病性的病毒達(dá)1200多種 近年來發(fā)病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋?。ˋIDS）和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病

14、毒性肝炎。 2002年在我國(guó)發(fā)現(xiàn)首例嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS），波及全球32個(gè)國(guó)家和地區(qū)，感染病例8422人，死亡916人。 SARS由一種新型冠狀病毒引起，突如其來的SARS給人類以災(zāi)難和警示。2004年初發(fā)生的禽流感也給人們帶來了威脅 SARS 禽流感 AIDS 變異后的甲型H1N1流感 目前對(duì)種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒有獨(dú)立的酶系統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具

15、有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對(duì)宿主細(xì)胞無明顯傷害。 早期的抗病毒藥，由于靶點(diǎn)不明確，不能識(shí)別病毒和宿主細(xì)胞而毒副作用大，無法用于全身治療。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治療眼部皰疹病毒感染。 隨著分子病毒學(xué)、生物工程技術(shù)及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，已可鑒定所發(fā)現(xiàn)病毒的全部基因組序列，了解病毒在體內(nèi)繁殖和復(fù)制的分子過程，發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶點(diǎn)。 根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點(diǎn)，設(shè)計(jì)藥物分子進(jìn)行高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。再通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等研究找到安全有效的新藥。根據(jù)靶分子結(jié)構(gòu)的生物特點(diǎn)，設(shè)計(jì)藥物分子進(jìn)行高通量篩選，尋找先導(dǎo)化合物。再通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等研究找到安全有效的

16、新藥。根據(jù)其適應(yīng)癥，可分為： 一、抗皰疹病毒藥物 二、抗免疫缺陷病毒藥物 三、抗肝炎病毒藥物 四、抗呼吸道病毒感染藥物。一、抗皰疹病毒藥物 人類皰疹病毒，屬DNA病毒，主要有單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、愛潑司坦-巴爾病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）和人皰疹病毒6型（HHV-6）等。 皰疹病毒可引起多種疾病如角膜炎、唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等?？拱捳畈《舅幙煞趾塑蘸头呛塑諆纱箢?核苷類 核苷由堿基和核糖兩部分組成，堿基分為嘧啶和嘌呤二類。核苷類藥物通過與天然底物競(jìng)爭(zhēng)性地與病毒的酶結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制而

17、發(fā)揮作用，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類藥物已上市的有酞丁胺 、膦甲酸鈉等二、抗人免疫缺陷病毒藥 HIV是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致AIDS的病毒，屬RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。自1970年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例AIDS病例以來，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國(guó)報(bào)道，目前世界上每天有6000人感染HIV，我國(guó)衛(wèi)生部2003年公布中國(guó)HIV感染者84萬，患者8萬，已死亡近20萬人。我國(guó)HIV病毒感染正以30-40%的速度遞增，AIDS已列為中國(guó)重點(diǎn)控制的重大疾病之一。 隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速 ，藥物研究主要分為五個(gè)方面：（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）

18、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （三）蛋白酶抑制劑 （四）整合酶抑制劑 （五）融合酶抑制劑三、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6種。甲型和戊型肝炎是通過胃腸道傳播，屬自限性疾病 丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。 庚型肝炎病毒不會(huì)引起大范圍傳播。 而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，80%會(huì)轉(zhuǎn)為慢性肝炎，20%的肝硬化和5%的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。 據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2000年全球約有3.5億人為慢性肝炎患者或HBV攜帶者，每年有100多萬人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)

19、的疾病。 我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有1.2億人，HCV攜帶者0.38億人，加上其他類型的肝炎，總?cè)藬?shù)近2億。目前缺乏專屬性強(qiáng)的治療藥。臨床上常用藥物可分為：（一）干擾素（二）核苷類（三）非核苷類 （四）抗流感病毒藥 流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道傳染病,患病率高，流行廣泛，傳播迅速，由于流感病毒的變異性很難控制，經(jīng)常造成流行和暴發(fā)，據(jù)記載20世紀(jì)全球共爆發(fā)過四次，其中1918年“西班牙流感”導(dǎo)致2000多萬人死亡。近年來美國(guó)每年死于流感的人數(shù)為24萬。我國(guó)亦是流感的多發(fā)區(qū)，流感的流行或局部流行基本每年都有。 20世紀(jì)90年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是M2蛋白通道抑制劑，如金剛烷胺和金剛乙胺，深入研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有二種糖蛋白，神經(jīng)氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。NA和HA對(duì)流感