肺中的氯離子通道與肺動脈高壓(全文)

1、肺中的氯離子通道與肺動脈高壓（全文）氯離子通道在哺乳動物組織和細胞類型中普遍表達，并發(fā)揮多種功能，例如調(diào)節(jié)肌肉收縮和膜興奮性、細胞內(nèi)細胞器的酸化、調(diào)節(jié)細胞體積、跨上皮流體運輸或細胞外基質(zhì)。氯離子是人體的主要陰離子，占總負離子含量的。在離子通道研究多年后，氯離子通道已成為人們關注的焦點，這得益于家族第一批成員的克隆和囊性纖維化（）跨膜電導調(diào)節(jié)器（）突變的發(fā)現(xiàn)。從那時起，據(jù)報道許多轉(zhuǎn)運蛋白和協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白攜帶氯離子對抗其電化學梯度，并且通過分析人類基因組的當前景觀，已鑒定出至少種氯化物轉(zhuǎn)運蛋白。其中一些蛋白質(zhì)還轉(zhuǎn)運碳酸氫鹽（），這是一種膜不可滲透的陰離子，以換取氯離子以實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)和酸堿分泌。該文簡介氯

2、離子與肺動脈高壓相互關系。肺動脈高壓是肺部血管疾病最相關的表現(xiàn)。它是一種慢性進行性疾病，其特征是毛細血管前小動脈的功能失調(diào)和結構重塑以及肺動脈血壓升高，導致右心室肥大并最終導致衰竭。肺動脈高壓限制了患者的運動能力并顯著降低了預期壽命。肺動脈高壓（）代表了一組不同的患有肺動脈高壓的患者。根據(jù)第屆世界肺動脈高壓研討會議事錄，定義為通過右心導管測量，靜息時肺動脈平均血壓（），肺動脈楔壓（）不超過，肺血管阻力（）。然而，目前的登記顯示新診斷的患者的平均介于之間。這表明患者仍處于晚期診斷階段，而輕度肺動脈高壓患者根本沒有被識別出來。然而，即使是輕度肺動脈壓升高也與慢性肺病和總體人群死亡率增加有關。的發(fā)病

3、機制是多因素的，并且沒有治愈該疾病的方法。然而，某些形式的肺動脈高壓有治療選擇。盡管它們很有效，但它們本質(zhì)上代表了一種姑息方法。這種方法已被證明可以使肺動脈壓力正?；⒃跇O少數(shù)情況下逆轉(zhuǎn)肺動脈的重塑。它們改善了血流動力學和癥狀；然而，沒有令人信服的證據(jù)表明它們改變了潛在的疾病過程盡管臨床前和臨床研究強烈支持離子通道、交換劑和泵作為肺血管疾病病理生理學中的重要參與者的關鍵作用，但它們作為藥物干預的潛在目標在很大程度上被忽視了。具體而言，肺血管中氯離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)可能為新藥提供靶點。在血管平滑肌細胞中，細胞內(nèi)氯離子的濃度受到不同氯離子交換劑和通道的嚴格調(diào)節(jié)。血管平滑肌細胞中的細胞內(nèi)氯離子濃度將氯離子

4、的平衡電位設定在的范圍內(nèi)。因此，氯離子電導率的增加導致氯離子流出和膜去極化。在體循環(huán)中，已建議增加跨質(zhì)膜的氯離子電導以發(fā)揮多種功能，例如細胞增殖或血管收縮，據(jù)推測它與血管重塑有關。暫時推測氯離子電導在肺循環(huán)中的類似作用，使氯離子通道成為中推定的病理機制和治療靶點。對動物模型進行的早期研究表明的表達和功能增加，因此表明可能是這種疾病的治療靶點。根據(jù)這一觀點，等發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性患者中顯著上調(diào)，導致肺動脈平滑肌細胞去極化和過度增殖。此外，肺動脈內(nèi)皮細胞中表達增加導致內(nèi)皮功能障礙，這是疾病的另一個標志。長期服用抑制劑苯溴馬隆（一種臨床批準的用于治療痛風的藥物）可逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓動物模型中肺動脈壓升高和血管重

5、塑。因此，可能代表嚴重肺動脈高壓的新治療靶點。此外，等最近的一項研究評估了肺動脈平滑肌細胞中氯離子交換劑和轉(zhuǎn)運蛋白的表達水平。研究結果發(fā)現(xiàn)慢性缺氧肺動脈平滑肌細胞（）中氯離子共轉(zhuǎn)運體（）表達的上調(diào)和水平的下調(diào)導致中氯離子穩(wěn)態(tài)的改變。一項早期研究表明，野百合堿（）誘導的大鼠模型的中電壓門控性氯離子通道（）顯著上調(diào)，表明發(fā)炎的肺動脈對活性氧有適應性反應。最近的一項研究報告了患者重塑的肺動脈中細胞內(nèi)氯離子通道（）的表達增加。在來自特發(fā)性肺動脈高壓（）和肺動脈高壓動物模型的血漿和血液來源的內(nèi)皮細胞中，檢測到的表達增加。的過表達導致肺內(nèi)皮屏障功能受損并增強細胞存活和血管生成能力。對該通路的進一步探索表明

6、，上調(diào)的可能觸發(fā)介導的旋轉(zhuǎn)網(wǎng)格蛋白減少和骨形成蛋白型受體（）的溶酶體靶向性增加。的表達和功能降低與肺動脈重塑和肺動脈高壓密切相關。因此，抑制通路的藥物可能是治療的有希望的候選藥物。最后，眾所周知，氣道上皮細胞中的功能障礙在中起著核心作用。然而，也在肺血管系統(tǒng)中表達，并已被證明可以控制內(nèi)皮非依賴性舒張。因此，最近提出了降低表達和或功能在中的潛在作用。因此，抑制可能會導致血管細胞增殖增加和肺動脈重塑，從而導致發(fā)病。然而，抑制或缺乏也被證明可以減少急性缺氧性肺血管收縮，并且缺陷小鼠在很大程度上免受慢性缺氧引起的肺動脈高壓的發(fā)展。這些看似有爭議的觀察結果敦促進一步研究以更好地了解人類肺血管系統(tǒng)中的功能和調(diào)節(jié)，并響應不同的相關觸發(fā)因素。由于在終末期可以發(fā)現(xiàn)輕度或中度肺動脈高壓，因此對的進一步闡述可能會對肺動