可切除胰腺癌及臨界可切除胰腺癌圍術(shù)期治療的指南異同

1、可切除胰腺癌及臨界可切除胰腺癌圍術(shù)期治療的指南異同臨界可切除胰腺癌可采用新輔助治療，但最佳治療手段依然處于臨床探索階段。本文就胰腺癌的新輔助及輔助治療相關(guān)指南推薦進(jìn)行匯總，并輔以最新文獻(xiàn)證據(jù)結(jié)果，以饗讀者。可切除胰腺癌新輔助治療爭議胰腺癌的5年生存率近年來，仍低于10%，是臨床亟待治療提升的惡性腫瘤。手術(shù)切除是胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會和長期生存的唯一有效方法。外科手術(shù)盡力實(shí)施根治性切除(R0)。外科切緣采用1mm原則判斷R0/R1切除標(biāo)準(zhǔn)，即距離切緣1mm以上無腫瘤為R0切除，否則為R1切除。腫瘤可能切除的患者獲得R0切除率較低，最佳治療策略一直存在爭議。目前提倡新輔助治療先行的治療模式，即多學(xué)

2、科討論有可能獲益患者考慮新輔助治療（化療，或者放化療，或者誘導(dǎo)化療后同期放化療等），評估達(dá)到腫瘤降期，再行手術(shù)治療。對于新輔助治療后序貫?zāi)[瘤切除的患者，聯(lián)合靜脈切除如能達(dá)到R0根治，則患者的生存獲益與可切除患者相當(dāng)。聯(lián)合動脈切除對患者預(yù)后的改善存在爭論，尚需前瞻性大樣本的數(shù)據(jù)評價。CSCO胰腺癌診療指南2022NCCN Guidelines Version 1. 2022 Pancreatic AdenocarcinomaNCCN指南，是優(yōu)先推薦如下:FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX后續(xù)放化療吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇后續(xù)放化療僅針對已知的BRCA1/2或PALB2突變：FOLF

3、IRINOX或改良FOLFIRINOX后續(xù)放化療吉西他濱+順鉑(26個周期）隨后的放化療2022 ASCOPoster41332022年ASCO大會上，也公布了AIO-NEONAX研究，對比的是白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案圍術(shù)期和術(shù)后輔助治療對可切除胰腺癌患者的差異性分析。圍術(shù)期化療的使用，在mOS方面，優(yōu)勢明顯。對于白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在可切除胰腺癌患者的新輔助治療夯實(shí)了基礎(chǔ)。而可切除胰腺癌新輔助放化療一直存有爭議，尚未形成定論。2020 年發(fā)表在JCO 的PREOPANC 期臨床研究，以氟尿嘧啶類或吉西他濱為基礎(chǔ)的同步放化療，雖然主要研究終點(diǎn)OS（16.0 個月 vs. 14.3

4、個月，P=0.096） 沒有顯著獲益，但R0 切除率為71% vs. 40%（P0.001） 有獲益，且接受手術(shù)切除進(jìn)入輔助治療的患者，兩組的OS 分別為35.2 個月vs. 19.8 個月（P=0.029）?？汕谐认侔┲屋o助化療根據(jù)CSCO指南推薦，與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助化療具有明確的療效，可以防止或延緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高術(shù)后長期生存率，因此，積極推薦術(shù)后實(shí)施輔助化療，且輔助治療應(yīng)在術(shù)后12 周內(nèi)開始。CSCO胰腺癌診療指南2022NCCN Guidelines Version 1. 2022 Pancreatic AdenocarcinomaCONKO-001試驗(yàn)表明，與可切除胰腺癌的觀察

5、結(jié)果相比，術(shù)后吉西他濱作為輔助化療顯著改善了無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。ESPAC-3研究結(jié)果顯示，術(shù)后5-FU/亞葉酸鈣與吉西他濱之間的OS無顯著差異，中位生存期分別為23.0個月和23.6個月。來自ESPAC-4的數(shù)據(jù)支持吉西他濱聯(lián)合卡培他濱（GX），相較于單獨(dú)使用吉西他濱（G），。輔助治療胰腺癌根治術(shù)后患者，對于主要研究終點(diǎn)OS，GX 顯著優(yōu)于G（28.0 個月 vs.25.5 個月，P 0.032），且GX 組的5 年生存率達(dá)到28.8%。在RTOG 97-04研究中，比較了術(shù)后輔助治療使用5-FU和吉西他濱在化放療前和后，沒有觀察到顯著差異。2018年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，P

6、RODIGE 24臨床研究確定了胰腺癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為改良的FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX）。mFOLFIRINOX 組的DFS 長于吉西他濱組（21.6 個月vs. 12.8 個月，P0.000 1），3 年無病生存率更高（39.7% vs. 21.4%）。mFOLFIRINOX 組的中位OS 更長（54.4 個月vs. 35.0 個月，P=0.003）。PRODIGE 24研究設(shè)計推薦的輔助治療選項(xiàng)適用于之前未接受新輔助治療的患者。對于之前接受過新輔助治療的患者，輔助治療的選擇取決于對新輔助治療和其他臨床治療的反應(yīng)。可切除胰腺癌治輔助放療隨機(jī)對照研究顯示，放化療在歐美

7、的研究結(jié)果有差異，國內(nèi)研究證據(jù)級別相對較低，因此缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議開展多中心臨床研究。CSCO胰腺癌診療指南2022臨界可切除胰腺癌治療對于臨界可切除的胰腺癌新輔助化療、放化療可能提高R0 切除率，并可改善患者生存，但缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，且方案選擇尚無標(biāo)準(zhǔn)，建議開展臨床研究。新輔助化療一般推薦2-4周期，一項(xiàng)使用全程新輔助治療(TNT)模式的回顧性研究顯示，新輔助化療維持超過6周期，是術(shù)后生存率改善的預(yù)測指標(biāo)之一，建議新輔助化療的具體周期可根據(jù)密切復(fù)查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。通過新輔助治療仍不能手術(shù)切除或不能耐受手術(shù)的患者，即采用晚期胰腺癌的一線化療方案。CSCO胰腺癌診療指南2022白

8、蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案，在提高RO切除率及延長總生存期方面與FOLFIRINOX方案相比差異無統(tǒng)計學(xué)差異，但仍需要進(jìn)一步前瞻性臨床研究驗(yàn)證。臨界可切除胰腺癌放化療進(jìn)展PREOPANC研究在最新的2022年JCO期刊，PREOPANC研究（2013年-2017年）的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)文章發(fā)表。試驗(yàn)設(shè)計：隨機(jī)分組為手術(shù)+術(shù)后化療組和新輔助放化療+手術(shù)組，放療采用36Gy/15次/2.4Gy，吉西他濱誘導(dǎo)或術(shù)后輔助化療方案1.0g/m2，D1, 8, 15；同步化療方案，吉西他濱1.0 g/m2， D1, 8結(jié)果：對于可切除或臨界可切除胰腺癌，新輔助放化療+手術(shù)+術(shù)后化療較直接手術(shù)+術(shù)后化療，5年總生

9、存有明顯提高（20.5% vs. 6.5%）。PREOPANC研究OS數(shù)據(jù)PREOPANC研究，雖然存在單藥吉西他濱已經(jīng)不再是胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但PREOPANC研究的意義在于：新輔助放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療是可手術(shù)切除，尤其是對臨界可手術(shù)切除胰腺癌的重要選擇手段。畢竟對臨界可切除胰腺癌，如果能轉(zhuǎn)化為R0切除術(shù)，5年生存率則差別更大（8.4% vs. 33.9%）。A021501研究既往尚無關(guān)于mFOLFIRINO vs mFOLFIRINOX+SBRT頭對頭的隨機(jī)對照研究，A021501研究（前瞻性、多中心、隨機(jī)的2期臨床試驗(yàn)）比較了新輔助改良的FOLFIRINOX (mFOLFI

10、RINOX) 聯(lián)合或不聯(lián)合大分割放射治療的療效，并與歷史數(shù)據(jù)對比，以建立臨界可切除的PDAC的治療標(biāo)準(zhǔn)。招募了126位患者，其中70位（55.6%）被分至1組（系統(tǒng)治療），56位（44.4%）被分至2組（系統(tǒng)治療+序貫大分割放療）。1組患者接受8個療程的mFOLFIRINOX治療，2組患者接受7個療程的mFOLFIRINOX治療，繼以大分割放療。新輔助治療后，沒有疾病進(jìn)展的患者接受胰腺切除術(shù)，隨后再接受4個療程的術(shù)后FOLFOX6治療。主要終點(diǎn)是18個月時的總生存率。兩組的總生存率和無事件生存率在各組可評估的前30位患者中，1組有17位（57%）、2組有10位（33%）患者獲得了R0切除，導(dǎo)致2組關(guān)閉，1組繼續(xù)進(jìn)行。1組和2組的18個月總生存率分別是66.7%和47.3%。1組和2組可評估患者的中位總生存期分別是29.8個月和17.1