如何合理應(yīng)用胺碘酮課件

1、如何合理應(yīng)用胺碘酮北京阜外醫(yī)院浦介麟簡史(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在比利時(Labqz 1nc) 合成(2) 60年代它作冠脈擴張劑治療心絞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)(3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治療(歐美、南非)(4) 1985年美國FDA通過用于危及生命的VT/VF，也用于AF, AFL AM作為抗心律失常藥己在臨床使用30余年，90年代后AM的地位被多項臨床試驗所確立。到1998年占了總的抗心律失常藥物處方的24.1 歐洲占34.5 北美占32.8

2、拉丁美洲占73.8 亞洲國家占的比例較小AM 幾乎適用于各種心律失常 2000年和2003年國外發(fā)表使用指南，2004年我國亦制訂了應(yīng)用治南胺碘酮基本藥理學(xué)特性(1) 延長心肌細胞動作電位類似奎尼丁(2) 具有受體阻滯作用(3) 抑制心肌收縮力低于其他AAD(4) 除抑制SAN、AVN活性外，無其他電生理毒性(5) 600mg/d，10天后攝取量與排量相等(6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血漿量(7) 血濃度與抗心律失常活性無相關(guān)性藥動學(xué)特征(1)200mg AM含74.7mg碘，脂溶性，口服吸 收不完全(30%50%)(2) 被組織廣泛攝取，但個體差別甚大(3) 清除半衰期 靜注從血液中消失

3、很快，分布到組織(不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期60天以上(4) 達到組織穩(wěn)態(tài)濃度，需有較長的負荷期 600mg/d1200mg/d口服負荷12周 藥動學(xué)特征(2)(6) 負荷量越大，起效越快，一般在2周內(nèi)10克 左右，維持量200-400mg/日。(7) 血濃度測定并不能預(yù)示臨床效果，需經(jīng)驗 用藥，以最小的維持量求得最好的療效， 室速、室上速遠期治療的最佳維持量200 400mg/d，個別病例100mg/d也能有效(8) AM很少通過腎臟途徑排出，腎功能不全者 應(yīng)用安全，但肝功能不全者不能使用AM。胺碘酮的急性電生理作用 (1) 降低Vmax，表現(xiàn)頻率、電壓依賴性(2) 對靜息

4、膜電位無影響(3) 基本不影響QT間期(4) 可抑制慢反應(yīng)細胞活性(5) 抑制INa，作用于失活態(tài)(6) 抑制ICa-L ，能抑制早期后除極(7) 抑制外向電流Iks、Ikr 、 Ik1、IK.Na 、IKACh， 對Ito的抑制作用尚不清楚AM慢性作用機制(1) 降低細胞內(nèi)T3水平 抑制T3、T4進入細胞 抑制T4轉(zhuǎn)成T3 抑制T3與核受體結(jié)合(2) T3參與膜鉀通道的基因表達(3) AM干擾了鉀通道的功能 Kamiya k etal. Circulation 1995:92:373選用AM的心律失常適應(yīng)征(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批準(zhǔn)) 此類心律失常指室顫(VF) 和血液動力學(xué)

5、不穩(wěn)定室速(VT) 尤其適用于： . 急性或陳舊性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心?；蛐募〔♀栏呶２荒苤踩隝CD者 .植入ICD頻發(fā)電擊者(2) 房顫復(fù)律或維持竇律(未經(jīng)FDA批準(zhǔn))，但共識為適應(yīng)證，用于： 器質(zhì)性心臟病AF 尤其心梗、心衰陣發(fā)性AF 既往史無器質(zhì)性心臟病，但AF其他藥物不 能控制或不能耐受(3) 非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者，限用于： 左心功能不全，EF0.35 心肌梗死，多形性室早 單用受體阻滯劑不能控制者Singh BN etal: N. Engl. J. Med 2005:352:1861-72AM轉(zhuǎn)復(fù)AF 1、轉(zhuǎn)復(fù)48h內(nèi)AF 先給靜脈負荷1503

6、00mg靜注，20mg/kg 24h靜滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d維持竇律 有效轉(zhuǎn)復(fù)律可達5595 2、超過48h AF轉(zhuǎn)復(fù) 華發(fā)令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 維持 不能轉(zhuǎn)復(fù)者電復(fù)律AM在轉(zhuǎn)復(fù)AF時的地位 AF轉(zhuǎn)復(fù)的成功與否關(guān)鍵因素之一是病程，超過48小時者AF自行轉(zhuǎn)復(fù)機會減少，藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率亦有所下降。無論時程長短，胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)AF均高于其它抗心律失常藥和對照組。 目前以持續(xù)7天分為陣發(fā)性和持續(xù)性AF。對有效轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)7天以內(nèi)AF具有A類證據(jù)的藥物為：多非利特、氟卡尼、依布利特、普羅帕酮、胺碘酮；對有效轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)

7、7天以上AF具有A類證據(jù)的藥物為：多非利特、胺碘酮、依布利特。AM轉(zhuǎn)復(fù)AF時的有效率 AM轉(zhuǎn)復(fù)AF的成功率報導(dǎo)不一致，在25-89%之間。I在III類抗心律失常藥禁忌時AM可作為首先藥。 起效時間較長，往往需要觀察12小時。1小時內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率低于Ic類藥，但用AM時心率減慢，血流動力學(xué)趨于穩(wěn)定，有利于患者。轉(zhuǎn)復(fù)AF時國內(nèi)、外主張AM用量不宜過大，以避免低血壓、心率減慢等不必要的不良反應(yīng)。AM維持竇性心律的效果 AM在6-12個月中能維持竇性心律的有效率為50-73%，優(yōu)于其它抗心律失常藥包括奎尼丁(不足50%)。 AM副作用與維持量大小有關(guān)。國內(nèi)經(jīng)驗主張較小劑量維持：200mg隔日一次或每天200

8、mg，每周5天。如有AF發(fā)作再適當(dāng)增加劑量，用新的維持量。用藥期間偶有AF發(fā)生，時間短、心室率不快者不視為失敗。AM在治療AF的進展AM與-受體阻滯劑合用心臟死亡，心律失常及猝死的危險性較單一用藥降低， 加-受體阻滯劑不加重AM減慢心率的作用。AM與ACEI合用(如伊貝沙坦, irbesartan)維持竇性心律效果增加。心臟手術(shù)后靜注或術(shù)前7天口服AM可使術(shù)后房顫的發(fā)生率降低至1/4和1/2。AM在急性心肌梗死中的應(yīng)用VF/無脈搏VT，電擊無效，靜注AM300mg或 5mg/kg，10min(bolus)，隨即再電擊 IIa B(2) 持續(xù)單形性VT，不伴心絞痛、肺水腫、低血壓 (SBP90m

9、mHg), AM 150mg(5mg/kg)10min，必要時隔105 重復(fù)150mg/10min，隨后1mg/min 6h(360mg)，再0.5mg/min 18h(540mg)，總累積量不超過2.2克/24 I B(3) 持續(xù)性AF/AFL伴血液動力學(xué)障礙或進行性缺血表現(xiàn)，電復(fù)律不能轉(zhuǎn)復(fù)，電復(fù)律后AF/AFL復(fù)發(fā)，選用AM靜注后口服，維持竇律 I BAM在急性心肌梗死中的應(yīng)用 AM可降低總死亡率，對于急性心肌梗死的患者有心律失常者在阻滯劑的基礎(chǔ)上采用低劑量AM口服。 對于反復(fù)發(fā)作性致命性心室失常患者，與ICD合用。 對不伴心律失常高危因素的急性心肌梗死的患者，AM不列入預(yù)防用藥。AM在心

10、力衰竭中的應(yīng)用(1) 心衰中抗室速、室上速常選AM I A(2) 心衰房顫，維持竇律選用AM I C(3) 心衰伴室性心律失常，推薦應(yīng)用AM IIa B(4) 心衰伴危及生命的VT/VF，植入ICD I A AM降低死亡率，但也不增加死亡率 (SCD-HeFT)(5) 心衰者猝死率50左右，常規(guī)應(yīng)用AM預(yù)防 III A Hammil SC: JACC 2004:44:No2. Suppl. A 16A-18A Swedberg K: EHJ 2005:26:11151140 AM一級預(yù)防-GESICA試驗516例NYHA II-IV，EF2000mg/d者，低血壓多見(4) 通常靜脈用藥維持3

11、4天，不能口服者也有維持 36周(5) 藥液濃度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜選用大靜脈， 以免發(fā)生靜脈炎(發(fā)生率1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d(2) 口服生物利用度3050、靜脈生物利用度70 因此靜脈負荷比口服負荷有效(3) 長期口服AM者，有心律失常復(fù)發(fā)，也可靜脈再負荷 (監(jiān)測QT 不延長者提示心肌內(nèi)積蓄量不足)AM應(yīng)用絕對禁忌癥(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他嚴重肝臟疾病(3) 彌漫性肺纖維化(4) 以前應(yīng)用過有嚴重不良反應(yīng)不良反應(yīng)肺毒性(1) (1) 最嚴重的毒性反應(yīng)，300mg/d，年發(fā)生率1

12、%(2) 表現(xiàn)咳嗽、氣短、肺間質(zhì)纖維浸潤，肺彌散功能(3) 停藥，有的病例可用皮質(zhì)醇(4) 多數(shù)病例可逆不良反應(yīng)甲狀腺毒性(2)(1) 最常見，長期服藥者10，甲減比甲亢多24倍 治療第一年甲減6、甲亢0.9(2) 甲減診斷 T4、rT3、T3、TSH 甲亢診斷 T3 、TSH ，(3) 甲亢停AM，甲減可不停AM，用甲狀腺素替代(4) 停AM2-3個月，甲狀腺功能可恢復(fù)不良反應(yīng)肝毒性(3)(1) 轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，年發(fā)生率0.6(2) 很少有自覺癥狀，每6個月查一次肝功能(3) AST高出正常3倍應(yīng)停藥，除非有危及生命的 心律失常不良反應(yīng)神經(jīng)毒性(4)(1) 表現(xiàn)：共濟失調(diào)、感覺異常、震

13、顫，外周N 疾病所致(2) 劑量降低時減輕(3) 年發(fā)生率0.3(4) 視神經(jīng)病變，視神經(jīng)炎可致失明，期間關(guān)系還不清楚， 應(yīng)停藥不良反應(yīng)皮膚毒性(5)(1) 日光過敏性皮炎常見，應(yīng)免日曬(2) 皮膚蘭染著色，尤其面部、眼周圍心臟不良反應(yīng)(1) TdP：有報告在極度QT間期延長時，TdP發(fā)生率0.5% 但亦有二個大型臨床報告，無TdP的發(fā)生 AM服用過程中發(fā)生TdP，要檢查誘因(2) 心衰者都能接受AM治療，僅有個別報告靜注抑制左 室收縮功能(3) 引起嚴重心動過緩，需起搏治療不多，但心動過緩要 求停藥占2.4(4) AM可引起除顫閾值升高 可見AM的心臟毒性比其他AAD小服用AM前常規(guī)檢查指標(biāo)1. 肝功能檢查2. 甲狀腺功能3. X線胸片、肺功能4. ECG服用第一年3個月一次，第二年后半年一次復(fù)查AM與藥物相互作用AM抑制經(jīng)P450途徑代謝的藥物，包括(1) 抑制CYP 2C9，降低Warfarin代謝(2) 抑制CYP2D6，降低BBs代謝(3) 抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代謝(4) 抑制地高辛腎臟排出，抑制P糖蛋白膜轉(zhuǎn)移系統(tǒng) 因此服用A