人類遺傳學與優(yōu)生(1)課件

1、第一節(jié) 什么是遺傳病? 第二節(jié) 遺傳病與優(yōu)生第三節(jié) 遺傳病的基因治療第六章 人類遺傳學與優(yōu)生健康：人體遺傳結(jié)構(gòu)控制的新陳代謝方式與人體周圍環(huán)境保持平衡。這是狹義的健康生理健康。廣義的健康應(yīng)包括心理的健康。疾?。哼z傳結(jié)構(gòu)的改變或環(huán)境因素的改變從而打破新陳代謝方式與周圍環(huán)境的平衡。1. 健康與疾病的遺傳學基礎(chǔ)1.1 疾病的遺傳因素與環(huán)境因素過度緊張和壓力 研究表明長時期的緊張和壓力對健康有4害：引發(fā)急慢性應(yīng)激直接損害心血管和胃腸系統(tǒng)，造成應(yīng)激性潰瘍和血壓升高、心率增快、加速血管硬化進程和心血管病發(fā)生；引發(fā)腦應(yīng)激疲勞和認知功能下降；破壞生物鐘，影響睡眠質(zhì)量；免疫功能下降，導致惡性腫瘤和感染機會增加。

2、不良生活方式和習慣 如高鹽、高脂和高熱量飲食，大量吸煙和飲酒及久坐不運動是造成亞健康的最常見原因。環(huán)境污染的不良影響 如水源和空氣污染、噪聲、微波、電磁波及其它化學、物理因素污染是防不勝防的健康隱性殺手。不良精神、心理因素刺激 是心理亞健康和軀體亞健康的重要因子之一。以WHO的健康新概念為依據(jù)，亞健康可劃分為： 軀體亞健康: 表現(xiàn)為不明原因或排除疾病原因的體力疲勞、虛弱、周身不適等； 心理亞健康: 表現(xiàn)為不明原因的腦力疲勞、情感障礙、思維紊亂、恐慌、焦慮、自卑以及神經(jīng)質(zhì)、冷漠、孤獨、輕率，甚至產(chǎn)生自殺念頭等； 社會適應(yīng)性亞健康: 突出表現(xiàn)為對工作、生活、學習等環(huán)境難以適應(yīng)，對人際關(guān)系難以協(xié)調(diào)，

3、即角色錯位和不適應(yīng)是社會適應(yīng)性亞健康的集中表現(xiàn)； 道德方面的亞健康: 世界觀、人生觀和價值觀上有明顯的損人害己的偏差。亞健康定義和起因：根據(jù)疾病的概念，疾病可分為三大類： 主要由環(huán)境因素引起：如外傷、傳染性疾病、化學性中毒等。 主要由遺傳因素引起：如色盲、Down氏綜合征、血友病、半乳糖血癥等。 介于上述兩者之間：遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定的改變，但必需在一定的環(huán)境下才可發(fā)病。主要是一些多基因病，如：腫瘤、心血管疾病、糖尿病、精神分裂癥等。1.2 疾病譜 先天性疾病是指嬰兒出生時就表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。有相當多的遺傳病是先天性疾病，但并不是所有的先天性疾病都是遺傳病。如先天梅毒、先天AIDS、懷孕時受

4、某些微生物感染或藥物影響等。相反，有些遺傳性疾病并不表現(xiàn)先天性，必須到一定年齡以后才發(fā)病。 遺傳性疾病往往具有家族性，但并不是所有的家族性疾病都是遺傳病，也不是所有的遺傳病都具有家族性。 1.3 先天性疾病1.4 家族性疾病4種性染色體類型伴性遺傳及其特征果蠅白眼遺傳：1、與性別有關(guān)2、交叉遺傳（絞花遺傳）3、隔代遺傳數(shù)量性狀：是指性狀呈連續(xù)變化，界限不清楚，不易分類的性狀。數(shù)量性狀是由遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如：牛的產(chǎn)奶量、雞的產(chǎn)蛋量； 小麥的株高、穗長、千粒重； 人體身高、體重、智商等。2.3 數(shù)量性狀遺傳根據(jù)遺傳病的發(fā)病機理，遺傳病可分為： 染色體病 單基因病 多基因病 線粒體病

5、體細胞遺傳病3. 遺傳病的類型及其遺傳特征 是指由于染色體數(shù)目的改變或結(jié)構(gòu)的畸變引起的疾病。這類疾病的后果往往比較嚴重。染色體病除平衡易位外，一般不在家系中傳遞，即不表現(xiàn)為家族性，因為這是由于減數(shù)分裂異常引起的。 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人類染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的遺傳病約有400余種。 3.1 染色體遺傳病21三體綜合征（Down綜合征）：常見的染色體病有以下幾種：發(fā)病率約為1/650。臨床表現(xiàn)為：扁平面容、短頭、鼻梁低、內(nèi)眥贅皮、外眥上斜、耳小、眼距寬、大舌頭、口常張開、流口水、先天性心臟病、智力障礙、常呈通貫手。發(fā)病因素主要與母親的懷孕年齡有關(guān)，35歲以上孕婦發(fā)病率顯著增加。母親年齡（歲）發(fā)病率25

6、1：180025291：150030341：80035391：25040441：100451：50平均1：65021三體綜合征（Down綜合征）：核型47，XXY。外表男性，但睪丸發(fā)育不全或隱睪，乳房發(fā)育，體毛及胡須稀少。性情體態(tài)趨于女性，體質(zhì)較弱，智能一般較低，不育。約占男性的1/500。先天性睪丸發(fā)育不全癥（Klinefelter綜合征）：患者核型患者核型45，XO。外表女性，身材矮小、原發(fā)性閉經(jīng)，卵巢萎縮，乳房不發(fā)育、性器官發(fā)育不良，不育。在女性中的發(fā)病率約為4/1000。性腺發(fā)育不全癥(Turner綜合征)： 單基因病是指由單個基因突變引起的遺傳病。單基因病按孟德爾式遺傳。 單基因病通

7、常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局。單基因病在群體中的發(fā)病率比較低,一般為1/1 000 0001/10 000。 單基因病被發(fā)現(xiàn)的病種越來越多,目前已知的有6 500多種。 3.2 單基因遺傳病目前已知有3711種，遺傳特征主要有： 與性別無關(guān)，男女受累機會相等。 每代均有人受累，呈世代連續(xù)垂直分布。 患者大多是雜合子，所以父母一方患病，子女0.5的概率患病，父母雙方患病，子女0.75的概率患病。 父母均正常，則子女一般不患?。ǔ切峦蛔儯?。常染色體顯性遺傳（AD）：常見的常染色體顯性遺傳?。憾嘀福喝祟愔械亩嘀?、軟骨發(fā)育不全、先天性白內(nèi)障等都屬于這類遺傳病。Huntington舞蹈?。喊l(fā)病年齡156

8、0歲（高峰在30 45歲）。表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動，不能控制的肌肉痙攣和書寫樣動作，智能障礙等。Marfan綜合征：也稱蜘蛛腳樣指（趾）病，患者骨骼發(fā)育畸形，病累及心血管系統(tǒng)及眼部。臨床表現(xiàn)為身高體瘦、肢長、兩臂長于身高、顱骨細而長、雞胸或漏斗胸；眼部損傷表現(xiàn)為晶狀體脫位、高度近視、白內(nèi)障等；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為破裂性主動脈瘤，可致死。Marfan綜合征：蜘蛛腳樣指、雞胸、脊柱畸形已知有1631種。主要遺傳特征有： 男女均可發(fā)病，幾率相同。 患者為隱性純合子，一般情況下父母表型正常。 不呈世代連續(xù)分布，多為散發(fā)或隔代遺傳（在同胞中水平分布與AD不同。 患者相互婚配，子代全是患者與AD不同。常染色體

9、隱性遺傳?。ˋR）：白化病常見的AR遺傳?。喊谆Y、鐮刀型細胞貧血癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等生化遺傳病大多屬于這種類型。 血紅蛋白病除了象鐮刀型細胞貧血癥（ 鏈第六位氨基酸由Glu突變?yōu)閂al）這種結(jié)構(gòu)變異型以外，還有另外一類是肽鏈相對不足。根據(jù)不足肽鏈的不同，分為地中海貧血和地中海貧血兩種。 嚴重的地中海貧血，大部分的紅細胞在被釋放到循環(huán)系統(tǒng)前被破壞，從而對血液產(chǎn)生重大的影響。骨皮質(zhì)變薄將導致病理性骨折，進而導致顏面骨及顱骨的變形；肝脾也顯著增大并成為紅細胞再生的另一場所。如不治療，通常在10歲前由于貧血、虛弱和感染而死亡。輸血治療，外表基本正常 18個月未治療，肝脾腫大X連鎖遺傳?。╔D

10、及XR）已知有368種。XD的遺傳特征主要有： 與AD相同，每代均有受累者，呈世代連續(xù)分布。 與性別有關(guān)，女性患者多于男性（約2：1），但男性患者的癥狀比女性嚴重，這是因為女性為雜合子，男性為半合子。 女性患者的子女各0.5的幾率受累，但男性患者只有女兒受累，兒子不受累與AD不同。X-連鎖顯性遺傳?。╔D）：常見的XD遺傳病有：抗vit D佝僂病、高氨血癥I型等?？筕it D佝僂?。耗I小管對磷酸鹽再吸收障礙導致血磷降低，影響骨骼鈣化，表現(xiàn)為下肢彎曲成O型腿、牙齒發(fā)育不良等與Vit D缺乏相似的癥狀，但Vit D治療無效。XR遺傳病的主要遺傳特征有： 與性別有關(guān)，由于男性是半合子，因此男性的發(fā)病

11、率遠高于女性。 呈交叉遺傳及隔代遺傳（或斜行遺傳）的特征。X-連鎖隱性遺傳?。╔R）：常見的X-連鎖隱性遺傳病主要有：紅綠色盲：色盲分為全色盲與紅綠色盲兩種，全色盲一般認為是AR，紅綠色盲則為XR。肌營養(yǎng)不良癥：主要影響腰帶與臀部肌群發(fā)育，患兒行走較晚、左右搖擺、最后肌組織被結(jié)締組織所取代，發(fā)病10年后臥床，多于20歲前死亡。 多基因遺傳也稱數(shù)量性狀遺傳。人類常見病如：哮喘、精神分裂癥、原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍、II型糖尿病、冠心病、癲癇及動脈粥樣硬化等；許多先天畸形如：唇裂、腭裂、無腦兒、脊柱裂、先天性心臟病等都表現(xiàn)為多基因遺傳現(xiàn)象。雙側(cè)唇裂+腭裂單側(cè)唇裂3.3 多基因遺傳病多基因遺傳的特征

12、是： 有一定的家族聚集性，但不符合孟德爾式遺傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。 這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1 1%，而患者的一級親屬發(fā)病率可達1%10%(單基因病在同胞中的發(fā)病率一般為1/21/4) 。 近親婚配多基因病的發(fā)病率明顯高于隨機婚配。唇裂（腭裂）發(fā)病率的家系研究親屬受累親屬（%）同群體相比的親屬發(fā)病率一級親屬同胞4.140子女3.5 35二級親屬姑、叔、舅0.77侄兒（女）0.8 8三級親屬一級表親0.3 3多基因遺傳畸形患者子女受累風險畸形子女受累風險（%）群體發(fā)病率（%）先天性巨結(jié)腸2.00.02尿道下裂6.00.8馬蹄內(nèi)翻足1.40.13先天性髖關(guān)節(jié)脫位4.30.8室間隔

13、缺損4.00.2先天性幽門狹窄4（父）、13（母）0.3腭裂6.20.3脊柱裂2.00.14心臟缺陷群體發(fā)病率（%）同胞發(fā)病率（%）室間隔缺損0.174.3動脈導管未閉0.0833.2房間隔缺損0.0673.2主動脈狹窄0.0442.6主要先天性心臟缺陷在群體及同胞中的發(fā)病率非侵襲性方法: 母親血清或尿液分析 超聲檢查 X線檢查 產(chǎn)前診斷：通過羊膜穿刺術(shù)和絨毛取樣術(shù)等為主要手段，對羊水、羊水細胞及絨毛膜細胞進行核型分析或DNA分析。產(chǎn)前診斷的取樣方法:侵襲性方法: 羊膜穿刺 臍帶穿刺術(shù) 絨毛取樣術(shù) 胎兒鏡檢察 羊水造影優(yōu)生學是應(yīng)用遺傳學原理來改善人類遺傳素質(zhì)的科學。我國為預(yù)防遺傳病的發(fā)生所采取

14、的主要措施：禁止近親結(jié)婚、進行遺傳咨詢（胚胎形成前的一級預(yù)防措施）；產(chǎn)前診斷及中止妊娠（胚胎形成后的二級預(yù)防措施）；適齡生育和節(jié)制生育也是一項重要的優(yōu)生措施。 4.2 遺傳病的預(yù)防與優(yōu)生 基因治療是指利用遺傳學的原理治療人類的疾病。 傳統(tǒng)意義上的基因治療是指目的基因?qū)氚屑毎院笈c宿主細胞內(nèi)的基因發(fā)生重組，成為宿主細胞的一部分，從而可以穩(wěn)定地遺傳下去并達到對疾病進行治療的目的。 由于技術(shù)的進步，近年來采用基因工程技術(shù)，即使目的基因和宿主細胞內(nèi)的基因不發(fā)生重組，目的基因也能得到暫時的表達，為了與傳統(tǒng)意義上的基因治療相區(qū)別，有時又將其稱為基因療法。5.遺傳病的基因治療 自從1990年5月美國國立衛(wèi)

15、生研究院（NIH）和重組DNA顧問委員會（RAC）批準了美國第一例臨床基因治療臨床試驗（ADA-SCID）以來，基因治療已從單基因遺傳病擴展到多個病種范圍，主要有： 惡性腫瘤； 心血管疾??； 遺傳?。?愛滋病(AIDS)； 傳染性疾??； 截止2005年7月,世界上已獲準的基因治療臨床試驗方案有1076項，治療病例超過6000例。在基因治療領(lǐng)域的各個方面均為美國領(lǐng)先?；蛑委熍R床試驗概況如下：按臨床試驗方案的地理分布：美洲68%；歐洲27%；亞洲2%；澳洲1.5%；非洲0.1%。按實施基因治療方案的國家劃分：美國占67%，位居第一；其次為英國11%、德國6%、瑞士3.7%、法國2%、比利時1.6

16、%、澳大利亞1.3%、加拿大1.3%、意大利和日本各為1.1%。按臨床試驗疾病種類劃分； 66%病例用于惡性腫瘤的治療，其次是單基因遺傳病占9.8%；心血管疾病占8.3%；傳染性疾病，占6.5%；其它疾病占2.6%。 Ashanti Disilva,第一位接收基因治療的患者 SCID是由于免疫系統(tǒng)的T淋巴細胞或B淋巴細胞功能先天性缺乏的一種遺傳病?；颊咄耆珕适庖叻烙δ?。發(fā)病率約為新生兒的1/105。為常染色體隱性遺傳。 1990年9月，美國FDA批準了人類歷史上首例基因治療的病例用ada基因治療SCID的病例。第一名接受治療的患者是一名4歲的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，帶有矯

17、正基因的T細胞的回輸。第二例病例是一名9歲的女孩。這兩名女孩經(jīng)治療后均有療效并進入了普通小學上學。 HEMB是由于凝血因子缺乏而引起的患者不能凝血，臨床上表現(xiàn)為后發(fā)性或輕微外傷后出血不止。常由于關(guān)節(jié)、肌肉的反復出血導致關(guān)節(jié)畸型而終身殘廢，或由于內(nèi)臟或顱內(nèi)出血而死亡。該病是一種X-連鎖隱性遺傳病。 1991年7月，復旦大學與第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院合作，從一批志愿接受基因治療的HEMB患者中選擇了兩兄弟開始進行基因治療的臨床研究。將目的基因?qū)牖颊咂つw成纖維細胞，并將細胞回輸。經(jīng)幾次回輸后，兩患者血中凝血因子明顯增加，且未見不良反應(yīng)。1994年8月，該研究的基因治療方案通過了國家衛(wèi)生部的評審，認為路線可行，同意擴大臨床試驗。對于成功地進行基因治療來說，必需具備以下條件： 選擇合適的疾??； 具備該病分子缺陷的知識，深入了解其發(fā)病機理； 用于治療