與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療課件

1、與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科 張瑞星原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人民群眾的生命及健康男性發(fā)病率高于女性，全世界每年新發(fā)肝癌患者約60萬(wàn)，居惡性腫瘤的第五位，東亞及環(huán)太平洋地區(qū)是肝癌高發(fā)地區(qū)，我國(guó)新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)一半以上，而在亞洲，我們占了每年新發(fā)病人數(shù)的80%以上。我國(guó)發(fā)病率高的原因在于乙肝患病人數(shù)多，丙型肝炎的發(fā)病率近年亦有明顯的上升趨勢(shì)原發(fā)性肝癌病理學(xué)分型原發(fā)性肝癌按病理學(xué)分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。在我國(guó)，該病的主要類(lèi)型是肝細(xì)胞肝癌，占原發(fā)性肝癌的90%以上。按腫瘤的形態(tài)可分為結(jié)節(jié)型、巨塊型和彌漫型肝癌。發(fā)病原因

2、主要是乙型和丙型肝炎病毒感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化。長(zhǎng)期酗酒引起的酒精性肝硬化在南方地區(qū)，由于食用含黃曲霉毒素的霉變食物引起的肝癌水源污染也是我國(guó)一些地區(qū)肝癌高發(fā)的一個(gè)原因臨床表現(xiàn)早期，常常并沒(méi)有明顯的特異性癥狀，如右上腹不適、腹脹、乏力等，晚期，腹部腫塊、右上腹疼痛、腹水甚至并發(fā)癥治療主要有手術(shù)、局部消融治療、介入治療、放療、藥物治療等。手術(shù)包括手術(shù)切除和肝臟移植肝癌的治療往往牽涉到肝臟基礎(chǔ)病變和腫瘤兩方面，治療方案要求因人而異，不能一種模式、一概而論。同樣的腫瘤，在不同的病人可能就會(huì)有不同的、更適合他的治療方法，也就是我們常說(shuō)的“個(gè)體化治療”藥物治療病因腫瘤的化療靶向藥物保肝治療核苷

3、(酸)類(lèi)似物常見(jiàn)核苷類(lèi)似物1. 拉米夫定 2. 恩替卡韋 3. 阿德福韋酯 4. 替比夫定 5. 替諾福韋核苷(酸)類(lèi)似物治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè): （1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。核苷(酸)類(lèi)似物密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防

4、和處理：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)?？共《局委熗扑]意見(jiàn)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA 104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期乙型肝

5、炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間 ：（1）對(duì)于基線(xiàn)HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月；（2）基線(xiàn)HBV DNA水平較高（2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)。（3）對(duì)于預(yù)期療程12個(gè)月

6、的患者，可以選用拉米夫定（）或替比夫定（）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（）。（5）核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。腫瘤的化療早在20世紀(jì)50年代起，多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ADM）、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、順鉑（PDD）和絲裂霉素（MMC）等，都曾經(jīng)試用來(lái)治療肝癌，但單藥有效率都比較低(一般10%)，可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒(méi)有改善生存時(shí)間，迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。 目前認(rèn)為，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的PLC晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（Best support c

7、are, BSC），其主要適應(yīng)癥：（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入栓塞化療者；（3）合并門(mén)靜脈主干癌栓者。由于我國(guó)大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，生存期較短和預(yù)后極差，有必要去積極探尋高效低毒的新的系統(tǒng)化療及其與分子靶向藥物合理的聯(lián)合應(yīng)用。 腫瘤的化療TACE絲裂霉素-增加栓塞少 化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) N:正常值上限化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素 1.5 正常值上限（N）AKP、AST 和AL

8、T 2.5N（無(wú)肝轉(zhuǎn)移), 但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST 和/或 ALT 5N靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用。索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA的批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC；2008版NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期HCC患者的一線(xiàn)治療藥物。 索

9、拉非尼常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為22%和6%。保肝治療肝功能檢查基本項(xiàng)目：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白以及總膽紅素的檢查。反映肝實(shí)質(zhì)損害的指標(biāo)ALT、AST反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)主要包括TBil、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（TBA）、GT及ALP）等。反映

10、肝臟合成功能的指標(biāo)主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時(shí)間和活動(dòng)度等理想的護(hù)肝藥物明顯抗炎作用組織學(xué)改善安全性與抗病毒藥協(xié)同針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療血清轉(zhuǎn)氨酶主要有ALT和AST肝富含這兩種酶，只要有1%的肝細(xì)胞破壞，其所釋放的轉(zhuǎn)氨酶即足以使血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升1倍轉(zhuǎn)氨酶主要于肝細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)/外酶活性為5000/1肝細(xì)胞變性壞死時(shí)，肝內(nèi)酶釋放入血，引起血清中轉(zhuǎn)氨酶活力升高針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療復(fù)方甘草酸苷（Compound Glycyrrhizin ）一）藥理作用 1.抗炎癥作用：（1）抗過(guò)敏作用 ；（2）對(duì)花生四烯酸代謝酶的阻礙2.免疫調(diào)節(jié)作用 3.對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用 4.抑制病毒

11、增殖和對(duì)病毒的滅活作用 （二）不良反應(yīng) 休克、過(guò)敏性休克： 過(guò)敏樣癥狀（Anaphylaxis-likesymptom）： 假性醛固酮癥(Pseudoaldosteronism)針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療多烯磷脂酰膽堿（Polyene Phosphatidyl choline）通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常 調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡 促進(jìn)肝組織再生 將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式穩(wěn)定膽汁。針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療硫普羅寧（tiopronin）一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，能夠通過(guò)提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對(duì)乙酰氨基酚等 造成的肝損害，并對(duì)慢性肝損傷的甘油三酯蓄積有抑制作用

12、。使肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中ATP酶的活性降低，從而保護(hù)肝線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)，改善肝功能。通過(guò)巰基與自由基的可逆結(jié)合，清除自由基。 不良反應(yīng)：偶見(jiàn)皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱等變態(tài)反應(yīng)。也有惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退等胃腸道反應(yīng)。反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Ademetionine1,4-Butanedisulfonate）腺苷蛋氨酸是人組織和體液中存在的一種生理活性分子。做為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與重要的生化反應(yīng)。 腺苷蛋氨酸的多重作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： 1. 轉(zhuǎn)甲基： 使質(zhì)膜磷脂甲基化改善肝細(xì)胞膜的流動(dòng)

13、性，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)膽汁分泌和運(yùn)轉(zhuǎn)，同時(shí)參與神經(jīng)遞質(zhì)合成，可改善患者情緒。 2. 轉(zhuǎn)硫基：生成內(nèi)源性解毒劑，如半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細(xì)胞的損傷。 3. 轉(zhuǎn)丙胺基： 合成生物多胺，參與體內(nèi)代謝，調(diào)控肝細(xì)胞再生、增殖，加快肝功能修復(fù)。這些反應(yīng)有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。肝水解肽【成份】本品系由健康牛、豬的肝臟經(jīng)酶水解提取制得的含有多肽類(lèi)、核酸類(lèi)、氨基酸類(lèi)物質(zhì)的無(wú)菌水溶液。【藥理毒理】本品能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)正常肝細(xì)胞的增殖和再生，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)病變組織恢復(fù)。 【適應(yīng)癥】用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助治療 【禁忌】對(duì)本品過(guò)敏者禁用。肝昏迷、嚴(yán)重氮質(zhì)血癥及氨基酸代謝障礙者禁用。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素成分：活性成份來(lái)源于健康的乳豬或未哺乳新生