內(nèi)科學(xué)肝性腦病

1、肝性腦病 Hepatic Encephalopathy Prof. Lifu WangMD，PHD陳，男，48歲。乙肝史10余年。門體分流術(shù)后一年高蛋白飲食后意識(shí)障礙精神錯(cuò)亂肝硬化肝功能異常 病例1 何，女，62歲。 膽汁性肝硬化史5年。 便秘后意識(shí)障礙 肝功減退 門脈高壓表現(xiàn) 病例2 病例3 吳，男，25歲。 乏力、腹脹并黃疸5天，昏迷1天。 肝功能減退表現(xiàn) 肝酶譜異常，膽紅素明顯增高定義肝性腦病又稱為肝性昏迷(hepatic coma)是嚴(yán)重的肝病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)、精神綜合征，其主要的臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。精神神經(jīng)綜合征：神經(jīng)上： 輕微性格、行為改變精 神 錯(cuò) 亂

2、 嗜睡、昏迷肌張力增高，鍵反射亢進(jìn)和撲翼樣震顫。精神上： 消化道出血大量排鉀利尿放腹水高蛋白飲食安眠鎮(zhèn)靜藥麻醉藥便秘氮質(zhì)血癥外科手術(shù)感染Precipitating Factors發(fā)病機(jī)制一、氨中毒學(xué)說(shuō)二、假性神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸不平衡學(xué)說(shuō)三、 -氨基丁酸/苯二氮卓 （GABA/BZ) 復(fù)合體學(xué)說(shuō)四、氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用五、星形細(xì)胞功能異常學(xué)說(shuō)六、其他學(xué)說(shuō) 錳離子、5-羥色氨、內(nèi)源性阿片系統(tǒng)。一、氨中毒學(xué)說(shuō) 1、肝性腦病發(fā)作時(shí)，血、腦脊液中NH3 2、慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。 3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦 4、Re

3、ye綜合癥：鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中必需的某些酶 缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷相關(guān)依據(jù)：氨的正常代謝1.氨的來(lái)源： （1）腸道產(chǎn)氨：機(jī)體主要產(chǎn)氨方式 （2）腎臟產(chǎn)氨：腎小管上皮細(xì)胞分泌 （3）組織中氨基酸及胺分解： 尿素分解食物蛋白分解2.氨的清除（1）肝臟內(nèi)尿素的合成：機(jī)體主要清除形式（2）腎臟排出：以銨鹽的形式鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2NH3尿素鳥(niǎo)氨酸循環(huán)尿素肝腸循環(huán)尿素的肝腸循環(huán)（3）轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺COOH(CH2)2CHN2COOH谷氨酸谷氨酰胺合成酶NH3 +ATPADP+PiCO-NH2(CH2)2CHN2COOH谷氨酰胺谷氨酰酸酶NH3 H2OCOOH(CH2)2COCO

4、OHa-酮戊二酸NH3 + 谷氨酰胺是機(jī)體一種主要的運(yùn)氨形式，主要從腦、肌肉向肝、腎運(yùn)氨。血氨濃度升高的機(jī)制1.氨的清除障礙：ATP供給不足：在鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中，生成1M尿素，需消耗3MATP 。肝受損能量代謝障礙鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙ATP生成不足 鳥(niǎo)氨酸循環(huán)酶系受到嚴(yán)重破壞： 肝功能異常時(shí)，影響鳥(niǎo)氨酸循環(huán)酶系（如：氨基甲酰磷酸合成酶，鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶）的生成。氨直接繞過(guò)肝臟： 當(dāng)門靜脈壓力增高的時(shí)候，它與體循環(huán)的吻合支就會(huì)開(kāi)放，從腸道吸收的氨將不經(jīng)過(guò)肝臟解毒，而通過(guò)這些吻合支進(jìn)入到體循環(huán)。2.氨的生成增多1.腸道產(chǎn)氨增加：出血、腸粘膜淤血水腫、細(xì)菌叢生、氮質(zhì)血癥。3.肌肉產(chǎn)氨增加躁動(dòng)、抽搐等使肌肉

5、活動(dòng)增加。腺苷酸分解2.腎臟產(chǎn)氨增加：腎功能障礙，肝腎綜合癥。proteinNH3NH3ureaNormal metabolism氨正常代謝過(guò)程Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3肝功能障礙時(shí)血氨升高的機(jī)制Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation門- 體分流門體分流加重血氨濃度升高Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Circulation門- 體分流NH3血氨濃度升高引起腦內(nèi)氨濃度升高氨對(duì)腦組織的毒性作用1

6、.干擾腦組織的能量代謝：氨抑制腦組織中丙酮酸脫羧酶的活性：使得乙酰輔酶A的生成減少，同時(shí)也使得神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成減少。氨與腦中的-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸和谷氨酰胺：使得腦中的-酮戊二酸減少，此過(guò)程還要消耗ATP和NADH（還原型輔酶，三羧酸循環(huán)所必須），所以進(jìn)一步加深了腦能量代謝的障礙。2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿生成減少：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸生成減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺生成增加：抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）含量先少后多的變化： 腦病的早期：谷氨酸大量消耗生成谷氨酰胺，此時(shí)GABA的量是減少的。臨床上就有興奮性的表現(xiàn)。 腦病晚期：高濃度的氨又可抑制GABA的

7、水解，導(dǎo)致GABA在腦中的蓄積。病人也就相應(yīng)的表現(xiàn)為神經(jīng)抑制，如：嗜睡，昏迷。草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿膽堿NH3-氨基丁酸NH33.氨可直接抑制神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 氨能干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上NA-K ATP酶的活性，影響細(xì)胞內(nèi)外離子分布，從而影響神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的發(fā)生，干擾其神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。 細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH34.氨對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的刺激： 大腦邊緣系統(tǒng)由丘腦周圍的大腦皮質(zhì)及下丘腦組成。與人的情緒，性格有關(guān)。氨對(duì)該區(qū)域的刺激作用可解釋肝性腦病的病人精神上的異常。氨中毒學(xué)說(shuō)的不足部分肝昏迷的病人，血

8、氨正常血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn)。二、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine假神經(jīng)遞質(zhì)的生成苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺-羥化酶正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假神經(jīng)遞質(zhì)毒性作用機(jī)制：假神經(jīng)遞質(zhì)取代正常神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)

9、沖動(dòng)傳遞受阻引發(fā)腦病部位：網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體樸翼樣震顫三、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。1.血漿氨基酸失衡的表現(xiàn) 血漿芳香族氨基酸(AAA)升高 支鏈氨基酸(BCAA)減少正常：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 肝功能衰竭時(shí)：BCAA / AAA0.61.22.血漿氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制 肝功能障礙血漿胰高血糖素胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸芳香族氨基酸釋放入血增強(qiáng)組織蛋白分解代謝3.氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色

10、aa四、高血氨與氨基酸失衡的協(xié)同作用血氨增高胰高血糖素胰島素谷氨酰胺GABA 轉(zhuǎn) 氨酶活性促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT正常遞質(zhì)腦內(nèi)GABA+谷氨酸病理急性肝衰者，腦組織可無(wú)病理改變，但多有腦水腫。慢性肝病者，可有明顯的病理改變。 大腦、小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多、皮質(zhì)變薄、神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至?xí)奂靶∧X和基底部。臨床表現(xiàn)取決于原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的程度以及誘因的不同而不一致。一般根據(jù)意識(shí)障礙的程度，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖的改變，將肝性腦病分為四期。肝性腦病臨床分期分期意識(shí)狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)改變腦電圖一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失

11、常，但應(yīng)答準(zhǔn)確?？沙霈F(xiàn)撲翼樣震顫輕度變化和正常二期（昏迷前期）嗜睡、晝睡夜醒、理解力、定向力、計(jì)算力等意識(shí)障礙和行為失常。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽(yáng)性。異常三期（昏睡期）昏睡能喚醒、常有意識(shí)不清、幻覺(jué)、理解力、計(jì)算力尚失。出現(xiàn)撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽(yáng)性。明顯異常四期（昏迷期）神志完全尚失，不能喚醒。無(wú)法引出撲翼樣震顫。明顯異常輔助檢查一、血氨正常人空腹靜脈血氨為40-70微克/dl動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5-2倍慢性肝性腦病尤其是門體分流者多有血氨增高急性肝性腦病血氨多正常輔助檢查二、血清氨基酸測(cè)定 支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）濃度降

12、低芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸或色氨酸）增高，尤其是游離色氨酸的增多有助于肝性腦病的診斷。輔助檢查三、腦脊液的檢查 壓力一般正常蛋白可能增高細(xì)胞數(shù)正常谷氨酰胺和色氨酸增多，兩者與昏迷的程度密切相關(guān)。輔助檢查四、腦電圖檢查 腦電圖的演變與肝性腦病的嚴(yán)重程度一致，具有早期發(fā)現(xiàn)和判斷治療效果的作用。 I 期腦電圖節(jié)律彌漫性減慢，波幅增高，由正常的節(jié)律（8-13次/秒）變?yōu)楣?jié)律（4-7次/秒） II期腦病出現(xiàn)波 （1-5次/秒） III期腦病常出現(xiàn)三相波， 并在昏迷期消失。三相波的出現(xiàn)常提示預(yù)后不良。輔助檢查五、誘發(fā)電位在體外記錄到的由各種外部刺激感受器傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)

13、。包括視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP)、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（AEP) 和軀體誘發(fā)電位（SEP)。SEP診斷亞臨床肝性腦病價(jià)值較大。六、心理智能測(cè)定對(duì)于診斷早期肝性腦病包括亞臨床肝性腦病最有價(jià)值。常用數(shù)字連接試驗(yàn)和符號(hào)數(shù)字試驗(yàn)，其結(jié)果容易計(jì)算，便于隨訪。診斷嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)有肝性腦病的誘因精神紊亂、昏睡或昏迷明顯的肝功能損害或血氨增高，撲翼震顫，典型的腦電圖改變有重要的參考價(jià)值。對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的心理智能檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。鑒別診斷以精神癥狀為唯一突出表現(xiàn)的肝性腦病易被誤診為精神病，精神錯(cuò)亂患者應(yīng)注意肝性腦病的可能。肝昏迷還應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（感染，腦血管意外、腫瘤、外傷）、糖尿病昏迷、中毒等相鑒別。治療一、消除誘因 及時(shí)控制上消化道出血和感染，避免快速、大量排鉀利尿和放腹水；注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收調(diào)整飲食清除腸道含氮物質(zhì)口服不吸收雙糖降低結(jié)腸pH值口服抗生素抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)調(diào)節(jié)腸道