藥物制劑的穩(wěn)定性課件

1、藥物制劑的穩(wěn)定性課件教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學(xué)第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法第七節(jié) 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究 第一節(jié) 概 述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的穩(wěn)定性對保證藥品的安全有效是非常重要的。 藥物制劑穩(wěn)定性是制劑開發(fā)與機(jī)械化大生產(chǎn)中的一個重要問題。 某些抗生素和生化制劑、蛋白類及液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。因此，合理地進(jìn)行劑型設(shè)計，提高制劑的穩(wěn)定性是十分必要的。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 藥物制劑的穩(wěn)定性:化學(xué)、物理、生物學(xué)、藥

2、效學(xué)和毒理學(xué)穩(wěn)定性.化學(xué)穩(wěn)定性:化學(xué)反應(yīng)-藥物降解-含量(或效價）物理穩(wěn)定性:物理性能發(fā)生變化，混懸劑沉淀； 乳劑的分層，片劑的崩解度、溶出度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性:藥物制劑由于受微生物的污染，而發(fā)生變質(zhì)、腐敗等。探討影響穩(wěn)定性的因素、尋求提高制劑穩(wěn)定性的措施，從而保證藥物制劑的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性的依據(jù)。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動力學(xué)的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系的參數(shù)。反應(yīng)級數(shù)類別多種。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級或偽一級反應(yīng)進(jìn)行處理。（一）零級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)的反應(yīng)

3、。零級微分速率方程為： 積分式為：C0-C=k0t 或C=C0-k0tk0量綱為濃度 .時間-1（三）二級反應(yīng)和偽一級反應(yīng) 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度CA 、CB的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。 當(dāng)CA CB時或CB保持恒定不變，則反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征(反應(yīng)速率僅與CA有關(guān)），故稱為偽一級反應(yīng)。例如：在酸或堿的催化下所發(fā)生的酯的水解，可用偽一級反應(yīng)處理。 級數(shù)微分式積分式半衰期有效期k的單位零級濃度時間-1一級時間-1二級濃度-1時間-1n級(n1)濃度n-1時間-1反應(yīng)速率的方程極其特征特征例題：1 一個藥物的水溶液濃度為0.1mol/L，其降解速率常數(shù)為0.05年1 ，則其有效期為多少

4、？2例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng) 問：降解半衰期為多少？ 第40天的含量變?yōu)槎嗌伲?求此溶液的有效期。二、溫度的影響與穩(wěn)定性預(yù)測 （一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程 大多數(shù)反應(yīng)，溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，當(dāng)溫度升高時，絕大多數(shù)的化學(xué)反應(yīng)速率增大。反應(yīng)速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式：式中, A頻率因子；E活化能；R氣體常數(shù)。將上式取對數(shù)，則公式的形式變?yōu)椋?或（二）藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測的基本方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線

5、，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間后剩余藥物濃度。第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑水解和氧化是藥物降解二個主要途徑, 其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)。一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（含內(nèi)酯）、酰胺類（含內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解含有酯鍵的藥物水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下, 水解反應(yīng)加速，特別在堿性溶液中。鹽酸普魯卡因的水解可作為酯類藥物的代表，水解后失效：酯類水解，往往使溶液

6、的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示可能發(fā)生了水解。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以發(fā)生水解。（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類等。利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸在pH27范圍內(nèi)，pH對水解速度影響不大，其最穩(wěn)定pH是6。 pH8時水解作用加速,且在pH8時還有脫氯的水解作用。 青霉素和頭孢類含不穩(wěn)定-內(nèi)酰胺環(huán)，易裂環(huán)失效。 如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸，其水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8（

7、在pH 6.6時，t1/2為39天）,故宜制成注射用無菌粉末（粉針劑）-注射用氨芐青霉素鈉。在臨用前，用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，乳酸鈉注射液對氨芐青霉素鈉的水解有著顯著的催化作用，二者不能配合。 （三）其它藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷(在堿性溶液中,嘧啶環(huán)破裂,水解速度加快)。阿糖胞苷的最穩(wěn)定pH為6.9，其水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測t0.9約為11個月左右，也需制成注射用粉針劑。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)（失去電子或脫氫稱為氧化）。藥物氧化分解常是自動氧化。自氧化反應(yīng)常為鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分以下三步：第

8、一步 鏈形成：第二步 鏈傳播： RO + O2 ROO過氧化根ROO從有機(jī)物中奪取H形成氫過氧化物，即：ROO + RH ROOH + R ，金屬離子能催化此鏈傳播過程。第三步 鏈終止: 游離基ROO與游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應(yīng)終止：許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。（一）酚類藥物的氧化 這類藥物分子中具有酚羥基，如左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴（用于治療震顫麻痹癥）氧化后形成有色物質(zhì)（最后產(chǎn)物為黑色素）。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。 （二）烯醇類藥物的氧化維生素C

9、是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化。 （三）其它類藥物的氧化芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等，都易氧化。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化作用通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化二種。1. 光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)化作用。外消旋化作用：左旋莨菪堿也可能發(fā)生外消旋化作用而失效。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。差向異構(gòu)化作用：是指具有多個不對稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素。毛果蕓香堿。麥角新堿。2.幾何異構(gòu)化 藥物

10、的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差別。例如，維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了發(fā)生能發(fā)生氧化外，還可發(fā)生幾何異構(gòu)化作用（在2, 6位形成順式異構(gòu)體），活性降低。（二）聚合作用聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液聚合反應(yīng)：-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物，高聚物，過敏反應(yīng)。（三）脫羧作用對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在下很易脫羧，生成間氨基酚，還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)生對氨基苯甲酸以外，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)-鹽酸普魯卡因注射液

11、易變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳（實質(zhì)上是脫羧作用），故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳抑制脫羧作用。第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法一處方因素對穩(wěn)定性的影響及解決方法處方因素對制劑穩(wěn)定性影響很大，主要包括pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素。（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化。此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)k的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k

12、0參與反應(yīng)的溶劑分子的催化速度常數(shù)； kH+，kOH-酸催化速度常數(shù)和堿催化速度常數(shù)。在pH很低時,H+OH- ,主要是酸催化lgk = pH+ lgkH+ 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)Kw為水的離子積,即Kw=H+OH-， OH-= Kw/H+，故在pH較高時H+OH-得： lgk = pH + lgkOH- + lgKw 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。 反應(yīng)速度常數(shù)k與pH關(guān)系的曲線：pH-速度圖。 最低點所對應(yīng)的pH值，即為最穩(wěn)定pH，常以pHm表示。 pH-速度圖有各種形狀，典型的V型圖不多見。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的

13、pH-速度圖呈V型（硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pHm為3.7）。 某些藥物水解的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸；鹽酸普魯卡因pH-速度圖有一部分呈S型。pHm（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子H+的物質(zhì)為廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)為廣義的堿。這種催化作用即為廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。廣義的酸堿：如醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液(NaH2PO4)、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等。增加緩沖液濃度的方法（pH恒定），來觀察觀察緩沖液對藥物的催化作用。在實際生產(chǎn)中，盡可能選用低濃度或沒有催化的緩沖系統(tǒng)。（三）溶劑的影響溶

14、劑對穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。對于易水解的藥物，采用介電常數(shù)較低的非水溶劑（如乙醇、丙二醇等）而使其穩(wěn)定。下式可以說明介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響。 lgk = k* ZA ZB / + lgk式中：k降解速度常數(shù)；k溶劑的 =時的降解速度常數(shù)，介電常數(shù)；K* 固定溫度下的常數(shù)；ZA 和ZB 溶液中藥物A和溶劑B所帶的電荷。當(dāng)ZA ZB= （+） 時， ， k ； 當(dāng)ZA ZB= （） 時， ， k 。（四）離子強(qiáng)度的影響電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，鹽（如某些抗氧劑）防止氧化，緩沖劑調(diào)節(jié)pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明： lgk = lgko + 1.02 ZAZB 0.5式中，k降

15、解速度常數(shù)；ko溶液無限稀時(=0)的降解速度常數(shù)；離子強(qiáng)度；ZAZB溶液中離子所帶的電荷.當(dāng)ZA ZB= （+） 時， ， k ； 當(dāng)ZA ZB= （） 時， ， k ；當(dāng)ZA ZB= 0 時， ， k 不變（藥物是中性分子）（五）表面活性劑的影響一般來說，加入表面活性劑后，由于形成膠束（膠團(tuán)）可使藥物的穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，但在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時僅為64分鐘）。膠束（膠團(tuán)），形成了一層“屏障” 阻止了OH進(jìn)入膠束對其酯鍵的攻擊。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可

16、使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。聚乙二醇能促進(jìn)軟膏中的氫化可的松的分解，有效期只有6個月?；|(zhì)聚乙二醇也可使栓劑中的乙酰水楊酸分解,產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 某些的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性影響較大。如硬酯酸鎂（或鈣）可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂（或鈣），使系統(tǒng)的pH提高，從而加快乙酰水楊酸的分解。因此，生產(chǎn)乙酰水楊酸片時，不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用滑石粉或硬脂酸等。二、外界因素對穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和

17、水分、包裝材料等。（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)則：溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。Arrhenius提出的方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。（二）光線的影響光是一種輻射能，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。光敏感的藥物硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分

18、子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，（三）空氣（氧）的影響 大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L，100C水中幾乎就沒有氧存在；一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的氧。加抗氧劑強(qiáng)還原劑；阻化劑（鏈反應(yīng)）；協(xié)同劑（增加抗氧）油溶性：BHA,BHT水溶性：弱酸性:焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉 弱堿性：亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉（四）金屬離子的影響來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子

19、對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。選用純度較高的原輔料；操作過程中不要使用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%0.05%。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（六）包裝材料的影響 藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作

20、用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的容器。但可能釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。一般片劑, 膠囊劑的包裝, 可采用高密度聚乙烯容器：三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型 凡是在水溶液不穩(wěn)定的制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。2. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸

21、亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。 3. 采用直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。（二）制成難溶性鹽可將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。第五節(jié) 穩(wěn)定性特點及降解動力學(xué)一、固體藥物制劑穩(wěn)定性特點（一）與系統(tǒng)的不均勻性、多相

22、性有關(guān)固體劑型的系統(tǒng)是不均勻的；固體劑型又是多相的（常包括氣相、液相和固相），這些相的組成和狀態(tài)可能發(fā)生較復(fù)雜的變化。固體劑型的穩(wěn)定性研究，是一件十分復(fù)雜的工作。（二）與藥物的晶型有關(guān)固體藥物有時具有不同的晶型，其理化性質(zhì)如溶解度、熔點、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。利福平有無定型(mb.172180C)、晶型A(mb.183190C)和晶型B(mb.240C)。無定型在70C加速實驗15天，含量下降10%以上，而晶型A和晶型B的含量僅下降1.5%4%，在室溫下貯藏3年，含量仍在90%以上。（三）固體藥物之

23、間有相互作用固體劑型中不同組份之間的相互作用會加速某組分的分解，加有1%滑石粉與加有0.5%硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速。 （四）固體藥物分解有平衡現(xiàn)象溫度對于反應(yīng)速度的影響，一般：Arrhenius，平衡現(xiàn)象：Vant Hoff方程來處理。Vant Hoff方程的形式是： lnK = + a式中，H反應(yīng)熱；常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線，將其外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，從而估計出藥物在室溫時的分解限度。在此類問題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對預(yù)測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。二、固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)（一）成核作用理論成核作用理論認(rèn)為

24、：在無水條件下，純固體藥物（如對氨基水楊酸鈉）的熱分解曲線分為的三個階段（此種S型分解曲線，一般在較高溫度下出現(xiàn)）：典型的S型分解曲線 時間/min分解摩爾分?jǐn)?shù)1、初始為誘導(dǎo)期：結(jié)晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定的時間，誘導(dǎo)期長短與結(jié)晶粉末的大小及溫度有關(guān)，大的結(jié)晶誘導(dǎo)期短 ；2、中間為加速期：結(jié)晶在破裂過程中，產(chǎn)生大量的不規(guī)則凹口，從而提供了許多新的降解部位，形成足夠多的活性核，使反應(yīng)速度大大加速，這樣就出現(xiàn)了加速期；3、最后為衰變期：此后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進(jìn)一步的變化，這就進(jìn)入衰變期。（二）液層理論 基本假設(shè)：固體藥物分解反

25、應(yīng)是在固體表面的液膜相進(jìn)行的。Guillory等用維生素A衍生物來驗證這個假設(shè)。（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理局部化學(xué)分解的原理模型為圓柱體模型(cylinder model)，它假設(shè)化學(xué)物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降，其變化過程也可用一級反應(yīng)來處理。第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性的試驗方法穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，建立藥品的有效期。包括：影響因素實驗，加速實驗和長期實驗。一、影響因素試驗影響因素試驗（強(qiáng)化試驗stress testing）在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的

26、開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實驗。（一）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)等進(jìn)行檢測。明顯變化時（5）進(jìn)行40C試驗。（二）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。 （三）強(qiáng)光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解%)進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時