合理的麻醉藥物設(shè)計

1、合理的麻醉藥物設(shè)計:可被快速代謝的依托咪酯類似物哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院麻醉科教授Douglas E. Raines, M.D.聲明我將陳述的這項技術(shù)，已由麻省總醫(yī)院提交專利申請.我的同事和我，我們的實驗室（the DACCPM,)以及麻省總醫(yī)院可以接受藥物開發(fā)，審批和銷售的補(bǔ)償.我是此項研究的創(chuàng)辦者, 顧問,并持有將該項技術(shù)用于商業(yè)開發(fā)的啟動公司的股票 。概述依托咪酯“軟性” 依托咪酯類似物原型: MOC-依托咪酯二代 MOC-依托咪酯類似物有優(yōu)化的性能依托咪酯異吡唑類由楊森制藥公司首先研發(fā)首先作為抗真菌藥異吡唑 藥類抗真菌與細(xì)胞色素酶 P450 結(jié)合 抑制麥角甾類固醇的合成 , 后者是真菌 細(xì)胞

2、膜的重要組成部分大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)有麻醉作用治療指數(shù)高(致死劑量/鎮(zhèn)靜劑量)巴比妥類藥物, 丙泊酚, 異氟醚 3 - 5依托咪酯: 26依托咪酯如何產(chǎn)生麻醉效應(yīng) GABAA受體大腦主要的抑制性受體依托咪酯有激動劑樣作用氯離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)元超極化抑制神經(jīng)元興奮性Cl-GABAA受體依托咪酯超極化&神經(jīng)元興奮性降低5依托咪酯引入臨床于 1972年用于臨床 用法手術(shù)室內(nèi)麻醉的誘導(dǎo)和維持 ICU中的鎮(zhèn)靜“這種方法可推薦作為替代方法用于機(jī)械通氣患者的常規(guī)鎮(zhèn)靜”.6Ledingham 和 Watt LetterLedingham 和 Watt Letter西方醫(yī)院 (蘇格蘭，格拉斯哥)多發(fā)傷患者的ICU死

3、亡率22-29% 1969-198044% 1981-1982 (p 5的患者(n=146)進(jìn)行分析依托咪酯用于鎮(zhèn)靜后死亡率大幅度上升8Ledingham 和Watt LetterP100-倍，從 2 秒 to 10 分鐘.大鼠麻醉效能 在 10-倍間波動.二代軟性依托咪酯類似物環(huán)丙基 MOC-美托咪酯 (CPMM)與 MOC-依托咪酯比作用時間 是其4倍麻醉效力是其 8倍EEG 恢復(fù)時間CPMM vs. 丙泊酚腎上腺皮質(zhì)抑制作用：CPMM vs. 依托咪酯皮質(zhì)酮 ng/mLBaselineACTHStimulated皮質(zhì)酮 ng/mLTime After Infusion (min)Cont

4、rolCPMMEtomidateEtomidateControlCPMM輸注時輸注后35結(jié)論將軟性類似物的方法用于依托咪酯加速麻醉恢復(fù)加速腎上腺皮質(zhì)水平的恢復(fù)MOC-依托咪酯效能低，降解快代謝物累積麻醉蘇醒延遲CPMM : 在不同的種屬進(jìn)行測試效力強(qiáng)，時間長，與 MOC-依托咪酯比所需的劑量小 (50倍) ，與 MOC-依托咪酯比代謝物累積大大減少，與 MOC-依托咪酯比麻醉恢復(fù)迅速( 5 min)腎上腺作用迅速恢復(fù) (30 min)臨床實驗于 2014初開始36合作者Stu FormanErvin PejoKeith MillerJoe CottenShaukat Husain資助美國國立衛(wèi)

5、生研究院R01GM087316R21DA029253P01GM58448Jeanine Wiener-Kronish and Jianren Mao所有人Thank You !38Thank You依托咪酯 vs. DMMM vs. CPMM調(diào)節(jié)輸注速度使麻醉深度維持在 80% BSRMOC-etomidate另外一種策略藥代動力學(xué)的策略P藥效動力學(xué)策略依托咪酯類似物與GABAA 受體結(jié)合不與 11b- 羥化酶結(jié)合需要知道為什么依托咪酯與11b- 羥化酶結(jié)合如此緊密EtomidateHeme iron (located at the active site of 11b-hydroxylase and other CYP450 enzymes; the rest of the enzyme is not sh