《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》

1、成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2022年9月目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc113291451 一、概述 PAGEREF _Toc113291451 h 3 HYPERLINK l _Toc113291452 二、外推框架 PAGEREF _Toc113291452 h 4 HYPERLINK l _Toc113291453 （一）外推概念 PAGEREF _Toc113291453 h 4 HYPERLINK l _Toc113291454 （二）外推計(jì)劃 PAGEREF _Toc113291454 h 6 HYPERLIN

2、K l _Toc113291455 （三）外推的更新 PAGEREF _Toc113291455 h 8 HYPERLINK l _Toc113291456 三、外推方法 PAGEREF _Toc113291456 h 9 HYPERLINK l _Toc113291457 （一）暴露量預(yù)測(cè) PAGEREF _Toc113291457 h 9 HYPERLINK l _Toc113291458 1.相關(guān)考慮 PAGEREF _Toc113291458 h 10 HYPERLINK l _Toc113291459 2.利用模型預(yù)測(cè)暴露量的常用方法 PAGEREF _Toc113291459 h

3、12 HYPERLINK l _Toc113291460 （二）暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析 PAGEREF _Toc113291460 h 14 HYPERLINK l _Toc113291461 1.相關(guān)考慮 PAGEREF _Toc113291461 h 15 HYPERLINK l _Toc113291462 2.暴露量-效應(yīng)關(guān)系的分析方法 PAGEREF _Toc113291462 h 17 HYPERLINK l _Toc113291463 （三）劑量選擇 PAGEREF _Toc113291463 h 20 HYPERLINK l _Toc113291464 1.相關(guān)考慮 PAGEREF

4、 _Toc113291464 h 20 HYPERLINK l _Toc113291465 2.劑量選擇的方法 PAGEREF _Toc113291465 h 20 HYPERLINK l _Toc113291466 （四）有效性 PAGEREF _Toc113291466 h 22 HYPERLINK l _Toc113291467 1.對(duì)照組的選擇 PAGEREF _Toc113291467 h 22 HYPERLINK l _Toc113291468 2.研究終點(diǎn)的選擇 PAGEREF _Toc113291468 h 23 HYPERLINK l _Toc113291469 3.估計(jì)目標(biāo)

5、 PAGEREF _Toc113291469 h 24 HYPERLINK l _Toc113291470 4.統(tǒng)計(jì)分析方法 PAGEREF _Toc113291470 h 25 HYPERLINK l _Toc113291471 （五）安全性 PAGEREF _Toc113291471 h 28 HYPERLINK l _Toc113291472 四、其他考慮 PAGEREF _Toc113291472 h 30 HYPERLINK l _Toc113291473 五、參考文獻(xiàn) PAGEREF _Toc113291473 h 31 HYPERLINK l _Toc113291474 六、附錄

6、 PAGEREF _Toc113291474 h 35 HYPERLINK l _Toc113291475 （一）決策樹(shù) PAGEREF _Toc113291475 h 35 HYPERLINK l _Toc113291476 （二）案例 PAGEREF _Toc113291476 h 36 HYPERLINK l _Toc113291477 （三）附表 PAGEREF _Toc113291477 h 44成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則一、概述與成人適應(yīng)癥的研發(fā)相比，由于倫理、臨床試驗(yàn)實(shí)際操作困難等方面的因素，開(kāi)展兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的難度較大；在研發(fā)之初可能存在一些可被利用的

7、成人數(shù)據(jù)。因此，在遵循良好研究設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，通過(guò)充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，盡量減少兒科受試人群的數(shù)量和研究步驟，優(yōu)化兒科人群的藥物研發(fā)流程，是兒科藥物研發(fā)的策略和方法之一。需特別指出的是，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍是兒科適應(yīng)癥研發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)，兒科適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)同樣應(yīng)遵循相應(yīng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則和法規(guī)要求。本指導(dǎo)原則中的外推是一種提供藥物在兒科人群中安全性、有效性證據(jù)的方法，其前提是兒科目標(biāo)人群和參照人群（成人或其他兒科人群）的疾病進(jìn)程和藥物的預(yù)期治療反應(yīng)足夠相似。因此，任何基于外推的結(jié)論都存在局限性，需要通過(guò)臨床研究和/或臨床實(shí)踐進(jìn)行充分驗(yàn)證。考慮到目標(biāo)人群、治療領(lǐng)域和藥物性質(zhì)的差異，外推的具體情形和方法有其多樣性。

8、因此，申辦者應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通并對(duì)相應(yīng)兒科適應(yīng)癥研發(fā)及注冊(cè)策略達(dá)成共識(shí)。本指導(dǎo)原則主要闡述基于現(xiàn)有中國(guó)成人等數(shù)據(jù)外推至中國(guó)兒科人群的外推策略、主要定量方法及應(yīng)用場(chǎng)景，從而為以注冊(cè)為目的基于成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的藥物研發(fā)提供指導(dǎo)，也可供不同年齡段兒科人群數(shù)據(jù)外推以及以非注冊(cè)為目的的兒科人群的藥物研發(fā)參考。二、外推框架在通過(guò)外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時(shí)，兒科人群的臨床研發(fā)策略主要依據(jù)兒科人群和成人之間在疾病、藥物藥理作用以及治療反應(yīng)等方面的相似性?；诓煌南嗨瞥潭榷贫ú煌膬嚎婆R床研發(fā)策略，外推框架包括兒科外推概念的制定、兒科外推計(jì)劃的制定和實(shí)施三個(gè)部分。（一）外推概念兒科藥物的研發(fā)，一

9、方面，應(yīng)有足夠的證據(jù)支持藥物在兒科人群中的有效性和安全性；另一方面，需評(píng)估兒科人群暴露于研究藥物風(fēng)險(xiǎn)的合理性，確保兒科人群僅在必要時(shí)參加臨床研究。所以充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，例如臨床前數(shù)據(jù)、成人數(shù)據(jù)、其他兒科患者/適應(yīng)癥數(shù)據(jù)、同靶點(diǎn)/機(jī)制的研究數(shù)據(jù)以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)等，以制定合理的外推概念尤為重要。制定外推概念時(shí)應(yīng)考慮的內(nèi)容包括但不限于：考察不同生長(zhǎng)階段的生理發(fā)育對(duì)劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系的影響（本指南中的效應(yīng)包括安全性和有效性）；綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，詳細(xì)說(shuō)明任何可能的知識(shí)缺口；評(píng)估可用證據(jù)對(duì)外推帶來(lái)的不確定性；描述疾病、藥物藥理學(xué)和治療反應(yīng)等方面的相似性假設(shè)；確定外推方法及其合理性等。科學(xué)合理外推概念的制定

10、取決于對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的了解、需解決的知識(shí)缺口、不確定性程度以及臨床可接受的不確定性程度等方面的綜合考慮。相似是外推的前提，制定外推概念時(shí)需要仔細(xì)評(píng)估目標(biāo)人群和參照人群的相似性，其方法與可利用的現(xiàn)有數(shù)據(jù)密切密相關(guān)。在兒科藥物研發(fā)早期，兒科人群和成人中的劑量-暴露量-效應(yīng)（見(jiàn)圖1）數(shù)據(jù)可能不充分，評(píng)價(jià)疾病和治療反應(yīng)的相似性可考慮從疾病病因、病理生理、疾病進(jìn)展及反應(yīng)終點(diǎn)等方面進(jìn)行定性分析和評(píng)價(jià)。例如，定性評(píng)價(jià)在成人和兒科人群中是否能使用相同的臨床終點(diǎn)或生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)藥物的治療反應(yīng)，生物標(biāo)志物和臨床終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)在兩個(gè)人群中是否一致等。還可考慮建立疾病進(jìn)展模型進(jìn)行定量分析以評(píng)價(jià)疾病在成人和兒科人群中的相

11、似性。當(dāng)存在可利用的成人和兒科人群暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，建議采用定量藥理學(xué)等方法進(jìn)行暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性評(píng)價(jià)。圖1 劑量-暴露量-效應(yīng)（D-E-R） 簡(jiǎn)化示意圖外推的不確定性主要來(lái)自?xún)蓚€(gè)方面，對(duì)兒科人群中暴露量預(yù)測(cè)的不確定性。例如在兒科人群中，藥物的吸收、分布、代謝和排泄涉及個(gè)體發(fā)育過(guò)程中尚未明確的酶和/或轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征等均可能影響兒科人群中暴露量的預(yù)測(cè)。相同的暴露量在兒科人群中是否產(chǎn)生與成人相似的療效和安全性的不確定性。例如對(duì)于疾病病理生理和靶點(diǎn)的發(fā)育學(xué)等方面存在未知。當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)可以充分支持從暴露量到效應(yīng)的相似性時(shí)，即暴露量-效應(yīng)關(guān)系相似，可能僅需要匹配成人的暴露量來(lái)支持藥物在

12、兒科人群中的療效，但可能需進(jìn)一步收集安全性方面的數(shù)據(jù)；當(dāng)暴露量-效應(yīng)關(guān)系存在較大的不確定性時(shí)，可考慮采用劑量滴定到合適的藥物效應(yīng)的方法或進(jìn)行劑量范圍研究以探索兒科人群的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系，但可能存在將兒科人群暴露于低于有效暴露量的倫理問(wèn)題或者超治療暴露量的安全性問(wèn)題。（二）外推計(jì)劃外推概念制定后，應(yīng)根據(jù)外推概念進(jìn)一步制定相應(yīng)的外推計(jì)劃，支持目標(biāo)人群的有效性和安全性評(píng)估。在計(jì)劃中需要列出的內(nèi)容包括但不限于：需要收集的信息和數(shù)據(jù)、收集數(shù)據(jù)的目的和方法以及設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案等。外推計(jì)劃應(yīng)根據(jù)對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程、藥物藥理作用以及治療反應(yīng)等方面的相似性進(jìn)行綜合考量，具體情況具體分析。

13、當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病、藥物藥理作用以及治療反應(yīng)在成人和兒科患者中具有足夠的相似性，并且該藥物的暴露量-效應(yīng)關(guān)系也相似，可考慮采用暴露量匹配方法僅收集兒科人群的藥代動(dòng)力學(xué)暴露量數(shù)據(jù)，以期在兒科人群中達(dá)到成人的安全有效暴露量，進(jìn)行有效性外推；當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以支持僅基于藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行的外推，但是在成人患者中有經(jīng)驗(yàn)證的可預(yù)測(cè)臨床療效的生物標(biāo)志物，可考慮在收集兒科患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的同時(shí)收集生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)研究外推有效性。需要注意的是，當(dāng)采用生物標(biāo)志物作為外推計(jì)劃的組成部分時(shí)需要對(duì)該生物標(biāo)志物與臨床療效在成人患者和兒科人群中的關(guān)系有清晰的認(rèn)識(shí)。在很多情況下，特別

14、是當(dāng)兒科人群和成人患者在疾病、治療反應(yīng)以及暴露量-效應(yīng)關(guān)系上存在較大差異，且尚無(wú)和臨床療效明確相關(guān)的生物標(biāo)志物時(shí)，需要在兒科人群中開(kāi)展臨床終點(diǎn)的研究收集一定的有效性數(shù)據(jù)以支持科學(xué)合理外推，從而為藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供充分的證據(jù)和信息。對(duì)于創(chuàng)新藥，在首次制定兒科藥物研發(fā)策略或外推計(jì)劃時(shí)，通常尚無(wú)藥物在成人中安全性和有效性的充分?jǐn)?shù)據(jù)（例如，成人藥物研發(fā)僅進(jìn)行到II期研究），在成人中的治療窗數(shù)據(jù)往往也不夠充分，無(wú)法評(píng)價(jià)暴露-效應(yīng)關(guān)系在兒科人群和成人中的相似性，因此面臨更多的不確定性和知識(shí)缺口。此時(shí)的外推計(jì)劃通常需收集較全面的兒科人群數(shù)據(jù)。臨床前動(dòng)物的數(shù)據(jù)和/或同作用機(jī)制的藥物在成人或兒科人群中的數(shù)

15、據(jù)也可以作為參考。對(duì)于已上市新增兒科人群適應(yīng)癥的藥物，或者在兒科人群中存在可被利用的臨床研究數(shù)據(jù)，應(yīng)在制定外推策略和計(jì)劃時(shí)對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行充分利用，并進(jìn)行定量分析。（三）外推的更新相似性評(píng)價(jià)不是一個(gè)靜態(tài)或“一次性”的工作，隨著知識(shí)的積累，在獲得進(jìn)一步的成人、兒科人群或其他方面的數(shù)據(jù)后，應(yīng)將新獲得的知識(shí)納入到外推概念關(guān)于相似性的評(píng)價(jià)中，根據(jù)新增數(shù)據(jù)對(duì)外推概念和計(jì)劃進(jìn)行調(diào)整。例如，某些在研藥物在開(kāi)發(fā)之初尚無(wú)數(shù)據(jù)支持定量分析暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性時(shí)，綜合考慮藥物、靶點(diǎn)和疾病的相似性后，此時(shí)的外推計(jì)劃有可能考慮在兒科人群中開(kāi)展臨床終點(diǎn)的有效性研究，該計(jì)劃往往會(huì)隨著后續(xù)數(shù)據(jù)的增加而不斷進(jìn)行更新。例如，隨

16、著藥物研發(fā)過(guò)程的推進(jìn)，可能獲得建立兒科人群和成人之間暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性的數(shù)據(jù)，這在一定程度上可減少兒科人群有效性研究的樣本量。若獲得與臨床有效性相關(guān)的因果通路上的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，則可通過(guò)模型分析的方法比較暴露-效應(yīng)關(guān)系在兒科人群和成人之間的相似性，從而調(diào)整最初的外推概念和計(jì)劃。例如，將在兒科人群開(kāi)展臨床終點(diǎn)的有效性研究的計(jì)劃更新為在兒科人群中開(kāi)展生物標(biāo)志物為藥效學(xué)指標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)研究。三、外推方法外推中涉及的定量方法包括暴露量匹配、生成目標(biāo)人群的療效和安全性數(shù)據(jù)等。（一）暴露量預(yù)測(cè)藥物暴露量涵蓋了藥物（原型藥物和/或活性代謝產(chǎn)物）的系統(tǒng)暴露量或局部暴露量。衡量藥物暴露量的指標(biāo)

17、包括描述單一時(shí)間點(diǎn)的暴露量指標(biāo)（例如，濃度峰值或濃度谷值）以及一段時(shí)間內(nèi)的暴露量指標(biāo)（例如，藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積或平均藥物濃度）等。暴露量在藥物研發(fā)中是需要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。兒科臨床研究中生物樣本的采集通常會(huì)受到限制，導(dǎo)致藥物濃度的信息非常有限，難以采用傳統(tǒng)的非房室分析方法獲得暴露量指標(biāo)。此時(shí)，可采用基于模型的方法，結(jié)合成人的藥代動(dòng)力學(xué)信息并在明確模型假設(shè)的前提下，得到兒科人群的暴露量。在兒科藥物研發(fā)的早期階段，可利用模型模擬的方法預(yù)測(cè)兒科人群的藥物暴露量，匹配成人藥物暴露量以支持兒科人群初始劑量選擇、藥代動(dòng)力學(xué)研究中樣本量估算等方面。在取得一定的兒科人群臨床數(shù)據(jù)后，兒科藥物暴露量可結(jié)合暴露量-效應(yīng)

18、關(guān)系分析等，確定兒科人群有效性研究中的劑量等。相關(guān)考慮在兒科藥物研發(fā)的早期階段，由于缺少兒科人群臨床數(shù)據(jù)以及可能存在知識(shí)缺口，此時(shí)的兒科人群模型可能存在較大的不確定性，建議采用不同的模型預(yù)測(cè)兒科人群中的暴露量。在取得一定的兒科人群臨床數(shù)據(jù)后，需根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)兒科人群暴露量的模型進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和/或驗(yàn)證，以評(píng)價(jià)和提高模型對(duì)兒科人群藥物暴露量的預(yù)測(cè)能力。基于模型的方法具有“學(xué)習(xí)-確認(rèn)”的特性，相關(guān)模型會(huì)隨著數(shù)據(jù)的積累不斷得到優(yōu)化。在開(kāi)展兒科人群臨床研究前，可通過(guò)建模和模擬的方法預(yù)測(cè)兒科人群的暴露量水平，預(yù)設(shè)兒科人群和成人的暴露量匹配標(biāo)準(zhǔn)，綜合考慮疾病的相似性、藥物已知的有效性和安全性、以及在成

19、人中的暴露-效應(yīng)關(guān)系等信息，為目標(biāo)兒科人群提供預(yù)期安全且有效的暴露量范圍。預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置應(yīng)充分結(jié)合藥物的治療窗和暴露量-效應(yīng)關(guān)系，考慮兒科人群因體重和生長(zhǎng)發(fā)育等因素導(dǎo)致的暴露量差異。通常該標(biāo)準(zhǔn)除了考慮暴露量平均值或中位值相似外，還應(yīng)關(guān)注兒科和成人人群暴露量分布的兩端值（例如暴露量分布的10分位數(shù)及90分位數(shù)），以保證目標(biāo)兒科人群受試者的預(yù)期暴露量處于安全且有效的范圍。需在研究方案中描述預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置及其合理性。此外，由于兒科研究本身的局限性（例如受試者樣本量有限、稀疏采樣數(shù)據(jù)）、兒科人群和成人數(shù)據(jù)的比較通常為跨研究比較，以及兒科人群的獲批劑量可能并非研究中的劑量等，因此是否達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)可能不能

20、作為評(píng)價(jià)兒科人群研究或藥物開(kāi)發(fā)成功與否的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)獲得一定的兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，需進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)測(cè)暴露量的模型。大部分情況下，無(wú)法將兒科和成人人群的暴露量進(jìn)行頭對(duì)頭比較，因此在與成人比較暴露量時(shí)可采用基于模型的方法，此時(shí)可使用現(xiàn)有相關(guān)兒科研究或者某些數(shù)據(jù)庫(kù)中兒科人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息進(jìn)行模擬，將兒科和成人人群的暴露量進(jìn)行匹配。在匹配兒科人群與成人的暴露量時(shí)需考慮多種因素，包括藥物的治療窗、是否具有非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征、個(gè)體內(nèi)和/或個(gè)體間變異程度、不同疾病患者對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響、不同年齡段人群的暴露量、暴露量-效應(yīng)關(guān)系以及獲得暴露量研究的樣本量等，還建議綜合考慮同作用機(jī)制的其他藥物或同藥物的

21、其他適應(yīng)癥在成人和兒科人群中的信息。具體的暴露量匹配應(yīng)視不同情況具體分析，并在外推計(jì)劃中預(yù)先說(shuō)明?？刹捎脠D、表等方式描述不同人群的暴露量范圍以及年齡和/或體重等因素對(duì)暴露量的影響，例如箱式圖、重疊的濃度時(shí)間曲線(xiàn)等圖形以及以表格的形式呈現(xiàn)的相應(yīng)指標(biāo)的分析結(jié)果。利用模型預(yù)測(cè)暴露量的常用方法目前常用的預(yù)測(cè)暴露量的方法包括（考慮異速生長(zhǎng)法的）群體藥代動(dòng)力學(xué)模型和生理藥代動(dòng)力學(xué)模型等。兒科人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型及生理藥代動(dòng)力學(xué)模型通常建立在現(xiàn)有的成人模型或其他年齡階段的兒科人群模型基礎(chǔ)上，并充分考慮體重、年齡、器官成熟、疾病進(jìn)程以及其他可能影響藥代動(dòng)力學(xué)的協(xié)變量，如關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腎功能等，在不同人

22、群（成人以及不同年齡階段的兒科人群）中的差異，從而對(duì)兒科藥物暴露量進(jìn)行模擬或驗(yàn)證。針對(duì)特定參數(shù)（例如清除率和分布容積）的異速生長(zhǎng)法通常與群體藥代動(dòng)力學(xué)模型協(xié)同使用，對(duì)兩歲以上的兒科人群進(jìn)行暴露量模擬。對(duì)于兒科人群，異速生長(zhǎng)公式可轉(zhuǎn)換為：藥物在目標(biāo)兒科人群中的清除率= 成人中的清除率（兒科人群體重/70）k1（體重單位為kg）; 目標(biāo)兒科人群中的分布容積= 成人中的分布容積（目標(biāo)兒科人群體重/70）k2（體重單位為kg）。根據(jù)體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝理論，清除率和分布容積的異速生長(zhǎng)指數(shù)k1和k2通常分別取0.75和1。當(dāng)在研藥物已經(jīng)有數(shù)據(jù)支持合理預(yù)測(cè)異速生長(zhǎng)指數(shù)時(shí)，可使用通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型優(yōu)化異速生長(zhǎng)

23、指數(shù)。對(duì)于小分子藥物，可考慮使用生理藥代動(dòng)力學(xué)模型的方法預(yù)測(cè)兒科人群的暴露量。建模前建議先通過(guò)成人的臨床數(shù)據(jù)對(duì)成人生理藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證；建模時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)體發(fā)育過(guò)程中酶/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的影響。由于不同生理特征可能造成吸收、分布、代謝和排泄途徑的不確定性，因此當(dāng)獲得部分兒科人群的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合使用（考慮異速生長(zhǎng)法的）群體藥代動(dòng)力學(xué)模型和生理藥代動(dòng)力學(xué)模型等方法，以分析不同模型得到的暴露量模擬結(jié)果，若差異較大，可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)模型獲得年齡或其他生長(zhǎng)參數(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系進(jìn)一步分析可能的原因。對(duì)于生物制品包括抗體類(lèi)藥物，由于生物制品代謝相關(guān)的一些年齡依賴(lài)性生理參數(shù)仍存在較大的

24、不確定性（例如，F(xiàn)cRn 表達(dá)水平和目標(biāo)濃度），因此預(yù)測(cè)生物制品的暴露量除采用生理藥代動(dòng)力學(xué)模型的方法外，根據(jù)藥物的清除機(jī)制可考慮其他藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)方法，包括考慮了異速生長(zhǎng)的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型等。主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄的藥物可考慮建立eGFR的年齡依賴(lài)性模型。而對(duì)于經(jīng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)分泌排泄的藥物，可結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體的個(gè)體發(fā)育機(jī)制模型或生理藥代動(dòng)力學(xué)模型等方法，進(jìn)行兒科人群的暴露量預(yù)測(cè)。對(duì)于某些藥物（例如，生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)II類(lèi)或IV類(lèi)），建模時(shí)需要注意可能涉及一些復(fù)雜的吸收過(guò)程和影響因素，吸收過(guò)程中涉及的生理參數(shù)在兒科人群中個(gè)體發(fā)育學(xué)中存在的不確定性，增加了此類(lèi)藥物在兒科人群中暴露量預(yù)測(cè)的不確定性

25、，可能需要進(jìn)行兒科人群中的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。一般情況下，由于青少年的個(gè)體發(fā)育已經(jīng)基本成熟，大多數(shù)情況下可考慮采用校正體重的異速生長(zhǎng)法聯(lián)合群體藥代動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)藥物在青少年人群中的暴露量。對(duì)于低齡兒科人群（尤其是兩歲以下的兒科人群），其個(gè)體發(fā)育過(guò)程并不由簡(jiǎn)單的人體體重或體表面積來(lái)描述，同時(shí)部分生理參數(shù)隨年齡的個(gè)體發(fā)育仍存在不確定性，因此在這部分人群中使用考慮了異速生長(zhǎng)的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型或者生理藥代動(dòng)力學(xué)模型的方法都存在一定的不確定性，此時(shí)可考慮多種方法的聯(lián)合應(yīng)用。（二）暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析暴露量-效應(yīng)關(guān)系是兒科藥物研發(fā)中需考慮的重要方面。在兒科藥物研發(fā)中，暴露量-效應(yīng)關(guān)系主要應(yīng)用于三個(gè)

26、方面：利用外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時(shí)，通過(guò)比較成人和兒科人群之間的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的相似性，作為支持在兒科人群中進(jìn)行有效性和/或安全性外推的依據(jù)。值得注意的是，由于成人和兒科人群的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程存在差異，因此成人和兒科人群之間暴露量-效應(yīng)相似性所關(guān)注的是在成人暴露量-效應(yīng)關(guān)系的基礎(chǔ)上，當(dāng)兒科人群達(dá)到成人推薦治療劑量下的藥物暴露量時(shí)，是否可以產(chǎn)生與成人相似的治療反應(yīng)。 在兒科臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，作為劑量選擇的依據(jù)。作為兒科適應(yīng)癥中不同劑型、改變給藥方案和/或給藥途徑的依據(jù)。 相關(guān)考慮兒科人群的暴露量-效應(yīng)分析在不同研發(fā)策略中所發(fā)揮的作用有所不同。若成人數(shù)據(jù)不能外推至兒科人群時(shí)，則需要單獨(dú)在兒

27、科人群中證明藥物的安全有效性，此時(shí)針對(duì)兒科人群的暴露量-效應(yīng)分析主要作為說(shuō)明書(shū)中劑量選擇以及支持治療反應(yīng)的重要依據(jù)。若成人數(shù)據(jù)可用于外推至兒科人群，但仍需獲得兒科人群的療效數(shù)據(jù)時(shí)，可以開(kāi)展有效性研究和/或藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)研究，此時(shí)的暴露量-效應(yīng)分析主要用于支持有效性外推并作為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，例如作為兒科人群臨床研究采用替代終點(diǎn)的依據(jù)。若有充分證據(jù)表明兒科人群與成人在疾病、藥物藥理作用以及治療反應(yīng)等方面足夠相似時(shí)，可采用基于藥物暴露量匹配的方法進(jìn)行有效性外推，此時(shí)兒科人群與成人之間暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性是基于藥物暴露量匹配外推的基礎(chǔ)，這種情況下可以開(kāi)展以藥代動(dòng)力學(xué)為目的的研究，獲得的

28、數(shù)據(jù)可進(jìn)一步支持暴露量匹配方法的合理性。另外，通過(guò)不斷積累兒科人群中暴露量-效應(yīng)分析的相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果，可進(jìn)行不同藥物甚至不同作用機(jī)制但同一適應(yīng)癥藥物的合并分析，以幫助確立特定適應(yīng)癥中兒科人群和成人之間治療反應(yīng)的相似性，最終作為基于藥物暴露量匹配外推的重要依據(jù)。在通過(guò)外推進(jìn)行兒科藥物研發(fā)時(shí)，成人的暴露-效應(yīng)分析結(jié)果是兒科暴露量-效應(yīng)分析的重要支撐，例如通過(guò)比較暴露量-效應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)治療反應(yīng)相似性時(shí)，經(jīng)充分驗(yàn)證的成人暴露量-效應(yīng)關(guān)系是評(píng)價(jià)相似性的基礎(chǔ)；在兒科人群中選擇目標(biāo)暴露量指標(biāo)時(shí)，需參照成人中與治療反應(yīng)相關(guān)性最強(qiáng)或最敏感的藥物暴露量指標(biāo)。因此，外推情形下兒科人群的暴露量-效應(yīng)分析往往需要滿(mǎn)足兒科

29、人群和成人在疾病相似、藥物藥理作用（包括作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)）相似以及療效和/或安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)相似等條件。而非外推情形中，兒科人群的暴露量-效應(yīng)分析則會(huì)相對(duì)獨(dú)立，其分析過(guò)程中的科學(xué)考量與成人相似。外推情形下，除了相關(guān)的成人數(shù)據(jù)，兒科人群中的暴露量-效應(yīng)分析還需要最大可能的利用現(xiàn)有信息，包括來(lái)自相同作用機(jī)制相同適應(yīng)癥的藥物、同一適應(yīng)癥不同作用機(jī)制的藥物以及相同作用機(jī)制相關(guān)適應(yīng)癥藥物的暴露量-效應(yīng)分析等。兒科人群和成人之間暴露量-效應(yīng)關(guān)系相似性的證據(jù)等級(jí)取決于暴露量-效應(yīng)分析中使用的效應(yīng)指標(biāo)，最高層級(jí)為使用臨床終點(diǎn)（有效性和安全性），其次為經(jīng)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)。此外，在生物標(biāo)志物具有臨床意義的情況下

30、，可根據(jù)成人中建立的暴露量-生物標(biāo)志物-效應(yīng)的定量關(guān)系以及兒科人群的早期研究結(jié)果對(duì)兒科人群和成人之間在暴露量-生物標(biāo)志物的相似性進(jìn)行評(píng)價(jià)。這一結(jié)果對(duì)評(píng)價(jià)暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性評(píng)價(jià)具有一定的提示作用。如發(fā)現(xiàn)兒科人群和成人在暴露量-生物標(biāo)志物方面存在差異，應(yīng)考慮是否需對(duì)后續(xù)研發(fā)策略，尤其是對(duì)后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)和劑量選擇做出調(diào)整。暴露量-效應(yīng)關(guān)系的分析方法外推情形下的暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析包括僅針對(duì)兒科人群的分析以及成人和兒科人群的比較分析。（1）對(duì)于僅針對(duì)兒科人群的暴露量-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行分析時(shí)，可采用模型化的分析方法。可大致分為兩種：以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向的分析方法，即在觀測(cè)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)選擇科學(xué)合理的模型

31、進(jìn)行定量描述，進(jìn)而對(duì)目標(biāo)劑量或給藥方案等進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。根據(jù)所分析變量（即效應(yīng)指標(biāo)）的類(lèi)型，分為針對(duì)離散型變量的概率模型分析，例如logit模型等；針對(duì)事件發(fā)生時(shí)間的生存分析，例如Cox回歸模型和Weibull分布模型等；針對(duì)連續(xù)型變量的經(jīng)驗(yàn)性或基于機(jī)制的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型分析，例如Emax模型或間接反應(yīng)模型等。以機(jī)制為導(dǎo)向的分析方法。該方法主要是通過(guò)既往的知識(shí)或體內(nèi)外、臨床前研究結(jié)果獲得的模型參數(shù)值，建立能夠描述生理機(jī)制的定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型，從而對(duì)效應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。模型依賴(lài)于對(duì)于機(jī)制的了解以及臨床前研究和臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，建議使用臨床研究得到的數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。在結(jié)果解讀

32、時(shí)應(yīng)注意不確定性較大的參數(shù)以及沒(méi)有得到驗(yàn)證的假設(shè)的影響。當(dāng)使用定量系統(tǒng)藥理學(xué)的方法基于很多先驗(yàn)信息時(shí)，建議就模型的目的和方法盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。（2）對(duì)于通過(guò)成人和兒科人群中暴露量-效應(yīng)關(guān)系比較進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)時(shí)，可利用圖形化法和模型化方法。在外推中進(jìn)行兒科人群與成人之間暴露量-效應(yīng)關(guān)系比較時(shí)，基于暴露量-效應(yīng)曲線(xiàn)的圖形可直觀地顯示兒科人群和成人之間暴露量-效應(yīng)關(guān)系的差異。有時(shí)可能無(wú)法獲得兒科人群和成人之間完整的暴露量-效應(yīng)曲線(xiàn)的比較，可考慮在成人完整暴露量-效應(yīng)曲線(xiàn)的基礎(chǔ)上疊加兒科人群的結(jié)果，從而在相應(yīng)的暴露量水平上對(duì)兒科人群與成人之間的治療反應(yīng)進(jìn)行比較。圖形化法有其局限性，例如基于目視檢查的

33、評(píng)價(jià)方法較主觀。因此，可考慮結(jié)合模型化的分析方法。例如，通過(guò)模型方法定量分析兒科人群與成人之間的療效差異并基于非劣效性方法進(jìn)行暴露量-效應(yīng)的相似性評(píng)價(jià)；在進(jìn)行兒科人群與成人之間的暴露-效應(yīng)相似性評(píng)價(jià)時(shí)，將成人暴露量-效應(yīng)結(jié)果作為先驗(yàn)信息，通過(guò)貝葉斯方法分析兒科暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)。當(dāng)采用模型化方法時(shí)，需在方案中或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中說(shuō)明具體評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、模型假設(shè)、模型參數(shù)及模型合理性并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)可能根據(jù)藥物和/或疾病的不同而發(fā)生變化。相對(duì)于圖形法，模型化的分析方法可能需要更大的樣本量和/或采集更多的數(shù)據(jù)，可考慮采用貝葉斯方法以達(dá)到足夠的檢驗(yàn)效能。在兒科人群和成人中進(jìn)行（劑量

34、-）暴露量-效應(yīng)關(guān)系比較時(shí)，需考慮潛在的影響因素，包括年齡、體重及其關(guān)聯(lián)因素（如體表面積等），還可能包括器官成熟度、蛋白結(jié)合率、關(guān)鍵酶的活性和表達(dá)水平、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腎功能、特定的合并用藥、疾病嚴(yán)重程度以及特定靶點(diǎn)的表達(dá)水平和對(duì)藥物的敏感性等，必要時(shí)可能還需考察對(duì)照藥（例如，安慰劑或陽(yáng)性藥）的影響及其在成人和兒科人群之間的差異。了解這些因素對(duì)（劑量-）暴露量-效應(yīng)關(guān)系的影響可以更好地探索成兒科人群和成人之間存在暴露量-效應(yīng)或治療反應(yīng)差異的原因，并通過(guò)模型和模擬的方法找出解決方案，從而為后續(xù)研發(fā)策略提供依據(jù)。另外，識(shí)別影響暴露量-效應(yīng)的因素后，可為優(yōu)化劑量，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕o藥調(diào)整提供依據(jù)。（三）劑量選

35、擇相關(guān)考慮劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系是劑量選擇的關(guān)鍵。本指導(dǎo)原則中的劑量選擇為給藥方案的選擇，包括給藥劑量和頻率的選擇?？衫枚糠椒ㄟM(jìn)行劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析后進(jìn)行最佳劑量選擇。外推中，由于通常對(duì)藥物在成人中的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系有一定的認(rèn)知，因此兒科人群進(jìn)行劑量選擇時(shí)，應(yīng)著重考察不同生長(zhǎng)階段的生理發(fā)育對(duì)劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系的影響。需要注意的是，劑量選擇需平衡藥物在兒科人群中的獲益風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇適合的方法，同時(shí)兒科人群本身是一個(gè)非常多樣化的人群（早產(chǎn)兒到青少年），大部分藥物需要聯(lián)合應(yīng)用多種方法進(jìn)行科學(xué)合理的劑量選擇。劑量選擇的方法兒科人群中的劑量選擇包括初始劑量選擇和有效性研究

36、劑量選擇。值得注意的是，在某些情況下，基于兒科人群的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，兒科人群的獲批劑量需進(jìn)一步優(yōu)化，兒科人群的獲批劑量可能并非有效性研究中的劑量。（1）在選擇初始劑量時(shí)，無(wú)論兒科人群和成人之間在疾病和治療反應(yīng)相似性方面的證據(jù)是否充分，均建議充分考慮藥物作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)信息，以及靶器官、毒性器官等生理成熟程度相關(guān)信息，在兒科人群中選擇科學(xué)合理的擬研究劑量以匹配成人中的目標(biāo)暴露量，為兒科人群初始劑量選擇提供依據(jù)，一般作為外推計(jì)劃的第一步。對(duì)于治療窗較寬或具有線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，在充分保證受試者安全的情況下可考慮直接采用預(yù)測(cè)的暴露量進(jìn)行劑量選擇，后續(xù)研究可采用稀疏采樣（或機(jī)會(huì)采樣）的策略

37、收集藥物暴露量數(shù)據(jù)以獲得藥物在兒科人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)兒科人群劑量進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于治療窗窄、非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，或在兒科人群和成人之間藥代動(dòng)力學(xué)特征存在明顯差異的藥物，建議首先進(jìn)行探索性的兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，以獲得兒科人群中的劑量和暴露量的關(guān)系，從而進(jìn)行劑量選擇。（2）關(guān)鍵研究中的劑量選擇有多種方法，例如暴露量匹配和劑量滴定到合適的藥物效應(yīng)。由于將兒科患者暴露于低于治療劑量可能不符合倫理要求，并且現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)可能不支持選擇更高劑量/暴露量，在平衡獲益風(fēng)險(xiǎn)后，暴露量匹配是較為常用的方法。但具體情況也需要具體分析。 其他劑量選擇的方法包括劑量滴定到合適的藥物濃度、藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)

38、分析、藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)或與成人劑量一致等。（3）當(dāng)兒科人群的獲批劑量需進(jìn)一步優(yōu)化時(shí)，需結(jié)合兒科人群的暴露量-效應(yīng)關(guān)系等綜合考慮。有效性若外推計(jì)劃顯示，需要在兒科人群中開(kāi)展臨床研究收集臨床終點(diǎn)的有效性數(shù)據(jù)以支持科學(xué)合理的外推，從而為藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供充分的證據(jù)和信息時(shí)，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)相對(duì)靈活，當(dāng)樣本量有限時(shí)，應(yīng)慎重考慮假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果的相對(duì)重要性。在研究設(shè)計(jì)階段，需考慮對(duì)照組的選擇、研究終點(diǎn)的選擇、樣本量估計(jì)、分析方法等關(guān)鍵要素。對(duì)照組的選擇對(duì)照組的選擇是最重要的設(shè)計(jì)決策之一，其選擇受到兒科外推概念中確定的科學(xué)問(wèn)題的影響。（1）隨機(jī)對(duì)照研究在可行的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇隨機(jī)對(duì)照研究以提供治療效

39、果的無(wú)偏估計(jì)。當(dāng)外推概念顯示需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究才能得出獲益風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論時(shí)，隨機(jī)對(duì)照研究應(yīng)作為外推計(jì)劃的一部分。申辦者可采用合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如劑量對(duì)照、延遲啟動(dòng)、隨機(jī)撤藥、交叉設(shè)計(jì)、具有期中分析的適應(yīng)性設(shè)計(jì)、以及同時(shí)利用外部數(shù)據(jù)的合成對(duì)照組等，這些設(shè)計(jì)保留了安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)，并且能夠減少安慰劑的暴露，增加使用試驗(yàn)治療的機(jī)會(huì)。（2）單臂研究目標(biāo)值對(duì)照：在某些情況下，尤其是當(dāng)參照人群中的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是以目標(biāo)值為對(duì)照的單臂試驗(yàn)時(shí)，可以采用目標(biāo)值對(duì)照。應(yīng)預(yù)先指定評(píng)估主要療效指標(biāo)的目標(biāo)值。在目標(biāo)療效確定的情況下，樣本量估計(jì)應(yīng)保證研究具有較高的檢驗(yàn)效能或有足夠的準(zhǔn)確度。外部對(duì)照：在某些情況下，使用外部數(shù)據(jù)作

40、為試驗(yàn)的對(duì)照組可能是合理的。對(duì)照的來(lái)源包括來(lái)自參照人群的對(duì)照組、其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)對(duì)照組或目標(biāo)人群的真實(shí)世界證據(jù)等。與采用隨機(jī)對(duì)照的研究相比，利用外部對(duì)照研究進(jìn)行因果推斷非常具有挑戰(zhàn)性。由于是把研究數(shù)據(jù)與外部來(lái)源的數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法解釋人群之間的差異。在設(shè)計(jì)和分析時(shí)，應(yīng)該采取合理的措施和方法控制潛在偏倚對(duì)因果估計(jì)目標(biāo)估計(jì)的影響。潛在的偏倚包括選擇偏倚、信息偏倚（例如，由于缺失數(shù)據(jù)、測(cè)量誤差或錯(cuò)誤分類(lèi)而產(chǎn)生的信息偏倚）、混雜偏倚和時(shí)間相關(guān)偏倚（例如永恒時(shí)間偏倚）。應(yīng)采用傾向評(píng)分、虛擬匹配對(duì)照等合理的統(tǒng)計(jì)分析方法，并進(jìn)行充分的敏感性分析和偏移的定量分析來(lái)評(píng)價(jià)已知或已測(cè)的混雜

41、因素和未知或不可測(cè)量的混雜因素以及模型假設(shè)對(duì)分析結(jié)果的影響。研究終點(diǎn)的選擇應(yīng)盡早確定兒科人群研究的終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)于特定年齡和發(fā)育亞組，可能有必要研發(fā)、驗(yàn)證和使用與參照人群不同的終點(diǎn)指標(biāo)，鼓勵(lì)采用標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量、收集、分析和報(bào)告以?xún)?yōu)化兒科藥物的研發(fā)。在所有情況下，均應(yīng)在參照人群中評(píng)估目標(biāo)人群擬定終點(diǎn)指標(biāo)與參照人群有效性研究中主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)之間的關(guān)系。在可行的情況下，可考慮在納入兒科計(jì)劃之前，將潛在的兒科終點(diǎn)指標(biāo)作為成人人群開(kāi)發(fā)計(jì)劃的一部分或在成人研究中納入部分兒科人群進(jìn)行評(píng)估。某些情況下，可能有必要根據(jù)生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)或與參照人群關(guān)鍵研究中主要終點(diǎn)指標(biāo)不同的指標(biāo)來(lái)制定外推計(jì)劃。例如，在目標(biāo)人

42、群和參照人群中測(cè)量的終點(diǎn)指標(biāo)可能不同，或者在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量。一般而言，生物標(biāo)記物終點(diǎn)指標(biāo)的選擇應(yīng)得到參照人群和目標(biāo)人群中現(xiàn)有數(shù)據(jù)的支持，并在外推計(jì)劃中說(shuō)明其合理性。如果采用在參照人群中無(wú)法測(cè)量的生物標(biāo)志物作為目標(biāo)人群臨床研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，建議測(cè)量目標(biāo)人群中的相關(guān)臨床結(jié)局，以幫助理解在目標(biāo)人群中，此生物標(biāo)志物與相關(guān)臨床結(jié)局之間的關(guān)系。估計(jì)目標(biāo)臨床研發(fā)階段不同，關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題也不同，申辦者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況設(shè)計(jì)相應(yīng)的臨床研究以回答所關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題?？茖W(xué)問(wèn)題越明確，定義的主要估計(jì)目標(biāo)也越清晰明確。申辦者應(yīng)遵循ICH E9（R1），通過(guò)定義估計(jì)目標(biāo)以確保試驗(yàn)?zāi)康呐c研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和分析相一致，研究設(shè)計(jì)

43、和樣本量估算應(yīng)明確反映主要估計(jì)目標(biāo)。外推應(yīng)有合理的依據(jù)，對(duì)外推中的不確定性應(yīng)當(dāng)有明確的科學(xué)認(rèn)識(shí)，他們應(yīng)反映在主要估計(jì)目標(biāo)的依據(jù)和定義中。統(tǒng)計(jì)分析方法（1）貝葉斯方法外推中，貝葉斯方法可通過(guò)預(yù)測(cè)驗(yàn)證方法評(píng)價(jià)參照人群和目標(biāo)人群之間的相似性，還可通過(guò)將目標(biāo)人群的信息和參照人群的證據(jù)相結(jié)合進(jìn)行證據(jù)綜合。預(yù)測(cè)驗(yàn)證方法的目的是探究?jī)嚎圃囼?yàn)觀察到的數(shù)據(jù)與兒科試驗(yàn)預(yù)期結(jié)果的分布的一致性。根據(jù)成人現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)分布時(shí)應(yīng)納入與結(jié)局相關(guān)的疾病狀態(tài)等關(guān)鍵協(xié)變量。證據(jù)綜合的目的是將來(lái)自?xún)嚎迫巳旱哪繕?biāo)試驗(yàn)信息（例如，治療組相對(duì)于對(duì)照組的治療效應(yīng)）與來(lái)自此試驗(yàn)以外其他來(lái)源的信息（例如，成人或兒科人群歷史試驗(yàn)中在治療組和/

44、或?qū)φ战M的療效信息）相結(jié)合?？赏ㄟ^(guò)層次模型（例如MAP法）將從其他來(lái)源數(shù)據(jù)中獲得的信息作為兒科人群目標(biāo)試驗(yàn)貝葉斯分析的信息先驗(yàn)。為了降低兒科目標(biāo)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與其他來(lái)源數(shù)據(jù)得出的先驗(yàn)信息之間沖突的風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)一步構(gòu)建穩(wěn)健先驗(yàn)。穩(wěn)健先驗(yàn)是通過(guò)層次模型從其他來(lái)源數(shù)據(jù)導(dǎo)出的信息先驗(yàn)和弱信息先驗(yàn)的混合, 在穩(wěn)健化MAP先驗(yàn)中，如果MAP先驗(yàn)與兒科人群目標(biāo)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有沖突時(shí)， MAP先驗(yàn)基本上不會(huì)被使用。如果有多個(gè)信息來(lái)源（例如成人的多個(gè)歷史試驗(yàn)），使用層次模型（例如MAP方法）可能相對(duì)合適。如果只有一個(gè)信息來(lái)源可用，也可考慮使用其他方法，例如冪先驗(yàn)法或相稱(chēng)先驗(yàn)的方法。使用冪先驗(yàn)方法，從源數(shù)據(jù)借用的信息量是預(yù)

45、先指定和固定的，在源數(shù)據(jù)和目標(biāo)數(shù)據(jù)之間信息沖突時(shí)可能會(huì)有問(wèn)題。對(duì)于相稱(chēng)先驗(yàn)方法，與層次模型一樣，信息的借用是動(dòng)態(tài)的，即取決于源數(shù)據(jù)和目標(biāo)數(shù)據(jù)之間的一致性。然而，在具有單一信息源的情況下，必須提供使用源數(shù)據(jù)和目標(biāo)數(shù)據(jù)之間相似度的信息先驗(yàn)。當(dāng)使用貝葉斯方法時(shí)，應(yīng)在方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中提供詳細(xì)的模擬參數(shù)、模擬過(guò)程和模擬結(jié)果，并需說(shuō)明參數(shù)的合理性；應(yīng)對(duì)不同先驗(yàn)設(shè)置進(jìn)行充分的敏感性分析，以評(píng)估貝葉斯方法的穩(wěn)健性和適用性。臨界點(diǎn)分析中的先驗(yàn)信息可以有系統(tǒng)地變化，是用于評(píng)估分析結(jié)果對(duì)于先驗(yàn)分布的不同選擇是否敏感的一種方法。建議在獲得目標(biāo)試驗(yàn)數(shù)據(jù)前預(yù)先制定貝葉斯分析計(jì)劃，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡早就使用的先驗(yàn)分布和分析

46、方法達(dá)成一致。應(yīng)提供目標(biāo)人群不借用信息的分析結(jié)果，若其與貝葉斯分析的結(jié)果都能顯示臨床獲益，則能夠與陽(yáng)性的外推分析結(jié)論相互印證。若不借用信息的分析結(jié)果未能顯示臨床獲益，則不能完全基于陽(yáng)性的外推分析結(jié)論進(jìn)行臨床決策。樣本量考慮：應(yīng)事先了解被納入設(shè)計(jì)和分析的先驗(yàn)信息，以支持兒科試驗(yàn)結(jié)果的解釋。特別是，有必要了解在參照人群中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)哪些可用于目標(biāo)人群的外推，以及參照人群中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)相對(duì)于目標(biāo)人群中的數(shù)據(jù)量。如果將可用信息（基于參照人群數(shù)據(jù)，或建模模擬結(jié)果）總結(jié)為統(tǒng)計(jì)分布，有效樣本量是描述使用信息程度的其中一種方法。先驗(yàn)的有效樣本量（ESS）是指該先驗(yàn)信息等價(jià)于兒科人群的樣本數(shù)量。在沒(méi)有使用試驗(yàn)外部信

47、息的情況下，目標(biāo)人群試驗(yàn)的樣本量為N例，當(dāng)使用證據(jù)綜合時(shí)，通過(guò)（穩(wěn)健化）MAP等貝葉斯先驗(yàn)方法借用外部信息，可考慮大約N-ESS的樣本量。應(yīng)通過(guò)模擬評(píng)估樣本量減少的確切程度。 （2）頻率方法外推情形下的有效性研究的設(shè)計(jì)可能與傳統(tǒng)方法（例如，在隨機(jī)對(duì)照研究中，以頻率論方式得到的p值小于0.05）不同，樣本量的考慮相對(duì)靈活，基于信息外推的樣本量往往小于非外推場(chǎng)景下的樣本量。若在有足夠的把握度情況下設(shè)置大于雙側(cè)0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，應(yīng)說(shuō)明其合理性并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，應(yīng)采用該替代檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行頻率方法的比較分析，以支持外推概念。如果目標(biāo)人群的終點(diǎn)與參照人群相同，建議在目標(biāo)人群中采用與參照人群相同的分析方法。

48、在將數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析合理的情況下，可采用結(jié)合參照人群數(shù)據(jù)和目標(biāo)人群數(shù)據(jù)的頻率論薈萃分析方法。在以陽(yáng)性藥物作為對(duì)照組的非劣效試驗(yàn)中，一種可能的設(shè)計(jì)方法是在保持單側(cè)0.025檢驗(yàn)水準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，使用相較成人研發(fā)中更大的非劣效性界值。特別是當(dāng)有效性研究的目的不是證明療效本身，而是證明療效與基于外推概念的預(yù)期一致時(shí)。（五）安全性可將相同作用機(jī)制藥物的安全性信息作為參考，或者參考該藥物在其他適應(yīng)癥兒科人群中的安全性信息來(lái)預(yù)估短期的安全性風(fēng)險(xiǎn)。但是與生長(zhǎng)發(fā)育或成熟度相關(guān)的長(zhǎng)期安全性或其它機(jī)制不明的安全性風(fēng)險(xiǎn)不能直接從成人外推。在兒科研發(fā)早期，非臨床數(shù)據(jù)（藥理機(jī)制，臨床前毒理，體外，體內(nèi)的數(shù)據(jù)）、同靶點(diǎn)藥物的

49、安全性信息、該研究藥物在其他適應(yīng)癥患者中的安全性信息等，在制定外推計(jì)劃階段是重要的參考信息。此外，生長(zhǎng)和發(fā)育的動(dòng)態(tài)過(guò)程中可能短時(shí)間內(nèi)不會(huì)表現(xiàn)出不良反應(yīng)，而在生長(zhǎng)和成熟的后期卻可能出現(xiàn)。在患者接受慢性治療期間或治療后，可能需要進(jìn)行長(zhǎng)期研究或監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以確定對(duì)骨骼、行為、認(rèn)知、生殖、免疫成熟和發(fā)育等方面可能的影響。結(jié)合在參照人群中識(shí)別到的需要特別關(guān)注的不良事件，以及是否能建立暴露量-安全性的分析/模型。如需進(jìn)一步在兒科人群中收集安全性信息，可采用以下幾種方式：（1）趨勢(shì)研究?；谝延^察到的成人研究數(shù)據(jù)，通過(guò)結(jié)合兒科人群所對(duì)應(yīng)劑量、疾病程度、有效性及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值正常范圍等，綜合評(píng)價(jià)成人與兒科人群在安

50、全性方面的趨勢(shì)，尤其是在成人研究中常見(jiàn)或需要特別關(guān)注的不良事件在兒科人群中的發(fā)生率、是否存在新的安全性事件及風(fēng)險(xiǎn)等。關(guān)于兒科研究的規(guī)模及隨訪(fǎng)時(shí)間，應(yīng)提供合理依據(jù)以支持不良事件發(fā)生率估計(jì)的精確程度，確保趨勢(shì)解讀的合理性。（2）獨(dú)立安全性研究?；谇捌跀?shù)據(jù)，若兒科人群與成人患者在安全性方面可能存在較大差異時(shí)，可考慮進(jìn)行獨(dú)立的安全性臨床研究。應(yīng)提供樣本量估算的合理性，以確保能提供充分的安全性信息，例如，對(duì)發(fā)生率較低的不良事件，是否有足夠的樣本量觀察到該不良事件。（3）對(duì)照性研究。在合理且可行的情況下，可在試驗(yàn)中增加一定數(shù)量的對(duì)照組，通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)藥物與對(duì)照組藥物之間的安全性，明確試驗(yàn)藥物相較于對(duì)照組藥

51、物是否可能增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，在趨勢(shì)研究和獨(dú)立安全性研究中設(shè)立對(duì)照組，均可提高結(jié)果的可解釋性。上市后監(jiān)測(cè)或長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究可能為兒科人群患者提供長(zhǎng)期安全性或有效性等方面的信息。在某些情況下，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究對(duì)于確定某些藥物對(duì)兒科人群患者生長(zhǎng)發(fā)育的影響具有重要意義。四、其他考慮兒科藥物的獲批上市應(yīng)有相應(yīng)的兒科人群臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或其他數(shù)據(jù)予以支持。在特定的兒科人群開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不僅可獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)可以驗(yàn)證擬定劑量的合理性，對(duì)確保兒科患者用藥的有效性和安全性十分重要。對(duì)于擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物，在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，在保障青少年患者安全性的前提下可納入部

52、分青少年患者以加速兒科藥物的研發(fā)。國(guó)外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)于支持國(guó)內(nèi)兒科藥物的研發(fā)具有重要意義。當(dāng)藥物在國(guó)外成人和兒科人群中都有應(yīng)用，藥物在國(guó)內(nèi)成人中的安全有效性已確認(rèn)，那么綜合國(guó)外兒科人群上市的臨床研究數(shù)據(jù)，重點(diǎn)考慮種族差異和建立國(guó)外成人和兒科人群劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相似性，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，以支持藥物在國(guó)內(nèi)兒科人群中的安全有效性。在兒科藥物研發(fā)中，建議申請(qǐng)人充分利用現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，減少在兒科人群中開(kāi)展不必要的研究，申辦者應(yīng)基于相似性的評(píng)價(jià)等，制定科學(xué)合理的研發(fā)策略和計(jì)劃，收集高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，綜合臨床價(jià)值并確保證據(jù)鏈的完整性。在

53、成人藥物研發(fā)過(guò)程中建議申辦者及早考慮藥物在兒科人群中的研發(fā)策略和計(jì)劃，隨著數(shù)據(jù)的不斷增加，計(jì)劃也應(yīng)相應(yīng)調(diào)整。建議申辦者就兒科藥物研發(fā)策略和計(jì)劃、計(jì)劃的調(diào)整、采用新技術(shù)、新方法（如生物信息學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)等）等方面與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，溝通時(shí)需提供方案等相關(guān)資料。五、參考文獻(xiàn)ICH E11A:兒科外推（征求意見(jiàn)稿）, 2022.ICH E11(R1):用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的藥物臨床研究, 2017.ICH E9(R1): 臨床試驗(yàn)中的估計(jì)目標(biāo)與敏感性分析(E9指導(dǎo)原則增補(bǔ)文件), 2019.（原）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則.2017年.Ollivier Ccil

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