XXXX年臨床藥理學(xué)第7次課抗高血壓藥-楊丹莉

1、2021/9/131 第7次課 抗高血壓藥 楊丹莉教授2021/9/132 高血壓概念 高血壓分類(lèi) 合理應(yīng)用抗高血壓藥物的意義 抗高血壓藥物的分類(lèi) 第一節(jié) 概 述2021/9/133 動(dòng)脈收縮壓或舒張壓增高為主要臨床表現(xiàn)的疾病。根據(jù)WTO國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)1999年制定的的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定成人血壓18.7/12.0kPa(140/90mmHg)者即可診斷為高血壓。 概念高血壓2021/9/134臨床分為： 原發(fā)性高血壓（高血壓?。?繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓）高血壓分類(lèi) 占90以上。 約占510， 是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于嗜鉻細(xì)胞瘤、 腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、妊娠或某些藥物所致。 根據(jù)血壓

2、水平和心、腦、腎等重要損害的程度， 又可分為輕、中、重度和/一、二、三級(jí)高血壓。2021/9/135 表1 高血壓水平的定義和分類(lèi)（WHO/ISH）分 類(lèi) 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）理想血壓 120 80正常高值 130-139 85-891級(jí)高血壓（輕度） 140-159 90-992級(jí)高血壓（中度） 160-179 100-1093級(jí)高血壓（重度） 180 1102021/9/136流行病學(xué)調(diào)查 根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，世界各國(guó)人群高血壓患病率高達(dá)10-20%。其中75%未得到有效治療，高血壓死亡率占心血管疾病中的50%。 40多年來(lái)，我國(guó)高血壓發(fā)病率呈持續(xù)上升的趨勢(shì)。目前患者超過(guò)2億人。

3、2021/9/137 心腦血管病發(fā)病和死亡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)30歲左右發(fā)生心肌梗死和腦卒中的已屢見(jiàn)不鮮。15歲以上人群高血壓患病率約為14%，比三十年前增加了一倍。以上的病人在參與調(diào)查后才知道自己身患高血壓，每個(gè)人只有人服用控制高血壓藥物，每個(gè)人中只有不到個(gè)人把血壓控制在正常范圍內(nèi)。2021/9/1382021/9/139 主要危險(xiǎn)因素包括：年齡、吸煙、不平衡膳食、高血脂、糖尿病、肥胖、早發(fā)心血管病家族史、缺少運(yùn)動(dòng)以及精神壓力。 男性55歲，女性65歲； 總膽固醇6.5mmol/L; 1998年衛(wèi)生部制定 每年的月日定為“全國(guó)高血壓日”。 2021/9/1310國(guó)際高血壓現(xiàn)代分類(lèi)及綜合治療 將病人

4、分為四種情況：低危險(xiǎn)組： 1級(jí)高血壓 無(wú)其他危險(xiǎn)因素中度危險(xiǎn)組： 2級(jí)高血壓無(wú)其他危險(xiǎn)因素 1-2級(jí)高血壓，伴有1-2個(gè)危險(xiǎn)因素，無(wú)靶器官損害和并發(fā)癥。 高度危險(xiǎn)組：1-2級(jí)高血壓，伴有3個(gè)危險(xiǎn)因素，或有糖尿病或靶器官受損； 3級(jí)高血壓，無(wú)其他危險(xiǎn)因素。極高危險(xiǎn)組：3級(jí)高血壓，有一種或以上危險(xiǎn)因素； 1-3級(jí)高血壓，有并發(fā)癥。2021/9/1311高血壓 按心血管風(fēng)險(xiǎn)分層其他危險(xiǎn)因素和病史各級(jí)高血壓的危險(xiǎn)分層1級(jí)高血壓2級(jí)高血壓3級(jí)高血壓無(wú)其他危險(xiǎn)因素低危中危高危1-2個(gè)危險(xiǎn)因素中危中危極高危3個(gè)危險(xiǎn)因素，或靶器官損害，或糖尿病高危高危極高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病極高危極高危極高危2021/9

5、/1312 靶器官受損： 左室肥厚；蛋白尿/血肌酐升高（1.2-2.0 mg/dl ）；動(dòng)脈粥樣硬化；視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄。 相關(guān)臨床情況：腦血管疾病（中風(fēng)、出血等）；心臟疾?。üＨ?、心絞痛、心衰、冠脈重建術(shù)等）；腎?。I病、腎衰）；血管疾?。▕A層動(dòng)脈瘤、其他有癥狀的動(dòng)脈病）；視網(wǎng)膜病變（出血或滲出、視乳頭水腫）腦卒中2021/9/1313 凡能降低血壓，用于治療高血壓和預(yù)防并發(fā)癥的藥物。 抗高血壓藥、降壓藥（hypotensive drugs）合理應(yīng)用抗高血壓藥物的意義 將血壓控制在正?；蚪咏Ｋ?，防止或減少并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者壽命、提高生活質(zhì)量。2021/9/1314 影響血壓形成的基本因素 參

6、與血壓調(diào)節(jié)的器官調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制 循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓；心排出量； 血管阻力； 腦、心、血管、腎臟和腎上腺等；交感神經(jīng)系統(tǒng)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）；其他 2021/9/13152021/9/1316 表2 抗高血壓藥的分類(lèi)氫氯噻嗪 吲達(dá)帕胺、可樂(lè)定、莫索尼定美卡拉明利舍平、胍乙啶普萘洛爾哌唑嗪、拉貝洛爾卡托普利、依那普利氯沙坦、纈沙坦雷米克林硝苯地平、氨氯地平肼屈嗪、硝普鈉吡那地爾、米諾地爾酮色林中效利尿藥1）中樞降壓藥2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥3）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)未稍藥4）腎上腺素受體阻斷藥5）腎上腺素受體阻斷藥1）ACEI2）AT1受體阻斷藥3）腎素抑制藥L-鈣通

7、道阻斷藥1）直接擴(kuò)血管藥2）鉀通道開(kāi)放藥3）其它擴(kuò)血管藥 1.利尿藥 2.交感神經(jīng)系統(tǒng) 抑制藥 3.腎素-血管緊張 素-醛固酮系統(tǒng) （RASS)抑制藥 4.鈣拮抗藥 5.擴(kuò)血管藥代表藥亞類(lèi)類(lèi)別2021/9/13172021/9/1318 降壓作用，多數(shù)病人在用藥后23周內(nèi)見(jiàn)效，提高其他藥物療效， 其確切降壓機(jī)制尚不清，可能：第二節(jié) 常用的抗高血壓藥一、利尿藥血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+iNa+-Ca2+ 交換血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+ i排鈉利尿血容量血壓血管擴(kuò)張?jiān)缙冢汉笃冢亨玎侯?lèi)2021/9/1319 噻嗪類(lèi)是治療高血壓病的一線(xiàn)藥物 臨床應(yīng)用 單用輕度高血壓，劑量應(yīng)盡量?。?與其它藥合用中、重度高血

8、壓 (可克服其他藥引起的水鈉潴留） 。2021/9/1320電解質(zhì)紊亂 低血K +、低血Na+、 低血Mg2+等。 代謝紊亂 高血脂、高血糖、高尿酸、高血漿腎素活性；不良反應(yīng)合用留鉀利尿藥可糾正電解質(zhì)紊亂；合用-受體阻斷藥可克服高腎素活性等；防治不良反應(yīng)：吲噠帕胺不良反應(yīng)少，不引起血脂改變，對(duì)伴有高脂血癥者可用之代替噻嗪類(lèi)利尿劑呋塞米短時(shí)用于高血壓危象。2021/9/1321非二氫吡啶類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)： 二、鈣通道阻滯藥選擇性阻斷L型電壓門(mén)控性Ca2+通道細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流松弛血管平滑肌血管阻力血壓； 是臨床上廣泛應(yīng)用的一線(xiàn)抗高血壓藥尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、依拉地平等頭痛、眩暈、

9、面部潮紅、心悸、踝部水腫 長(zhǎng)期服用可引起體液潴留；不良反應(yīng)對(duì)心臟、血管都有作用。維拉帕米、地爾硫卓選擇性作用于血管。硝苯地平、氨氯地平、2021/9/1322硝苯地平(nifedipine， 心痛定)降壓作用迅速、強(qiáng)抑制Ca2+內(nèi)流血管平滑肌松弛，血壓；口 服： 10min 顯效，3040min達(dá)最大效應(yīng)， 降壓約2126，持續(xù)3h。 舌下含服： 515min明顯降壓 灌 腸：30min顯效臨床應(yīng)用： 一線(xiàn)藥物。輕、中、重度高血壓均有降壓效應(yīng)；合并心絞痛或腎臟疾病、糖尿病、支氣管哮喘、高脂血癥及惡性高血壓患者；推薦使用緩釋片劑。2021/9/1323 氨氯地平（amlodipine） 顯效和緩

10、，漸進(jìn)降壓，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)； 擴(kuò)張血管作用選擇性較高，對(duì)心率、房室傳導(dǎo)、 心肌收縮力無(wú)明顯影響； 不增加交感神經(jīng)活性； 適用于高血壓的長(zhǎng)期治療是近年來(lái)新研制并用于臨床的新型長(zhǎng)效降壓藥 第三代鈣通道阻滯劑； 2021/9/1324普萘洛爾、納多洛爾美托洛爾、阿替洛爾吲哚洛爾 三、-受體阻斷藥 （非選擇性受體 阻斷藥，無(wú)內(nèi)在活性） （選擇性1受體 阻斷藥、無(wú)內(nèi)在活性） （非選擇性受體阻斷藥， 有內(nèi)在活性）2021/9/1325抗高血壓作用 口服數(shù)天后，收縮壓下降1520%，舒張壓下降1015%，若合用利尿藥則降壓作用更顯著。普萘洛爾(propranolol) 一線(xiàn)抗高血壓藥物。各型高血壓，尤對(duì)輕、中

11、度高血壓好；伴有心輸出量及腎素活性增高者，伴有冠心病、心律失?；颊咻^好；重度或頑固性高血壓（與利尿藥、擴(kuò)血管藥等合用）；臨床應(yīng)用2021/9/1326 阻斷心臟1-受體抗高血壓機(jī)制 阻斷外周去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突軸前膜2-受體 阻斷腎小球旁器的-受體 阻斷中樞-受體 改變（增強(qiáng)）壓力感受器的敏感性促進(jìn)前列環(huán)素的生物合成；心縮力、心率、心排出量血壓； 腎小球旁細(xì)胞腎素分泌 RAAS活性血壓； 抑制興奮性神經(jīng)元外周交感神經(jīng)活性 血壓；抑制正反饋調(diào)節(jié)作用 NE釋放外周交感神經(jīng)活性血壓；（迷走神經(jīng)張力提高）2021/9/1327 心率；心縮力；誘發(fā)或加劇支氣管哮喘 ； 不良反應(yīng) 血清HDL、血清總膽

12、固醇與HDL比值； 血糖等代謝紊亂 。 “反跳現(xiàn)象”久用突然停藥易發(fā)生（可能為受體上調(diào)節(jié)機(jī)制或-受體增敏所致） 宜停藥前10-14天逐步減量；2021/9/1328阿替洛爾 降壓機(jī)制與普萘洛爾相同，但對(duì)心臟 的1受體有較大選擇性，而對(duì)血管和 支氣管的2受體影響較小拉貝洛爾 阻斷受體，阻斷受體卡維地洛 為、受體阻斷藥 藥物 作用特點(diǎn)其他受體拮抗藥的作用特點(diǎn)2021/9/1329（一）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）（二）血管緊張素受體（AT1）阻斷藥 （三）腎素抑制藥 卡托普利(captopril)第一個(gè)口服有效的ACEI； 依那普利(enalapril)、 賴(lài)諾普利(lysinopril)

13、 、培哚普利(perindopril)、 雷米普利(ramipril)、西拉普利（cilazapril）、貝拉普利（benazapril） 氯沙坦（losartan）雷米克林（remikiren） 較卡托普利更為高效、長(zhǎng)效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥2021/9/1330降壓時(shí)不伴反射性心率加快，對(duì)心排出量無(wú)明顯影響；增加腎血流量，保護(hù)腎臟；ACEI的降壓作用特點(diǎn)：可防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)心臟；改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變；阻斷醛固酮，可增強(qiáng)利尿藥的作用；有輕度的潴留K+的作用；2021/9/13312021/9/1332 降壓作用及機(jī)制 血管緊張素I轉(zhuǎn)化

14、酶抑制劑（ACEI）緩激肽的降解減少調(diào)整RAAS的失衡 ，擴(kuò)張血管，降低血壓血管緊張素II（AngII）的生成減少抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制激肽酶2021/9/1333 抑制整體（血漿）的ACE AngII的生成血管舒張、血容量減少，血壓下降。抑制局部組織（心、腦、腎）中的ACE使局部 AngII的生成 血壓降低。 減慢緩激肽(BK)降解 抑制激肽酶緩激肽水平NO、PGE2、PGI2生成 血壓2021/9/1334 各型高血壓 高血壓患者的并發(fā)癥及一些伴發(fā)疾病有良好影響 可作為伴有糖尿病、左心室肥厚，左心功能障礙及急性心肌梗死的高血壓患者的首選藥物。中、重度高血壓合用利尿藥 （加強(qiáng)效

15、果，降低不良反應(yīng)）臨床應(yīng)用2021/9/1335不良反應(yīng) 低血壓 咳嗽（刺激性干咳）皮疹、味覺(jué)、嗅覺(jué)缺損、脫發(fā) ：高血鉀：腎功受損：腎動(dòng)脈狹窄者禁用。 影響胎兒發(fā)育：妊娠婦女禁用。 RAAS高度激活的病人， “首劑現(xiàn)象”。宜從小劑量開(kāi)始。 偶可發(fā)生于喉頭，威脅生命。 - SH 抑制緩激肽水解，致肺內(nèi)激肽及PGs積聚有關(guān)，一般停藥4天可消退。血管神經(jīng)性水腫2021/9/1336藥物主要特點(diǎn)主要不良反應(yīng)卡托普利（開(kāi)博通）依那普利具有輕、中度的降壓作用適于各型高血壓，為一線(xiàn)藥物。與利尿藥和受體阻斷藥等合用于重型或頑固性高血壓效好。降壓機(jī)制與卡托普利相似，但作用強(qiáng)而持久，抑制ACE的作用較卡托普利強(qiáng)1

16、0倍。低血壓、咳嗽、高血鉀血管神經(jīng)性水腫典型青霉胺樣反應(yīng)不含-SH，無(wú)典型的青霉胺樣反應(yīng)表：卡托普利（開(kāi)博通）與依那普利的比較2021/9/1337現(xiàn)臨床應(yīng)用的血管緊張素II受體（AT）阻斷藥有：氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）依貝沙坦（irbesertan）坎地沙坦（candesartan）等；（二）血管緊張素受體（AT）阻斷藥2021/9/1338選擇性的競(jìng)爭(zhēng)性AT1受體阻斷藥，其降壓效能與 ACEI藥依那普利相似。輕、中度高血壓。氯沙坦（losartan）促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平 不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫 妊娠婦女和腎動(dòng)脈狹窄者禁用。2021/9/1339 可

17、樂(lè)定(clonidine) 甲基多巴（methylodopa） 利美尼定（rilmenidine） 莫索尼定（moxonidine）等； 作用機(jī)制：孤束核2受體 咪唑啉受體 第三節(jié) 其他經(jīng)典抗高血壓藥物一、中樞性降壓藥2021/9/1340降壓作用交感神經(jīng)中樞性降壓藥特點(diǎn)： 1）降壓作用中偏強(qiáng)，伴有心率減慢、腎血流量增加。 2）兼有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜中樞抑制作用： 促進(jìn)內(nèi)阿片肽釋放而鎮(zhèn)痛；激動(dòng)中樞2而鎮(zhèn)靜?？蓸?lè)定(clonidine)應(yīng)用：1）中度高血壓，尤適應(yīng)于腎性高血壓或伴有消化性潰瘍的高血壓（口服）；2）高血壓危象（靜脈滴注）；3）可用于預(yù)防偏頭痛或?qū)Π⑵?lèi)有依賴(lài)性者的戒毒2021/9/1341

18、利美尼定（rilmenidine）、莫索尼定（moxonidine）為第二代激動(dòng)咪唑啉I1受體的中樞性降壓藥。適用于輕、中度高血壓和腎性高血壓。與可樂(lè)定比有以下特點(diǎn)：主要激動(dòng)中樞I1咪唑啉受體，作用較強(qiáng)， 對(duì)中樞和外周2受體作用甚弱；與I1咪唑啉受體結(jié)合較牢固，每日一次用藥可獲 滿(mǎn)意降壓效果；2021/9/1342三、神經(jīng)節(jié)阻斷藥機(jī)理：阻斷NN受體 交感神經(jīng)張力 BP 副交感神經(jīng)張力 多而重的不良反應(yīng)藥理作用及應(yīng)用應(yīng)用：僅用于它藥無(wú)效的高血壓危象或手術(shù)麻醉時(shí)控 制性降壓。代表藥 美卡拉明（mecamylamine,美加明） 樟磺咪芬（trimethaphan camsicate，米噻吩）202

19、1/9/1343 藥理作用及應(yīng)用 機(jī)理：耗竭NA能神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)遞質(zhì)，影響兒茶酚胺的儲(chǔ)存及釋放產(chǎn)生降壓作用。 特點(diǎn)：不良反應(yīng)較多，現(xiàn)相對(duì)少使用。 代表藥：利血平，胍乙啶四、抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末稍藥2021/9/1344 哌唑嗪（prazosin）五、 1受體阻斷藥（1）單用：輕、中度高血壓伴腎功不良或高血脂者；（2）與利尿藥、受體阻斷藥合用：重度高血壓臨床應(yīng)用：“首劑現(xiàn)象” 若將首次用量減為0.5mg，并在臨睡前服用， 可避免發(fā)生“首劑現(xiàn)象” 。 久用可致水鈉潴留，合用利尿藥可糾正。2021/9/1345藥物主要特點(diǎn)主要不良反應(yīng)肼屈嗪（肼苯噠嗪）硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉） 主要擴(kuò)張小動(dòng)脈，擴(kuò)靜

20、脈作用弱，適于中度高血壓，但一般不單用。同時(shí)擴(kuò)小動(dòng)脈和小靜脈。作用特強(qiáng)、特快、特短。主用于高血壓危象、心衰的搶救。大量（400mg/d）久用可引起紅斑狼瘡樣綜合征；易致心肌缺血。惡心、嘔吐、精神緊張等；大量久用可致SCN-中毒及甲低。遇光易破壞。六、血管平滑肌擴(kuò)張藥2021/9/1346幾種鉀通道開(kāi)放藥的比較藥物主要特點(diǎn)主要不良反應(yīng)吡那地爾米諾地爾（長(zhǎng)壓定）二氮嗪（氯甲苯噻嗪）作用較強(qiáng)，維持6小時(shí)；可改善脂質(zhì)代謝；適用于輕、中度高血壓。擴(kuò)小動(dòng)脈，作用強(qiáng)而持久，主用于重度高血壓，也可用于男性脫發(fā)。作用強(qiáng)、快，主用于高血壓危象水腫、體位性低血壓、多毛癥水鈉潴留、多毛癥抑制胰島素分泌，易引起高血糖；第四節(jié) 新型抗高血壓藥物一、鉀通道開(kāi)放藥202