醫(yī)學(xué)免疫學(xué)12.免疫耐受

1、免 疫 耐 受(Immune Tolerance)一、二、三、四、免疫耐受的概述免疫耐受形成和維持的免疫耐受的機制免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)免疫耐受的基本概念免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導(dǎo)致的特異性免疫無應(yīng)答性和低應(yīng)答性。不同于免疫缺陷和藥物對免疫系統(tǒng)的普遍抑制。一、免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原時所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答抗原特異性、性、可轉(zhuǎn)移性和非遺傳性固有免疫耐受和獲得性免疫耐受免疫耐受的表現(xiàn)1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受-天然免疫耐受現(xiàn)象不成熟T、B接觸自身和外來Ag發(fā)生

2、耐受，終生2、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受-獲得性免疫耐受現(xiàn)象T、B因多種對原本應(yīng)答的Ag發(fā)生耐受， 非終生Owen的觀察1945年異卵雙生牛：血型嵌合體(chimeras)，皮片移植互不排斥，無關(guān)牛皮片排斥天然免疫耐受免疫耐受的研究簡史1945年OwenMedawar等的實驗證實-實驗性免疫耐受1953年，Medawar：獲得性免疫耐受Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)人工免疫耐受Medawar的人工免疫耐受實驗免疫反應(yīng)免疫4-6周7-14天正+應(yīng)答4-6周7-14天耐受原免疫負(fù)應(yīng)答耐受原免疫原免疫原免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答需要有+強免疫耐受需要有+無或弱抗原刺激潛伏期抗

3、原特異性免疫免疫反應(yīng)效 應(yīng)排斥保護(hù)自身自身耐受兩個技術(shù)問題一、不可能通過功能分析來鑒定自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，因為自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞或被清除或是無反應(yīng)性；二、在正常動物和人類非?；虿豢赡苤雷陨砜乖男再|(zhì)、分布及表達(dá)水平，特別是那些和T細(xì)胞相關(guān)的MHC抗原肽。過去研究免疫耐受的方法將抗原或外來細(xì)胞植入動物體內(nèi)，觀察在不同情況下，T、B細(xì)胞的反應(yīng)情況。這些方法主要用于研究人工誘導(dǎo)的免疫耐受，但不完全適用于闡明自身免疫耐受現(xiàn)象。轉(zhuǎn)技術(shù)研究自身耐受將重排的抗原受體轉(zhuǎn)入小鼠，在小鼠的T、B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，由于等位排斥的作用，轉(zhuǎn)入的抗原受體就會抑制內(nèi)源性的重組，從而在轉(zhuǎn)小鼠體內(nèi)就有很大一部分T、B淋巴細(xì)胞表

4、達(dá)導(dǎo)入的由轉(zhuǎn)編碼的抗原受體，因此就可對那些已知特異性的淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測和定量分析。轉(zhuǎn)技術(shù)的另一應(yīng)用是在不同組織中表達(dá)已知蛋白，這些轉(zhuǎn)編碼的抗原在動物一生中均存在，因而這些抗原對小鼠來說是有效的自身抗原。二、免疫耐受形成和維持的一、抗原方面1. 抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2. 抗原劑量T I 抗原：高劑量 B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量 T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量 T細(xì)胞耐受（低帶耐受）T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月數(shù)年）一、抗原方面抗

5、原免疫途徑靜脈注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射其他用佐劑：刺激輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進(jìn)引起免疫耐受二、機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（胚胎期 新生期 成年期）*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠 兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。三、免疫耐受的機制*中樞免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成T、B細(xì)胞在中樞免疫接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受成T、B細(xì)胞在外周淋巴接觸抗原所形成的免疫耐受。T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受（一）T細(xì)胞中樞免疫耐受免疫耐受機制的克隆清除學(xué)說

6、（一）T細(xì)胞中樞免疫耐受（二）T細(xì)胞外周免疫耐受*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制1、克隆清除Clonal deletionActivation-induced cell death (AICD)Clonal anergy2、克隆T細(xì)胞反應(yīng)a.b.c.缺乏第二信號CD28-B7或信號弱增殖活化信號傳遞受阻抗原濃度低不能激活免疫細(xì)胞APCAPCMHC- IIMHC- IITCRTCR共刺激信號T細(xì)胞T細(xì)胞克隆失能的機制T細(xì)胞失能T細(xì)胞活化3、克隆忽視Clonal ignoranceT細(xì)胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親

7、和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞,這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為克隆忽視。4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機制（選擇）自身反應(yīng)性B細(xì)胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的多價自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞凋亡。2、克隆骨髓中未成熟細(xì)胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤啊奔?xì)胞，不表達(dá)SmIgM，雖能表達(dá)正常水平SmIgD，但由于存在信號傳導(dǎo)，也不能誘導(dǎo)B細(xì)胞激活。（二）外周

8、免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號而凋亡3、AICD致B細(xì)胞凋亡4、成熟B細(xì)胞處于狀態(tài)1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋巴濾泡的概念：只有進(jìn)入淋巴濾泡的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細(xì)胞和性細(xì)胞。當(dāng)B細(xì)胞在外周淋巴與自身抗原相遇時，失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，而不能產(chǎn)生針對自身抗原的抗體。未進(jìn)入的B細(xì)胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后。2、缺少刺激信號而凋亡B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、IL-4）或CD4+T細(xì)胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號時，則發(fā)生凋亡。3、AICD致B細(xì)胞凋亡活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL，與B細(xì)胞上的Fas分子結(jié)合，啟動了B細(xì)胞凋亡信號4、成熟B細(xì)胞處于狀態(tài)成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達(dá)的下調(diào)，成為“”B細(xì)胞?！啊盉細(xì)胞對抗原抗原受體信號的傳遞能力顯著下降。T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受胸腺；外周骨髓；外周誘導(dǎo)耐受的主要部位CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞未成熟B細(xì)胞（IgMIgD-）+對耐受敏感的成熟階段耐受誘導(dǎo)刺激中樞：在胸腺對抗原的高親和力識別中樞：在骨髓對多價抗原的高親和力識別外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子自身抗原反復(fù)刺激中樞耐受：克隆清除（凋亡）外周：抗原識別時缺乏T細(xì)胞輔助耐受的主要機制中樞耐受：克隆清除（凋亡），克隆，