苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成(含機理)

1、.實驗五 苯妥英鋅Phenytoin-Zn的合成一、目的要求1. 學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機理。2. 掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥,用于治療癲癇大發(fā)作,也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鋅為白色粉末,mp.222227分解,微溶于水,不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路線如下：主要試劑及參數(shù)：1、實驗試劑原料名稱 規(guī)格 用量 熔點 摩爾數(shù) 摩爾比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315冰醋酸 AR 7.5ml m安息香 1.25 g mp.137尿素 CP 0.35 g mp.110.6氫氧化鈉 20% 3ml

2、 mp.318.4 氨水 適量 mp.-77ZnSO47H2O 3ml mp.100 實驗儀器：圓底燒瓶,循環(huán)水真空泵,球形冷凝管,電子天平,溫度計, 布氏漏斗,電熱器,燒杯,移液管,玻璃棒,洗耳球,PH試紙等。實驗方法步驟附錄2步驟圖一聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中,依次加入FeCl3.6H2O附注114g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒,在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5 min。 稍冷,加入安息香2.5 g 稍冷,加水50 mL及沸石一粒,再加熱至沸騰后,將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中,攪拌,放冷,析出黃色固體,抽濾。 結(jié)晶用少量水洗,干燥,得粗品,測熔點,mp.8

3、890二苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中,依次加入聯(lián)苯甲酰2 g一定是確確的量？,尿素0.7 g,20% 氫氧化鈉附注26 mL,50% 乙醇10 mL及沸石一粒,直火加熱,回流反應(yīng)30 min,然后加入沸水冷水？60 mL,活性碳0.3 g,煮沸脫色10 min,放冷過濾。濾液用10 % 5%？鹽酸調(diào)pH 6,析出結(jié)晶,抽濾。結(jié)晶用少量水洗,干燥,得粗品,計算收率。三苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5 g以上的產(chǎn)品確確就0.5g?置于50 mL燒杯中,加入氨水15 mLNH3.H2O+10mL H2O, 盡量使苯妥英溶解,如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O

4、加3 mL水溶解,然后加到苯妥英銨水溶液中,析出白色沉淀,抽濾,結(jié)晶用少量水洗,干燥,得苯妥英鋅,稱重,測分解點,計算收率。原始數(shù)據(jù)記錄9：08開始實驗,攪拌,加熱13:50沸騰,有回流,溫度為869：26開始沸騰14：10TLC點樣,有兩點出現(xiàn)9：31加入安息香14：29用TLC再次點樣,出現(xiàn)一點9：45紅色變成墨綠色,濃度升至16014：52苯妥英鋅完成9：54用TLC點樣,有兩點,加2gFecl3.6H2o15：15抽濾10：56TLC點樣,有兩點加Fecl3.6H2o5g15：45加入ZnSO4,加熱反應(yīng),攪拌取苯妥英4g11：18TLC點樣,兩點,加2gFecl3.6H2o16：00

5、抽濾11：35TLC點樣,一點16：07苯妥英鋅成品烘干11：50抽濾16：25測熔點,熔點為14412：51稱重,聯(lián)苯甲酰10.0074g,測熔點8413：35在三口燒瓶中加入乙醇,NAOH,二苯乙醇酮,加熱實驗計算取 二苯乙醇酮 10.0g, 反應(yīng)全部生成 聯(lián)苯甲酰10.0g取 聯(lián)苯甲酰4.0g 生成苯妥英鋅 2.8g總產(chǎn)率聯(lián)苯甲酰產(chǎn)率苯妥英鋅產(chǎn)率 212/226/6692.8/4.0100 44.4結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。附注：1、目前文獻中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCl3。6HO作氧化劑可以使反應(yīng)在較為溫和的條件下進行,同時產(chǎn)率

6、也有所提高。若產(chǎn)物呈油狀析出,應(yīng)重新加熱溶解,然后靜置任其冷卻,必要時可用兩頭封口的毛細管代替玻璃棒擦瓶壁,或放入晶種以誘發(fā)結(jié)晶。硝酸作氧化劑,產(chǎn)生了大量腐蝕性的棕黃色NO2氣體,使用FeCl3.6H2O做氧化劑,可避免上述污染。氧化步驟中用FeCl3.6H2O代替硝酸,可以使反應(yīng)在較溫和的條件下進行,而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中,應(yīng)分批加入N溶液,若一次性加入,則會產(chǎn)生副反應(yīng),使溶液顏色過深,若脫色不完全所得產(chǎn)物呈黃色,且降低產(chǎn)率。本反應(yīng)直接酸化得到苯妥英,如果是無定形的泥狀,則難以烘干,而且不純。此時可用的乙醇進行重結(jié)晶,再用乙醇洗滌而純化,得到苯妥英的白色針狀晶體。注釋：1.

7、制備聯(lián)苯甲酰時,直火加熱至中沸,通過測其熔點控制質(zhì)量。2. 苯妥英鋅的分解點較高,測時應(yīng)注意觀察。討論：1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英,與成鹽時選用的無機離子關(guān)系不大,同時也支持了王氏等提出的鋅離子在體內(nèi)不易蓄積中毒的觀點。2、苯妥英鈉是強堿弱酸鹽,水溶液堿性太強,pH值在12以上,肌肉注射部位產(chǎn)生沉淀,靜脈注射則易產(chǎn)生靜脈炎,因而限制了它的XX應(yīng)用范圍。在動物實驗中,由于藥物水溶液與淚液pH的差值太大,必然產(chǎn)生刺激性。而苯妥英鋅是弱酸弱堿鹽,制成的混懸劑經(jīng)測定,其pH 值在57范圍內(nèi),因此它的刺激性比苯妥英鈉較小。3、用苯妥英鋅治療慢性癲癇病,可能有助于降低因小腦損傷造成的

8、某些精神方面的毒副作用。文獻來源石河子醫(yī)學(xué)院院校報,第十二卷,第二期,苯妥英鋅的藥理毒理學(xué)的初步研究,作者：蒲其松,崔剛等4、苯妥英鈉是治療顯著的抗癲癇藥,但其水溶液pH值太高,口服和積弱注射均產(chǎn)生刺激性；由于味苦,吸濕性較強,給生產(chǎn),貯存和應(yīng)用帶來困難。據(jù)近期報道,大鼠長期服用苯妥英鈉,腦重量減輕,肝內(nèi)鋅濃度降低,指出該藥可能引起鋅缺乏,而抗癲癇藥物的藥效基團是苯妥英,已有文獻記載,因此,我們用鋅來代替鈉,來補充用藥的鋅損失,我們制備苯妥英鋅,以改善苯妥英鈉的上述確點。5、近年來的研究表明,苯妥英有促進創(chuàng)面愈合的作用,而鋅離子則是燒傷后易丟失又是創(chuàng)面修復(fù)的必要微元素之一,有明顯促進燒傷創(chuàng)面愈

9、合的作用。作用機理：增加成纖維細胞數(shù)量及創(chuàng)面毛細管數(shù)量,增加巨噬細胞的功能,促進上皮細胞向創(chuàng)面生長,加速創(chuàng)面愈合,此外還具有糖皮質(zhì)激素拮抗作用和減少創(chuàng)面細菌數(shù)目的作用,降低創(chuàng)面感染。中國臨床藥理學(xué)與治療2003Apr;8:192-1946、抗癲癇作用臨床不良反應(yīng)：刺激牙齦增生。思考題：試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機理。答：反應(yīng)歷程是:第一步是氫氧根進攻其中的一個羰基碳原子快步驟,然后芳基帶電子遷移并對鄰位羰基碳原子進行親核加成慢步驟,接著分子內(nèi)酸堿中和即完成整個反應(yīng)。為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉,直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅,而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后,再與氨水和硫酸鋅作用制備苯

10、妥英鋅？答：制備苯妥英鈉時,用了過量的NaOH,必須用HCL將它除掉,再用溫和的氨水和ZnSO4反應(yīng)制備苯妥英鋅。不除掉NaOH,將生成ZnOH2二苯乙二酮與尿素合成5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲苯妥英的反應(yīng)機理二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮合生成苯妥英鈉的反應(yīng)過程1、縮脲的所有氮和醇鈉作用得到2、一度氮負離子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共軛體系OCN中重排5、重新形成羰基附錄1：原料簡介二苯乙醇酮又稱苯偶姻,俗名安息香。白色或淡黃色棱柱體結(jié)晶。無有氣味。熔點137,沸點344,相對密度1.31020/4。不溶于冷水,微溶于熱水和乙醚,溶于熱丙酮和熱乙醇。在乙醇中與鈉汞齊作用生成氫化苯偶酰。六水合氯化鐵

11、易潮解,溶于水時會釋放大量熱,并產(chǎn)生一個啡色的酸性溶液。這個溶液腐蝕性很大。啡黃色的六水物是三氯化鐵常見的商業(yè)制品,其結(jié)構(gòu)為FeCl24Cl2H2O。加熱至約315,三氯化鐵便熔,變成氣態(tài)。氣體內(nèi)含有一些Fe2Cl6,會漸漸分解成氯化亞鐵FeCl2和氯氣Cl2。冰醋酸熔點：16.6,沸點：117.9,相對密度為1.0492,折光率1.3718。易揮發(fā)。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體當溫度低于它的熔點時,就凝結(jié)成冰狀晶體,所以又叫冰醋酸。冰醋酸的濃度為17.5mol/L,一般的乙酸濃度為6mol/L 酸性 、酯化反應(yīng) 尿素又稱脲與尿同音。國際非專利藥品名稱為 Carbamide。外觀是白色晶

12、體或粉末。尿素在肝合成,是哺乳類動物排出的體內(nèi)含氮代謝物。這代謝過程稱為尿素循環(huán)。尿素是第一種以人工合成無機物質(zhì)而得到的有機化合物。活力論從此被推翻。別名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氫氧化鈉固體又被稱為燒堿、火堿、片堿、苛性鈉,有吸水性,可用作干燥劑,且在空氣中易潮解,溶于水時放出大量熱。其液體是一種無色,有澀味和滑膩感的液體。 英文名稱：Sodium Hydroxide英文別稱：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye液態(tài)分子量：40.01,CASRN：1310-73-2 EINECS 登錄號：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔點：318.4,極易溶水,沸點：13

13、90堿離解常數(shù)Kb= 3.0堿離解常數(shù)倒數(shù)對數(shù)pKb= -0.48乙醇俗稱酒精,它在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無色透明液體,它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味,并略帶刺激性。乙醇的用途很廣,可用乙醇來制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī)療上也常用體積分數(shù)為70%75%的乙醇作消毒劑等。英文名稱： ethyl alcohol ; ethanol 結(jié)構(gòu)簡式：CH3CH2OH或C2H5OHCAS 登錄號：64-17-5化學(xué)式：C2H5OH,C2H6O,CH3CH2OH 相對分子量： 46.07外觀與性狀： 無色液體,有特殊香味。 密度：0.789 g/cm3; 熔點：11.3 C 沸點：7

14、8. C 鹽酸英文名稱:hydrochloric acid CAS No.:7647-01-0 l,分子量:36.46 無色或微黃色易揮發(fā)性液體,有刺鼻的氣味。 相對密度： 1.20 相對蒸氣密度： 1.26 溶解性： 與水混溶,溶于堿液。 與堿類、胺類、堿金屬、易燃或可燃物。 其酸能與酸堿指試劑反應(yīng),紫色石蕊試劑與鹽酸變紅色,無色酚酞不變色。氨水別稱：氫氧化銨；阿摩尼亞水英文名稱：Ammonium Hydroxide; Ammonia Water分子式：NH3H2O,分子量：35.045結(jié)構(gòu)：水合氨分子是氨分子和水供給的氫以配位鍵相結(jié)合形成的。CAS No.：1336-21-6國標編碼：82

15、503危險標記：20堿性腐蝕品 性狀：無色透明液體,有強烈的刺激性氣味。熔點：-77,蒸汽壓：1.59kPa20相對密度：氨含量越多,密度越小。質(zhì)量分數(shù)28的氨水相對密度0.91,35的0.88。電離常數(shù)：K=1.810-525穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅英文名稱： zinc sulfate heptahydrate 中文名稱2： 皓礬 英文名稱2： zinc vitriol 技術(shù)說明書編碼： 2535 CAS No.： 7446-20-0 分子式： ZnSO47H2O 分子量： 287.54 有害物成分 CAS No. 硫酸鋅 7446-20-0 本品對眼有中等度刺激性,對皮膚無刺激性。誤服可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等急性胃腸炎癥狀,嚴重時發(fā)生脫水、休克,甚至可致死亡。附錄2：附步驟圖流程圖：紅色變成墨綠色,濃度升至160加入安息香紅色變成墨綠色,濃度升至160加入安息香將原料放入三口燒瓶中,開始實驗,攪拌,加熱TLC點樣,有兩點加Fecl3.6H2oTLC點樣,有兩點加Fecl3.6H2o5g用TLC點樣,有兩點,加2gFecl3.6H2o在三口燒