特發(fā)性炎性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

1、特發(fā)性炎性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)特發(fā)性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM），簡(jiǎn)稱(chēng)肌炎（myositis），是一組以四肢近端肌肉受累和慢性炎癥為突出表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。目前IIM分為：皮肌炎（dermatomyositis，DM）、抗合成酶抗體綜合征（antisynthetase syndrome，ASS）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）、免疫介導(dǎo)壞死性肌炎（Immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）和多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）。其中

2、DM和ASS更為常見(jiàn)，以往研究中的PM包括了現(xiàn)在分類(lèi)中的ASS和IMNM。IIM可累及皮膚、肺臟、關(guān)節(jié)和心臟等多個(gè)系統(tǒng)及器官，而間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是IIM累及肺臟的最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。特發(fā)性炎性肌病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。╥diopathic inflammatory myopathy-associated interstitial lung disease，IIM-ILD）是IIM患者致殘和致死的重要原因。近年來(lái)隨著肌炎抗體譜的使用和對(duì)IIM-ILD認(rèn)識(shí)的提高，在ILD的臨床實(shí)踐中觀察到IIM-ILD患者明顯增多，但迄今國(guó)內(nèi)外尚無(wú)IIM-ILD臨

3、床診斷及治療相關(guān)的指南或共識(shí)，亟需由IIM-ILD診療相關(guān)的專(zhuān)家制定IIM-ILD的診治共識(shí)，以規(guī)范IIM-ILD的診斷和治療，改善患者預(yù)后，提高本領(lǐng)域的臨床和科研水平。為此，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)呼吸科、風(fēng)濕免疫科、放射科等多學(xué)科的專(zhuān)家，基于國(guó)際及我國(guó)現(xiàn)有臨床證據(jù)和專(zhuān)家的診治經(jīng)驗(yàn)制定了本共識(shí)；同時(shí)，本共識(shí)提出了IIM-ILD臨床診治和研究中若干尚不明確、有待解決的問(wèn)題，期望通過(guò)建立我國(guó)IIM-ILD多學(xué)科、多中心合作，開(kāi)展相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究，積累研究證據(jù)，為今后制定診治指南奠定基礎(chǔ)。一、流行病學(xué)近年薈萃分析顯示，人群中IIM-ILD的患病率為0.41%：亞洲、美國(guó)和歐洲

4、報(bào)道的患病率分別為0.5%、0.23%和0.26%；皮肌炎、肌炎、無(wú)肌病皮肌炎中ILD患病率為0.42%、0.35%、0.53%。IIM患者的ILD患病率存在種族，地理分布差異，亞洲人種ILD患病率高于歐美人種，提示遺傳和環(huán)境因素在IIM-ILD發(fā)病機(jī)制中具有一定作用。文獻(xiàn)報(bào)道IIM患者的ILD發(fā)生率各不相同，且存在較大差異。成人IIM的ILD發(fā)生率在20%78%之間。在青少年IIM隊(duì)列中，ILD發(fā)生率低于成年人，為8%13%。國(guó)內(nèi)尚無(wú)人群中IIM-ILD患病率數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道IIM患者中ILD發(fā)生率為21.9%74.8%；皮肌炎、肌炎和無(wú)肌病皮肌炎中ILD發(fā)生率分別為73.6%、55.1%

5、和92.7%。IIM患者的ILD發(fā)生率與肌炎特異性抗體存在較強(qiáng)相關(guān)性（表1）?？笿o-1抗體陽(yáng)性的IIM-ILD發(fā)生率為72%86%；抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽(yáng)性DM患者ILD發(fā)生率高達(dá)90%以上，且亞洲人群的無(wú)肌病皮肌炎患者易出現(xiàn)快速進(jìn)展性ILD（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）。表1肌炎特異性抗體與IIM亞型和臨床特征肌炎亞型肌炎特異性抗體檢出率ILD發(fā)生率臨床特征抗合成酶抗體綜合征（ASS）抗合成酶抗體：Jo-1、P

6、L-7、PL-12、EJ、Zo、OJ、KS、Ha20%40%；其中Jo-115%20%80%ILD，肌炎，非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，發(fā)熱，技工手，皮疹等皮肌炎（DM）抗MDA5抗體東亞DM：10%48%歐美DM：013%90%臨床無(wú)肌病皮肌炎（CADM）；RPILD；病死率60%；脫發(fā)、皮疹、潰瘍、手掌丘疹抗Mi2抗體DM：5%10%06%皮疹明顯、披肩征，對(duì)治療反應(yīng)良好抗TIF1抗體2%30%020%常合并腫瘤抗NXP2抗體DM：10%15%07%皮疹及近端肌無(wú)力均較常見(jiàn)；成人37.5%與腫瘤相關(guān)；青少年DM皮膚鈣化，無(wú)腫瘤抗SAE抗體DM：2%8%歐洲：018%亞洲：50%71%皮疹明顯，

7、起病初無(wú)肌炎，吞咽困難免疫介導(dǎo)壞死性肌炎（IMNM）抗SRP抗體IIM：5%13%10%45%嚴(yán)重壞死性肌?。患∶干?；ILD；肌無(wú)力；吞咽困難，對(duì)激素治療抵抗，易復(fù)發(fā)抗HMGCR抗體IMNM：60%5%壞死性肌病；部分與他汀類(lèi)藥物有關(guān)包涵體肌炎（IBM）cN1AIBM：30%無(wú)報(bào)道疾病嚴(yán)重，吞咽困難，病死率較高，20%30%干燥綜合征或SLE患者陽(yáng)性二、臨床表現(xiàn)大多數(shù)IIM-ILD患者呈慢性起病（3個(gè)月）或亞急性起?。?3個(gè)月），部分患者呈急性（1個(gè)月）起病。少數(shù)急性起病的患者，在1個(gè)月內(nèi)胸部影像肺間質(zhì)性病變明顯加重，伴進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥，導(dǎo)致急性呼吸衰竭，稱(chēng)為RPILD，尤其以抗MD

8、A5抗體陽(yáng)性的DM-ILD患者多見(jiàn)。IIM-ILD患者臨床表現(xiàn)包括IIM和ILD兩方面的表現(xiàn)。IIM與ILD的發(fā)生、活動(dòng)程度、嚴(yán)重性可不平行。ILD與IIM可同時(shí)發(fā)生，ILD亦可在IIM診斷后出現(xiàn)，部分患者則以ILD起病，數(shù)月或數(shù)年后才被診斷IIM。IIM-ILD患者ILD的臨床表現(xiàn)則與其他的ILD類(lèi)似，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，活動(dòng)后氣短，呼吸困難；咯血、胸痛則少見(jiàn)。肺部查體可聞及爆裂音。累及呼吸肌時(shí)，可加重呼吸困難；肌炎累及吞咽肌時(shí)，可出現(xiàn)吞咽困難和胃食管反流。IIM臨床表現(xiàn)有對(duì)稱(chēng)性近端肌無(wú)力、肌痛；各種皮疹（圖19），如眶周紅斑、Gottron疹、Gottron征、披肩征、“V”字征、甲周紅

9、斑、皮膚潰瘍；雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)腫脹/壓痛，技工手，不明原因發(fā)熱等。對(duì)DM有診斷意義的特異性皮疹有眶周紅斑、Gottron疹、Gottron征等。圖19特發(fā)性炎性肌病患者特征性皮膚表現(xiàn)，依次為眶周紅斑（圖1）、披肩征（圖2）、頸部V字征（圖3）、技工手（圖4）、Gottron疹（圖5）、反Gottron疹（圖6）、Gottron征（圖7）、手指皮膚潰瘍（圖8）和甲周紅斑（圖9）在呼吸科就診的部分IIM-ILD患者，ILD可為其僅有的臨床表現(xiàn)，或僅有輕微肌炎，不典型皮疹等IIM相關(guān)臨床表現(xiàn)，容易漏診誤診。三、胸部影像學(xué)胸部HRCT掃描是篩查和診斷IIM-ILD的重要輔助檢查。IIM-ILD患者的胸部

10、HRCT表現(xiàn)包括磨玻璃影、實(shí)變影、網(wǎng)狀影、蜂窩影、不規(guī)則線(xiàn)狀影，條索影，牽拉性支氣管擴(kuò)張等。與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）分型類(lèi)似，IIM-ILD依據(jù)HRCT表現(xiàn)分為不同類(lèi)型：非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）型、機(jī)化性肺炎（OP）型、NSIP型與OP型重疊、普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型、彌漫性肺泡損傷（DAD）型等。HRCT分型與肺組織病理有較好一致性；其中NSIP型，NSIP型與OP型重疊，OP型最常見(jiàn)，而UIP型和DAD型少見(jiàn)。HRCT能幫助區(qū)別肺部可逆炎癥性病變（如NSIP型與OP型）或不可逆纖維化病變（如UIP型），評(píng)價(jià)肺部病情好轉(zhuǎn)及復(fù)發(fā)，指導(dǎo)臨床治療。HRCT表現(xiàn)為NSIP型與OP型的I

11、IM-ILD患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后好于DAD型和UIP型；而IIM-ILD患者HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩影，提示纖維化病變?yōu)橹?，預(yù)計(jì)可能對(duì)治療反應(yīng)有限?？筂DA5抗體陽(yáng)性DM-ILD患者HRCT表現(xiàn)為類(lèi)OP型，或下肺胸膜下實(shí)變影伴磨玻璃影和網(wǎng)狀影，部分患者對(duì)治療反應(yīng)較差，預(yù)后不佳。胸部HRCT可早期發(fā)現(xiàn)IIM-ILD，評(píng)估ILD范圍、類(lèi)型、療效、進(jìn)展及復(fù)發(fā)；提供與肺部感染、肺泡出血、腫瘤等鑒別診斷線(xiàn)索?！就扑]意見(jiàn)1】對(duì)于初診或疑似IIM-ILD患者，推薦胸部HRCT檢查?；颊逫LD病情惡化時(shí)，及時(shí)復(fù)查胸部HRCT；病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，每隔36個(gè)月復(fù)查胸部HRCT，以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和

12、復(fù)發(fā)，評(píng)估治療效果。（投票專(zhuān)家30人；贊成27票，反對(duì)0票，棄權(quán)3票）。四、肺功能檢查IIM-ILD患者的肺功能檢查主要包括用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及肺一氧化碳彌散量（DLCO）等指標(biāo)?；颊咧饕憩F(xiàn)限制性通氣功能障礙和彌散功能下降。肺功能主要用于IIM-ILD篩查，評(píng)估IIM-ILD嚴(yán)重程度，疾病活動(dòng)性，藥物療效，疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)等。FVC占預(yù)計(jì)值%50%和DLCO占預(yù)計(jì)值%30%為輕中度ILD；FVC占預(yù)計(jì)值%50%，DLCO占預(yù)計(jì)值%30%為重度ILD。IIM-ILD患者FVC占預(yù)計(jì)值%較基線(xiàn)值增加10%，且DLCO占預(yù)計(jì)值%相對(duì)增加15%考慮IIM-ILD改善；FVC占預(yù)計(jì)值

13、%較基線(xiàn)值相對(duì)下降10%，或DLCO占預(yù)計(jì)值%相對(duì)下降15%，考慮IIM-ILD惡化；FVC下降 5% 與1.0 mgkg-1d-1或相等劑量的甲潑尼龍）聯(lián)合免疫抑制劑治療方案；或采用靜脈激素沖擊劑量，并聯(lián)合免疫抑制劑治療方案，即每天靜脈注射5001 000 mg甲基潑尼松龍，連續(xù)3 d后，過(guò)渡到口服潑尼松每天1.0 mg/kg，視病情改善，逐漸減量。主要不良反應(yīng)包括：增加體重、高血糖、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、股骨頸壞死、青光眼、白內(nèi)障和機(jī)會(huì)性感染等。免疫抑制劑：激素聯(lián)合免疫抑制劑作為IIM-ILD一線(xiàn)治療方案，是治療IIM-ILD的基石。在具體選擇免疫抑制劑治療IIM-ILD時(shí)，要結(jié)合每個(gè)患者具

14、體狀況，注意排除藥物相關(guān)禁忌證。霉酚酸酯：是肌苷單磷酸脫氫酶的抑制劑，抑制鳥(niǎo)苷核苷酸從頭合成，控制T細(xì)胞和B細(xì)胞的生成，并通過(guò)減少促纖維化細(xì)胞因子來(lái)減輕肺部疾病的進(jìn)展。霉酚酸酯與激素聯(lián)合一線(xiàn)治療IIM-ILD患者，或激素抵抗后加用霉酚酸酯治療后患者FVC增加，潑尼松用量減少。與硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺相比，霉酚酸酯優(yōu)點(diǎn)是肝腎毒性小，耐受性較好。目前霉酚酸酯與激素聯(lián)合方案更多用于慢性進(jìn)展IIM-ILD患者的一線(xiàn)治療。霉酚酸酯口服劑量為1 0002 000 mg/d。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、貧血和白細(xì)胞減少、機(jī)會(huì)性感染、可能誘發(fā)腫瘤。此藥相對(duì)安全，其不良反應(yīng)可隨劑量減少而降低。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（cal

15、cineurin inhibitor）：（1）環(huán)孢素：是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，能抑制IL-2介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化，抑制IL-2和其他細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。在一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，激素+環(huán)孢素聯(lián)合一線(xiàn)治療IIM-ILD患者，52周時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為71%，生存率為93%；激素+環(huán)孢素一線(xiàn)治療ASS-ILD患者的有效率達(dá)96.8%。環(huán)孢素用于激素耐藥抗Jo-1抗體陽(yáng)性的ILD患者或難治性ASS-ILD患者治療，能改善或穩(wěn)定患者FVC，減少患者激素劑量。回顧性研究顯示，環(huán)孢素與激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案治療DM相關(guān)急性、亞急性間質(zhì)性肺炎，部分患者的肺功能和影像改善或穩(wěn)定，患者生存率較常規(guī)治療歷

16、史對(duì)照組提高。環(huán)孢素劑量通常從每天25 mg/kg體重開(kāi)始給藥，分2次給藥。根據(jù)環(huán)孢素血清谷濃度，調(diào)整劑量，維持血清谷濃度100200 g/L。要密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能，當(dāng)肌酐水平升高30%時(shí)，停止使用環(huán)孢素。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染等。（2）他克莫司（tacrolimus）：是第二代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，又名FK-506，對(duì)IL-2介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化抑制作用較環(huán)孢素高。前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，他克莫司與激素聯(lián)合一線(xiàn)治療IIM-ILD，患者52周時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為87%。在單臂、多中心前瞻性臨床試驗(yàn)中，他克莫司和激素聯(lián)合治療IIM-ILD患者，52周生存率為88

17、.0%，52周無(wú)進(jìn)展生存率為76.4%。Meta分析顯示，經(jīng)他克莫司治療，難治性IIM-ILD患者FVC和DLCO改善或穩(wěn)定分別為89.3%和81.3%。多中心前瞻性臨床試驗(yàn)顯示，抗MDA5抗體陽(yáng)性的DM-ILD患者他克莫司與激素和靜脈環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，可提高M(jìn)DA5抗體陽(yáng)性IIM-ILD患者的6個(gè)月生存率。他克莫司和環(huán)孢素同為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，均可分別與激素聯(lián)合作為一線(xiàn)、二線(xiàn)及難治性IIM-ILD的治療方案。環(huán)孢素或他克莫司的選擇，主要取決于藥物安全性，患者個(gè)體反應(yīng)，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，使用過(guò)程中均要監(jiān)測(cè)血藥濃度。有學(xué)者認(rèn)為，他克莫司可用于經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的難治性IIM-ILD患者。他克

18、莫司劑量為13 mg/d，2次/d；需要根據(jù)血清谷濃度調(diào)整劑量，維持谷濃度510 g/L。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為感染、腎毒性、低鎂血癥、高血壓、肝毒性、惡性腫瘤等。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）是一種烷化劑，對(duì)T細(xì)胞具有多重作用，可導(dǎo)致其免疫記憶受損，是在CTD-ILD中唯一有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)的免疫抑制劑。但環(huán)磷酰胺治療IIM-ILD多為小樣本回顧性臨床研究。在系統(tǒng)綜述中，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后，57% IIM-ILD患者的VC和64%患者的DLCO明顯改善。靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療進(jìn)展性IIM-ILD患者，大約一半患者的FVC和HRCT評(píng)分獲得改善。經(jīng)環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合環(huán)孢素和激素治

19、療的皮肌炎相關(guān)急性、亞急性間質(zhì)性肺炎患者的生存率高于接受常規(guī)治療的患者。一項(xiàng)多中心前瞻性環(huán)磷酰胺靜脈沖擊與激素和他克莫司聯(lián)合治療抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD的研究顯示，與逐步升級(jí)治療組相比，初始三藥聯(lián)合治療組患者6個(gè)月存活率有明顯差異。治療IIM-ILD環(huán)磷酰胺靜脈劑量0.31.0 g/m2體表面積或1030 mg/kg體重，每2周或每月1次，與激素聯(lián)合612個(gè)月?？诜h(huán)磷酰胺劑量范圍為12.5 mg/kg體重/d。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕度至中度惡心嘔吐、白細(xì)胞減少，影響生育能力，機(jī)會(huì)性感染；出血性膀胱炎和惡性腫瘤少見(jiàn)?？紤]其潛在毒性，目前國(guó)外學(xué)者傾向用于治療快速進(jìn)展、嚴(yán)重、難治性IIM-IL

20、D患者。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是6-巰基嘌呤的衍生物，通過(guò)抑制嘌呤合成，抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖。對(duì)激素抵抗的IIM-ILD患者加用硫唑嘌呤治療后，54%患者FVC及 DLCO增加，呼吸困難減輕，潑尼松劑量減少；硫唑嘌呤和激素聯(lián)合治療抗Jo-1抗體陽(yáng)性IIM-ILD患者有效率為50%。硫唑嘌呤口服劑量為23 mgkg-1d-1。有條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)可在使用硫唑嘌呤前，檢測(cè)硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的活性水平。硫唑嘌呤使用過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝功能等，不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、機(jī)會(huì)性感染、肝酶升高和皮膚癌等。甲氨蝶呤（methotrexate

21、，MTX）是一種葉酸拮抗劑，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻礙DNA合成，影響T細(xì)胞生成和活化。甲氨蝶呤通常用于治療炎癥性關(guān)節(jié)炎和肌炎。系列病例報(bào)道中，26%31%的IIM-ILD患者接受過(guò)MTX治療，但有關(guān)MTX與激素聯(lián)合治療IIM-ILD的有效性及安全性數(shù)據(jù)非常有限。一項(xiàng)回顧性研究中，有17例IIM-ILD患者接受MTX和激素聯(lián)合治療，臨床反應(yīng)率為47%（8/17）。目前MTX通常不作為IIM-ILD的常規(guī)治療藥物。生物制劑：（1）利妥昔單抗（rituximab- anti-CD20 antibody，RTX）是一種針對(duì)B細(xì)胞CD20抗原蛋白的單克隆抗體，可使B細(xì)胞耗竭長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。很少有報(bào)道將利

22、妥昔單抗與傳統(tǒng)免疫抑制劑聯(lián)合作為IIM-ILD患者的一線(xiàn)治療，主要用于治療難治性抗Jo-1抗體陽(yáng)性或抗MDA5抗體陽(yáng)性的IIM-ILD患者。利妥昔單抗治療肌炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，抗Jo-1抗體陽(yáng)可預(yù)測(cè)難治性IIM患者對(duì)利妥昔單抗治療有較好的治療反應(yīng)。反復(fù)難治性或進(jìn)展性ASS-ILD患者經(jīng)利妥昔單抗治療后，隨訪(fǎng)1年和3年，多數(shù)患者肺功能和CT影像穩(wěn)定或改善。文獻(xiàn)總結(jié)報(bào)道28例抗MDA5抗體陽(yáng)性RP-ILD利妥昔單抗治療，其中大部分患者為對(duì)常規(guī)治療耐藥的難治性病例，經(jīng)利妥昔單抗治療后，有15例（53%）對(duì)利妥昔單抗有治療反應(yīng)。利妥昔單抗用法為靜脈注射1 000 mg/次，間隔2周，每個(gè)療程共2次

23、。根據(jù)病情可在612個(gè)月后接受第2個(gè)療程。不良事件主要包括感染，皮疹，心律失常等。（2）其他生物制劑：病例報(bào)道顯示，巴利昔單抗、托珠單抗等其他生物制劑對(duì)抗MDA-5抗體陽(yáng)性難治性RP-ILD-DM部分患者有一定效果。免疫球蛋白：靜脈輸注免疫球蛋白（IVIg）不屬于免疫抑制治療。其用于治療IIM-ILD的數(shù)據(jù)僅限于個(gè)案報(bào)告和病例系列報(bào)道。IVIg可考慮用于難治性、嚴(yán)重或快速進(jìn)展的IIM-ILD，或?qū)γ庖咭种苿┯忻黠@禁忌證的IIM-ILD患者。IVIg用法為每天0.4 g/kg體重，每個(gè)月用5 d，連續(xù)用36個(gè)月。不良反應(yīng)有頭痛、發(fā)熱、疲勞、惡心、心動(dòng)過(guò)速和過(guò)敏。JAK抑制劑：托法替布（tofac

24、itinib，TOF）是一種Janus激酶抑制劑，可阻斷多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，包括干擾素和IL-6。國(guó)內(nèi)的單臂開(kāi)放標(biāo)簽前瞻性臨床試驗(yàn)中，對(duì)病程50%的抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD患者，給予托法替布（10 mg/d）早期聯(lián)合激素治療，6個(gè)月生存率高于歷史對(duì)照組。對(duì)大劑量激素、環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺三聯(lián)治療無(wú)效的難治性抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD患者，加用托法替布（10 mg/d）治療后，5例的患者中有3例治療反應(yīng)良好并存活；而未接受托法替布治療的6例患者均死亡。這些結(jié)果顯示JAK抑制劑是一種新的潛在早期抗MDA5陽(yáng)性DM-ILD和難治性RPILD的治療方法，需要在更大樣本的新發(fā)病例或難治性病例的

25、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。托法替布主要不良反應(yīng)是感染，特別是病毒感染；接受托法替布治療的患者的巨細(xì)胞病毒再激活率為100%和帶狀皰疹感染率為60%。4. IIM-ILD治療方案：IIM-ILD患者臨床病程，對(duì)治療反應(yīng)及臨床預(yù)后存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。因此，IIM-ILD患者治療應(yīng)早期、規(guī)范、個(gè)體化，多學(xué)科參與制定治療策略和治療方案，使患者獲得最佳的癥狀改善，肺功能水平恢復(fù)到接近基線(xiàn)，維持更長(zhǎng)時(shí)間的疾病緩解或穩(wěn)定。初始治療策略制定和治療方案選擇要綜合考慮IIM-ILD患者ILD起病形式（急性/亞急性或慢性起病）、ILD嚴(yán)重程度、肺部病變可逆性、MSA、預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素?；诨仡櫺匝芯浚±盗?/p>

26、、有限的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)合專(zhuān)家意見(jiàn)，對(duì)IIM-ILD患者處理流程和藥物治療方案選擇（圖11）建議如下。注：a危重癥患者可酌情給予激素沖擊治療；b存在他克莫司或環(huán)孢素使用禁忌的患者可選擇霉酚酸酯；c抗MDA-5陽(yáng)性IIM-ILD患者選擇；d復(fù)發(fā)性IIM-ILD酌情增加激素劑量圖11IIM-ILD治療處理流程IIM-ILD初始治療：激素是治療IIM-ILD患者的基礎(chǔ)藥物。回顧性觀察結(jié)果顯示，有47%48%的IIM-ILD患者對(duì)激素單藥治療無(wú)效，或在單用激素治療后疾病進(jìn)展，激素單藥治療IIM-ILD復(fù)發(fā)較高。激素和免疫抑制劑早期聯(lián)合治療，對(duì)IIM-ILD生存有益。雖然無(wú)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，

27、回顧性研究及大多數(shù)專(zhuān)家支持初始使用各種免疫抑制劑與激素聯(lián)合用于IIM-ILD患者初始治療，可更好地控制疾病，減少激素用量，減少疾病復(fù)發(fā)。激素聯(lián)合各種免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素等，均用于IIM-ILD患者初始治療。但前瞻性或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指導(dǎo)醫(yī)生IIM-ILD免疫抑制劑選擇證據(jù)有限。一項(xiàng)回顧性觀察研究比較了霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等藥物對(duì)IIM-ILD患者的療效，各藥物對(duì)改善患者肺功能和減少激素用量的效果相似。一項(xiàng)單中心回顧性研究觀察到，輕度至中度肺功能損害的IIM-ILD患者經(jīng)硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療，均能改善患者FVC，減少患者潑尼松用量。前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

28、及回顧性研究顯示，激素聯(lián)合他克莫司或環(huán)孢素治療IIM-ILD效果相當(dāng)。對(duì)于IIM相關(guān)急性、亞急性間質(zhì)性肺炎患者，激素、環(huán)孢素和靜脈環(huán)磷酰胺沖擊三藥聯(lián)合治療，1/2患者存活。IIM-ILD患者可表現(xiàn)為RP-ILD，是IIM患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。小樣本病例系列及個(gè)案報(bào)道靜脈激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療嚴(yán)重急性呼吸衰竭及RP-ILD的IIM患者，部分患者有效。對(duì)于IIM患者的RP-ILD治療，部分專(zhuān)家仍然建議酌情選擇靜脈激素沖擊劑量聯(lián)合免疫抑制劑治療方案。慢性起病無(wú)肺外表現(xiàn)的IIM-ILD患者是否需要治療，目前缺乏證據(jù)，多數(shù)專(zhuān)家傾向?qū)o(wú)ILD癥狀的IIM患者，ILD穩(wěn)定，與患者共同討論決策，可選擇每

29、36個(gè)月隨訪(fǎng)觀察；如病情進(jìn)展則開(kāi)始治療?；诨仡櫺杂^察及有限的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，IIM-ILD初始治療的免疫抑制劑選擇，需綜合ILD嚴(yán)重程度，起病形式，藥物安全性及臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等。【推薦意見(jiàn)7】對(duì)于初治的IIM-ILD患者，推薦大多數(shù)情況下給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成28票，反對(duì)0票，棄權(quán)2票）?！就扑]意見(jiàn)8】初治的慢性、輕-中度IIM-ILD患者，推薦激素與霉酚酸酯或硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成30票，反對(duì)0票，棄權(quán)0票）。【推薦意見(jiàn)9】初治的急性、重度IIM-ILD患者，推薦大劑量激素與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑

30、聯(lián)合治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成27票，反對(duì)2票，棄權(quán)1票）。ASS-ILD治療：ASS-ILD治療方案的選擇，主要依據(jù)ILD起病形式，嚴(yán)重程度，胸部CT（病變可逆性），肺外癥狀，藥物安全性等綜合考慮。既往回顧性臨床研究提示，激素單藥治療ASS-ILD有效率為50%90%，但激素單藥治療ASS-ILD患者復(fù)發(fā)較高，部分患者激素耐藥以及長(zhǎng)期使用激素耐受性差。多數(shù)學(xué)者傾向初始治療激素聯(lián)合免疫抑制劑。激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療ASS-ILD患者2年無(wú)進(jìn)展生存率高于激素單藥治療患者。在回顧性病例系列和隊(duì)列研究中，激素聯(lián)合霉酚酸脂、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素等治療方案均在臨床實(shí)踐中用于A

31、SS-ILD患者初始治療，但沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其中一種藥物優(yōu)越性。一項(xiàng)單中心硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療輕度至中度肺功能損害的IIM-ILD患者回顧性研究（其中2/3為ASS-ILD患者）觀察到，治療后患者FVC改善，潑尼松用量減少，患者對(duì)霉酚酸酯耐受性好于硫唑嘌呤。當(dāng)ASS-ILD有其他肌肉外特點(diǎn)時(shí)，如炎癥性關(guān)節(jié)炎選擇硫唑嘌呤，皮膚受累選擇霉酚酸酯。小樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及回顧性研究顯示，激素聯(lián)合他克莫司或環(huán)孢素治療ASS-ILD效果相當(dāng)。對(duì)于快速進(jìn)展及危重ASS-ILD患者，病例系列及個(gè)案報(bào)道靜脈激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療，大部分患者有效。【推薦意見(jiàn)10】慢性起病、輕至中度ASS-ILD初治

32、患者，建議激素聯(lián)合霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成30票，反對(duì)0票，棄權(quán)0票）?！就扑]意見(jiàn)11】對(duì)于急性起病、重度ASS-ILD初治患者，選擇大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成29票，反對(duì)1票，棄權(quán)0票）。【推薦意見(jiàn)12】對(duì)于快速進(jìn)展及危重ASS-ILD患者，酌情選擇激素沖擊劑量聯(lián)合環(huán)磷酰胺，加或不加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成24票，反對(duì)2票，棄權(quán)4票）?？筂DA5抗體陽(yáng)性DM-ILD治療：目前抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD的主要治療方案是激素聯(lián)合免疫抑制劑。日本的多中心前瞻性

33、研究納入29例抗MDA5+DM-ILD患者，給予潑尼松（1.0 mgkg-1d-1）聯(lián)合他克莫司和靜脈注射環(huán)磷酰胺治療，患者的6個(gè)月生存率明顯高于從大劑量激素開(kāi)始逐步添加其他免疫抑制劑的歷史對(duì)照組患者（89%比33%）。另一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)臨床研究的亞組分析顯示，抗MDA5+DM-ILD患者激素聯(lián)合他克莫司組52周時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為63%，激素聯(lián)合環(huán)孢素組為40%。病例系列報(bào)道，大劑量激素聯(lián)合霉酚酸酯亦用于抗MDA5+DM-ILD患者初始治療及對(duì)他克莫司耐藥的患者治療。抗MDA5抗體+RP-ILD-DM患者對(duì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療反應(yīng)較差，病死率較高，缺乏有效的治療方案。幾項(xiàng)回顧性研究比較了激

34、素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合治療與激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或激素+環(huán)磷酰胺二藥聯(lián)合治療抗MDA5抗體+RP-ILD效果，結(jié)果并不一致。近年有關(guān)MDA5抗體+RP-ILD處理的西班牙專(zhuān)家組共識(shí)中，推薦對(duì)MDA5抗體+RP-ILD患者選擇激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑二藥聯(lián)合療法；或激素+鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑和靜脈注射環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合療法。當(dāng)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑不可用時(shí)，可考慮霉酚酸酯替代。鑒于現(xiàn)有抗MDA5抗體+DM-ILD的主要證據(jù)為回顧性研究，僅有少數(shù)小樣本前瞻性開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)；抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-ILD患者治療方案的選擇取決于患者病情和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)?！就扑]意見(jiàn)13】對(duì)于初治的抗MDA-5抗體陽(yáng)

35、性DM-ILD患者，建議依據(jù)ILD起病形式、嚴(yán)重程度，酌情選擇激素與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑不適用，選擇霉酚酸酯）或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑的二聯(lián)或三聯(lián)治療方案。（投票專(zhuān)家30人；贊成24票，反對(duì)2票，棄權(quán)4票）。復(fù)發(fā)和難治性IIM-ILD處理：（1）IIM-ILD復(fù)發(fā)處理。部分IIM-ILD患者初始治療ILD改善，但在激素減量，或停用后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，甚至多次復(fù)發(fā)，發(fā)展為進(jìn)展性肺纖維化。其中，ASS-ILD患者激素減量，病情復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于IIM-ILD復(fù)發(fā)患者，建議再次評(píng)估患者是否有導(dǎo)致復(fù)發(fā)的其他可能原因，如合并肺部感染、藥物性肺損傷、呼吸肌無(wú)力等。對(duì)于IIM-ILD復(fù)發(fā)治療：增加激

36、素劑量，維持原有免疫抑制劑，或更換其他免疫抑制劑，或增加一種免疫抑制劑。經(jīng)免疫抑制劑轉(zhuǎn)換，或增加免疫抑制劑治療仍然無(wú)效，考慮選擇利妥昔單抗治療、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）等?；仡櫺匝芯匡@示對(duì)常規(guī)免疫抑制治療耐藥，反復(fù)復(fù)發(fā)或進(jìn)展ASS-ILD患者經(jīng)利妥昔單抗治療后，多數(shù)患者肺功能和CT影像穩(wěn)定或改善。【推薦意見(jiàn)14】對(duì)于IIM-ILD患者，ILD復(fù)發(fā)，在排除感染等其他因素后，建議酌情增加激素劑量；或更換免疫抑制劑種類(lèi)，或增加一種免疫抑制劑等治療。對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)或進(jìn)展性抗ASS-ILD患者，酌情選擇利妥昔單抗治療。（投票專(zhuān)家30人；贊成，28票，反對(duì)0票，棄權(quán)2票）。難治性IIM-ILD處理：II

37、M-ILD患者經(jīng)激素聯(lián)合1種及1種以上免疫抑制劑治療后，ILD仍然進(jìn)展，為難治性IIM-ILD。在調(diào)整治療前，建議再次詳細(xì)評(píng)估，確定患者是否有導(dǎo)致病情進(jìn)展的其他可能原因，如合并肺部感染、藥物性肺損傷、呼吸肌無(wú)力等。對(duì)難治性IIM-ILD治療方案調(diào)整包括：更換不同的免疫抑制劑；或增加一種免疫抑制劑；或選擇其他挽救性療法：如利妥昔單抗、托法替布、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換?！就扑]意見(jiàn)15】對(duì)于難治性IIM-ILD患者，排除感染等其他原因后，建議更換不同免疫抑制劑；或增加一種免疫抑制劑；或酌情選擇其他替代方案：如利妥昔單抗、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）等。（投票專(zhuān)家30人；贊成28票，反對(duì)0票，

38、棄權(quán)2票）。5.隨訪(fǎng)及療程：IIM-ILD患者初始治療1個(gè)月后，應(yīng)對(duì)患者臨床癥狀（如呼吸困難、咳嗽、皮疹及肌力等）、HRCT和肺功能進(jìn)行復(fù)查，評(píng)估患者對(duì)前期治療的反應(yīng)，監(jiān)測(cè)相關(guān)藥物不良反應(yīng)。如果改善，激素逐步減量，維持免疫抑制劑治療；適當(dāng)延長(zhǎng)復(fù)查間隔時(shí)間，每隔36個(gè)月再評(píng)估，根據(jù)治療反應(yīng)繼續(xù)調(diào)整治療?；颊逨VC下降超過(guò)10%或DLCO下降超過(guò)15%，臨床癥狀?lèi)夯騂RCT顯示病變范圍增加，提示IIM-ILD治療失敗和疾病進(jìn)展。應(yīng)每隔2至4周，或更頻繁地評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)及病情變化。IIM-ILD激素和免疫抑制劑治療療程目前沒(méi)有共識(shí)。多數(shù)IIM-ILD患者需要長(zhǎng)期免疫抑制治療。ASS-ILD患

39、者在激素減量，停用激素及免疫抑制劑治療后，復(fù)發(fā)率較高，應(yīng)定期隨訪(fǎng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。6. 抗纖維化治療：部分IIM-ILD患者肺纖維化，經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療，仍然發(fā)展為進(jìn)展性肺纖維化表型。IIM-ILD患者如在治療的24個(gè)月內(nèi)，患者FVC占預(yù)計(jì)值%較基線(xiàn)值相對(duì)下降10%；或FVC占預(yù)計(jì)值%較基線(xiàn)值相對(duì)下降5%，且DLCO占預(yù)計(jì)值%相對(duì)下降15%；或FVC占預(yù)計(jì)值%較基線(xiàn)值相對(duì)下降5%，且HRCT示肺纖維化加重；或FVC占預(yù)計(jì)值%較基線(xiàn)值相對(duì)下降5%，且呼吸癥狀?lèi)夯?，或呼吸癥狀持續(xù)惡化，且HRCT示肺纖維化加重；在排除其他原因后，判斷為進(jìn)展性肺纖維化表型。RCT結(jié)果表明，尼達(dá)尼布可以延緩具有

40、進(jìn)展性肺纖維化表型ILD的肺功能下降，減少急性加重頻率，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存，從而降低病死率。吡非尼酮具有延緩進(jìn)展性肺纖維化表型ILD，未分類(lèi)的進(jìn)展性間質(zhì)性肺疾病患者肺功能下降的速度?！就扑]意見(jiàn)16】對(duì)于具有進(jìn)展性肺纖維化表型的IIM-ILD患者，推薦在激素聯(lián)合免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上，加用抗肺纖維化藥物（如尼達(dá)尼布或吡非尼酮）。（投票專(zhuān)家30人；贊成30票，反對(duì)0票，棄權(quán)0票）。7. 非藥物治療：IIM-ILD患者除藥物治療外，非藥物治療方法有助于減輕IIM-ILD癥狀，改善及提高患者生活質(zhì)量。建議對(duì)有靜息或活動(dòng)后低氧血癥患者進(jìn)行氧療或移動(dòng)性氧療；對(duì)能耐受的患者，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)肌肉組織和功能恢復(fù)有益。通過(guò)肺康復(fù)治療改善呼吸困難、抑郁、焦慮和生活質(zhì)量。建議患者每年接種