3醫(yī)學免疫學細胞免疫

1、11免 疫 應 答 章曉聯(lián) 教授武漢大學基礎醫(yī)學院免疫學系1免疫應答的概念 免疫應答:指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后,淋巴細胞特異性識別抗原分子,發(fā)生活化,増生,分化或無能,凋亡,進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。（immune response)正性免疫應答:是指對非己抗原發(fā)生的破壞和(或)清除;負性免疫應答:是指抗原誘導形成的免疫耐受狀態(tài)。2免疫應答的類型 細胞免疫應答（T細胞介導的免疫應答）,體液免疫應答（B細胞介導的免疫應答或抗體介導的免疫應答）。機體發(fā)生不同類型的免疫應答，主要取決于抗原的種類和劑量，以及機體的免疫功能狀態(tài)和反應性。 3免疫應答的基本過程 抗原的識別階段 （感應階段） T

2、/B細胞活化，增殖，分化階段 （反應階段）效應細胞產(chǎn)生效應物質(zhì)并發(fā)揮作用 階段（效應階段）4免疫應答的結(jié)局及生物學意義 一般正常情況下機體能識別自己與非己，對自己成分產(chǎn)生負應答即免疫耐受，對非己成分產(chǎn)生正應答，清除非己抗原并對免疫應答發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過上述生理性免疫應答，從而保護機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 但在異常情況下，對自己成分產(chǎn)生正應答，則造成自身免疫性疾病，對非己成分產(chǎn)生過強應答或不應答，則造成超敏反應，免疫功能低下。5參與免疫應答的成份及免疫應答發(fā)生的場所成分：1. 抗原 TD-Ag(引起體液免疫和細胞免疫） TI-Ag(引起體液免疫） .細胞T細（CD4+T; CD8+T) B細胞 APC

3、 3. 免疫分子 MHC、CD-Ag 、AM 、CK 、Ab 4.其他 酶類 場所：主要在外周免疫器官 1 . T細胞介導的免疫應答一. T細胞對抗原的識別(感應階段)T細胞的表面標志一、復合物CD3分子的胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸活化基序（ITAM），能夠轉(zhuǎn)導TCR所接受的Ag刺激信號。T細胞抗原受體（TCR）: TCRab, TCRgdCOOHCOOH-s-s-s-s-s-s-s-s-s-s-NH2NH2COOHCOOHTCR -s-s-s-s-s-s-NH2NH2COOHCOOH-s-s-s-s-NH2NH2COOHCOOHITAMTCR-CD3復合物示意圖T細胞抗原受體（TCR）ITAMAgCD

4、3CD4/8TCRMHC-II/ICD4/8分子屬T細胞輔助受體，能分別與MHC-II/I類分子的近膜端非多態(tài)區(qū)結(jié)合，參與T細胞的信號轉(zhuǎn)導以及T細胞的陽性和陰性選擇過程。T 細 胞信號導入胞內(nèi) 二、和分子1 . T細胞介導的免疫應答第一節(jié). T細胞對抗原的識別(感應階段) T細胞識別抗原(主要是TD-Ag)的部位是TCR (TCR屬于IgSF,與Ig有著類似可變區(qū)的結(jié)構(gòu)), 其中CDR1與CDR2結(jié)合MHC分子多態(tài)區(qū)和抗原肽的兩端, 而CDR3則識別抗原肽中央的T細胞表位。TCR識別抗原的特點 不識別游離抗原肽 雙識別 （識別Ag肽與MHC分子） 有MHC限制性（自身分子）二T細胞識別抗原后的

5、活化（反應階段） 1T細胞的活化劑： 特異性抗原 T細胞多克隆激活劑：mitogen (PHA ConA PWM)、抗T細胞表面分子的單克隆抗體。SAg。 2T細胞活化的信號要求 T細胞要進行活化、增殖進而分化為效應細胞，需要有兩個信號的刺激，即雙信號作用。第一信號來自雙識別，第二信號為協(xié)同刺激分子(co-stimulatory molecules CM)與相應的協(xié)同刺激分子受體(co-stimulatory molecules receptor CMR)結(jié)合后所提供的協(xié)同刺激信號 (co-stimulatory signal) 細胞外信號的轉(zhuǎn)導可轉(zhuǎn)換成細胞內(nèi)的生化事件。即引起基因的轉(zhuǎn)錄激活和

6、表達。由CD28/B7發(fā)出的第二信號能增強CK(IL-2)基因轉(zhuǎn)錄，增強mRNA的穩(wěn)定性，促進細胞存活蛋白bcl-XL的表達，從而保護T細胞免于凋亡；誘生T細胞表達CTLA-4分子，促進CD3分子的ITAM去磷酸化。3T細胞活化后的表現(xiàn) 分泌CK Th1IL-2、IFN- 、TNF-增強并參與細胞免疫應答，調(diào)節(jié)Th2。 Th2IL-4、10增強體液免疫應答，調(diào)節(jié)Th1。表達CKR 如IL-2R等克隆擴增分化成效應細胞 CD4、CD8效應性CD4、CD8合成效應分子三T細胞活化的胞內(nèi)分子機制（信號的轉(zhuǎn)導過程）TCR胞內(nèi)段很短，不能啟動胞內(nèi)生化事件的發(fā)生。需要T細胞膜上其他分子幫助其傳送信號。其信

7、號的轉(zhuǎn)導過程為： APC-AgTCRTCR交聯(lián)（TCR位置及構(gòu)象發(fā)生改變）離子通道開放、胞內(nèi)信號蛋白酶（主要是PTK protein tyrosine kinase. 蛋白酪氨酸激酶，包括P56LCK、P59fyn及ZAP-70等）活化CD3胞內(nèi)段ITAM酪氨酸殘基磷酸化ZAP-70與CD3的ITAM結(jié)合ZAP-70磷酸化 ZAP-70磷酸化（P56LCK）接頭蛋白(LAT,SLP-76)活化磷脂酶C-(PLC-)活化裂解磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2），使其成為IP3(三磷酸肌醇)和DAG（甘油二酯）。這是兩個重要的信息分子。 IP3開放胞膜Ca2+通道Ca2+內(nèi)流Ca2+胞漿內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶活化轉(zhuǎn)

8、錄因子（NFAT）去磷酸根由胞漿轉(zhuǎn)位至核內(nèi)。DAG活化蛋白激酶C(PKC)活化轉(zhuǎn)錄因子NF-B（使NF-B與I-B復合物解離）轉(zhuǎn)位至核內(nèi)。 ZAP-70磷酸化活化G蛋白活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAP激酶）級聯(lián)反應活化fos、Jun轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）活化。轉(zhuǎn)錄因子的作用：結(jié)合到效應分子的基因調(diào)控區(qū)（增強子和啟動子）促使細胞基因轉(zhuǎn)錄分泌CK和效應蛋白。CK和效應蛋白可分泌到細胞外，可表達在細胞膜表面。細胞外，如：IL-2、IFN-、TNF-等多種淋巴因子。膜表面，如：CD-40L和FasL。 四細胞免疫應答的效應形式(效應階段) 細胞免疫應答的效應形式有兩種：一是CD4+T細胞介導的炎癥反應，

9、二是CD8+T細胞介導的細胞毒作用。 1.CD4+T細胞介導的炎癥反應介導炎癥反應，參與細胞免疫效應的CD4+ T細胞主要是CD4+的Th1細胞。作用過程：APC-AgCD4+Th1細胞通過雙信號活化 活化后的APCIL-1、IL-12 旁分泌并表達IL-2R、IL-12R增殖分化成效應 自分泌 Th1IL-2 Tm（致敏）的CD4+Th1細胞釋放多種細胞 相同Ag因子使局部組織產(chǎn)生以淋巴細胞和單核細胞浸潤為主的慢性炎癥反應或遲發(fā)型超敏反應。 巨噬細胞活化： 吞噬-溶酶體； 產(chǎn)生超氧離子和NO; MHC-II, 向T細胞提呈抗原T細胞活化Th1：IFN-gamma使輔助B細胞活化Th2：CD40L結(jié)合B細胞CD40， 使B細胞活化中性粒細胞活化2.CD8+T細胞介導的細胞毒作用 介導細胞毒作用，參與細胞免疫效應的CD8+ T細胞主要是CD8+的Tc細胞，又稱為CTL。 作用過程如下： 靶細胞AgCD8+Tc細胞通過雙信號活 Th1IL-2 活化的APCIL-1、IL