神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述和治療

1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrineneoplasms, NENs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì) 胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，但最常見的是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器 官，其次為肺。NENs包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrinetumours, NETs)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinecarcinomas, NECs)。該指南 主要關(guān)注點(diǎn)為散發(fā)性小腸NENs (smallintestinalNENs, SI-NENs)和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的診治，因?yàn)檫@是晚期胃腸胰 (gastroente

2、ropancreaticneuroendocrine neoplasms, GEP)-NENs 中最常見的 類型，而其他胃腸道來源的NENs處理均應(yīng)遵循同樣的原則。腫瘤的增殖活性、 生長抑素受體(somatostatinreceptor , SSTR)的表達(dá)水平、腫瘤的生長速度 以及腫瘤負(fù)荷均為臨床治療決策制定過程中需要考慮的重要因素。診斷與病理/分子生物學(xué)2020版指南采用了 2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)。病理診斷 報告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級、嗜銘蛋白A (CgA)和突觸素(Syn)等免 疫組化染色。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素(如胃泌素、胰島素、胰高

3、 血糖素和血清素等)的特異性染色。表1. 2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs分型形態(tài)學(xué)分級核分裂象(Zinin?) aKi-67 指數(shù)(%) b分化好的過論G122020大細(xì)胞性小細(xì)胞性G32020M1NEN曲貓褥病變注：班班區(qū),為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed螞盛99娛位溟通殳 neoplasm);a10HPF = 2mm2,至少有40個(*40放大倍數(shù))核分裂密度最高的區(qū)域；0為 M1BI抗體，500 -2000個腫瘤細(xì)胞在核標(biāo)記最高區(qū)域的白分比分期和風(fēng)險評估TNM(tumour, node and metastasis)分期和腫瘤分級是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行

4、評估。CT及MRI是最常用的影像學(xué)評估手段。而對于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶，超聲造影有時不失為一種很好的檢查方法。內(nèi)鏡 超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法，且可進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確 病理診斷。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga、64Cu標(biāo)記的生長 抑素類似物（somatostatinanalogues, SSA） PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的 NET病灶，并可用于疾病分期、術(shù)前影像學(xué)評估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT 更有利于評估G3 NENs和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯 示攝取陽性提示NENs預(yù)后較差

5、。對于所有G2級以上NENs患者同時行 18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息， 但應(yīng)個體化評估，平衡潛在優(yōu)勢和經(jīng)濟(jì)成本。局部/局部進(jìn)展期病變的處理對于局部/局部進(jìn)展期G1/G2 NETS,手術(shù)切除是首選的治療方法。腫瘤長徑2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs可以選擇觀察等待而無需立即手術(shù)，可以采用每 年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀察。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十 二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀察等待。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者， 應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于有功能的Pan-NETs,無論腫瘤大小, 均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫

6、瘤長徑2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)聯(lián)合區(qū) 域淋巴結(jié)切除術(shù)。局部剜除適用于腫瘤長徑2 cm有功能的Pan-NETs （如胰島 素瘤）。對于SI-NETs,根治性切除手術(shù)可以降低腸道并發(fā)癥（腸梗阻和局部缺 血）的發(fā)生風(fēng)險，并且可以改善預(yù)后。進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理.轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療 對于IV期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟，可以選擇手術(shù) 治療。對于晚期SI-NETs,為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，可考慮行姑息 性原發(fā)病灶切除。對于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NETs（如類癌綜合征）或 有功能的Pan-NETs,減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀。對于不可切除

7、的肝轉(zhuǎn)移，肝 移植可能是較好的選擇，也可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療。手術(shù)切除聯(lián)合 術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能。.術(shù)后輔助治療對于G1/G2NETS,不推薦行術(shù)后輔助治療，但是對于NEC可以考慮齡類為基 礎(chǔ)的輔助化療。.控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療長效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETS的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可以改善70%80%的 類癌綜合征癥狀（潮紅和腹瀉）。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ) 救治療。常規(guī)治療失敗時.，可以考慮使用長效帕瑞肽。癥狀頑固時，可以采用IFN- a聯(lián)合SSA作為二線治療。Telotristatethyl是血清素合成限速酶

8、，已被批準(zhǔn)用 于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者。對于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時 的難治性類癌綜合征，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括： 氯甲苯睡嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤，PPI可以長期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀。.抗增殖治療GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療（SSA、IFN-a）,靶向藥依維莫司、舒尼 替尼和化療eSSTR陽性，生長緩慢且Ki-67指數(shù)“10%的晚期GI-和Pan-NETs, 推薦使用SSA控制腫瘤生長。IFN-a可考慮用于SSTR功能顯像陰性，特別是中 腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs和明確進(jìn)展的無功能G

9、I-NETSo功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司 治療。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。.全身化療推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期G3 NENs,而對于分化良 好、生長緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67 指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮。鏈胭霉素聯(lián)合5-氟尿嗜咤化療一直 是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦。也可以采用替莫陛胺單藥或替莫陛胺聯(lián) 合卡培他濱(CAPTEM)作為晚期Pan-NETs的治療。轉(zhuǎn)移性高級別NEC推薦順 鉗/依托泊普或卡旬/依托泊普方案進(jìn)行一線化療。二線治療沒有明確方

10、案，替莫 啜胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-筑尿喀咤或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鐺或 伊立替康等方案可以考慮。.肽受體放射性核素治療(p叩tidereceptor radionuclide therapy, PRRT)PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs。177LU-DOTATATE推薦用于進(jìn)展的中腸NETs和Pan-NETs的治療。177LU-DOTATATE治療的安全性較好，但仍有3%4%的患者治療后可能出現(xiàn) 不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者發(fā)生1/2級長期的 腎損傷。對于類癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用，以預(yù)防PRRT治療后 腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重。隨訪和生存 隨訪應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀察、生化指標(biāo)的檢測、常規(guī)影像學(xué)和SSTR 功能顯像檢查。對于R0/R1切除的G1和G2（Ki-67指數(shù)5%）NETs,建議每 6個