第次臨床藥理學GCP詳解

1、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 第三軍醫(yī)大學藥理學教研室 陳曉紅（good clinical practice，GCP）9/22/20221教學目的與要求了解：藥物臨床試驗質量管理規(guī)范發(fā)展。理解： 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范目的。我國藥品管理法規(guī)和安全性評價規(guī)范。藥品臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）。掌握：藥物臨床試驗方案。應用：GCP 的質量保證。9/22/20222重點：藥物臨床試驗方案。難點：GCP 的質量保證 9/22/20223 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 國際上通稱 good clinical practice(GCP)。 有關實施藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定。 臨床試驗各方的責任、臨床試驗的

2、方案設計、 組織實施、監(jiān)察稽查、記錄分析、總結報告 和質量保證等技術規(guī)范。9/22/20224 實施GCP目的 充分保護受試者的權益和安全，保證臨床試驗過 程科學規(guī)范及試驗結果準確可靠。 新藥臨床試驗時，必須執(zhí)行GCP 法定要求： 藥品管理法規(guī)定，藥物臨床試驗 必須執(zhí)行藥物臨床試驗質量管理規(guī)范； 新藥完成臨床試驗并通過國務院藥品監(jiān)督管理部 門（SFDA）審批，才能獲得新藥證書。9/22/20225 第一節(jié) GCP的形成與發(fā)展一、GCP形成的歷史背景及發(fā)展（一）歷史背景 歷史上，所進行的生物學試驗中，以人為實驗對 象，侵犯人權的嚴重事件曾屢有發(fā)生。 二次世界大戰(zhàn)期間 日、德法西斯為戰(zhàn)爭目的，曾以

3、中國人和猶太人為 對象進行細菌毒性試驗和化學毒劑試驗，構成了慘 無人道的反人類反科學暴行。9/22/2022620世紀50年代至70年代間美國對數以千計的居民進行放射性核素試驗；將老年人、精神失?；颊?、兒童、窮困黑人甚至 監(jiān)獄中犯人作為藥物受試對象的事件時有發(fā)生。 這些在藥物人體試驗中，違背受試人員的意愿、 侵犯人的權益的做法，引起醫(yī)藥界及國際社會的 極大關注。9/22/20227 （二） GCP發(fā)展1、國際方面紐倫堡會議規(guī)定(1947年) 針對以上等以人為試驗對象所進行的生物學試驗中存在的種種流弊和有悖倫理的行為，國際上曾作出著名的紐倫堡規(guī)定予以制止。規(guī)定要點包括：受試者必須是自愿參入試驗；

4、試驗應能取得對社會有利的結果；人體試驗前必須具備充分的動物實驗基礎；9/22/20228人體試驗必須避免對受試者帶來精神與肉體痛苦；不允許進行有可能導致死亡或傷殘的試驗；試驗的危險度不能超過試驗所要研究解決問題的 人道主義意義；有必要的準備和措施保護受試者；科學上合格的人員才能進行人體試驗工作；受試者在試驗期間可要求終止試驗；試驗者在必要時可隨時審勢終止試驗。9/22/20229赫爾辛基宣言(1964年) 18屆世界醫(yī)學大會，針對已發(fā)生的各類人體試驗中 侵犯人權的嚴重社會問題，發(fā)表赫爾辛基宣言：以人為對象的生物醫(yī)學試驗必須遵守的基本原則。強調任何以人為對象的研究，其所預期獲得的學術 價值和社會

5、利益，均不可置于對受試者權益和健康 的維護之上。 宣言經多次世界醫(yī)學大會的修訂和確認，現已 成為醫(yī)藥學界進行藥物臨床試驗的倫理學基礎。9/22/202210美國GCP的基本框架形成（1976年）20世紀60年代 FDA提出藥物臨床試驗需征得受試者的同意，并簽寫 知情同意書的要求； 1976年 提出藥物臨床試驗應建立機構審查委員會 (IRE) 或倫理委員會(EC)，同時要求在進行新藥臨床試驗 前，由IRE或EC審查臨床試驗方案。 9/22/202211一些發(fā)達國家和地區(qū)相繼制定并頒布GCP 20世紀80年代 加拿大、歐共體各國、澳大利亞和日本先后相繼制 定并頒布GCP；其后亞洲韓國及我國臺灣地區(qū)

6、也制定 并頒布試行GCP。國際協(xié)調會 （1991年） 美國、歐盟和日本，就統(tǒng)一規(guī)范問題，每2年舉 行一次國際協(xié)調會ICH ； 經4次會議，形成了一套完整的藥物開發(fā)質量管理規(guī) 范，其中包括GCP。9/22/202212世界衛(wèi)生組織公布“WHO GCP” 1993年,WHO GCP在前言中強調： GCP旨在為人體進行生物醫(yī)學研究建立供全球采 用的標準。 可見GCP原則作為國際醫(yī)藥界實施藥物臨床試驗的管理規(guī)范已成共識;成為國際間相互承認藥物臨床試驗評價結論的基礎。9/22/2022132、GCP在中國的形成與發(fā)展 20世紀90年代 各地臨床藥理基地得以建立與發(fā)展，在藥物臨床 試驗方面已積累了一定經驗

7、。臨床藥理基地指導原則頒布與實施，使GCP的 基本原則在我國藥物臨床試驗中得到初步體現。 隨全球經濟時代的到來，一些國際制藥公司紛紛 進入我國成立合資或獨資制藥企業(yè)，要求在中國 按國際標準進行新藥臨床試驗，從而形成了實施 GCP的一定外部條件。9/22/202214第一版：1992年開始起草GCP ，經7次修訂， 1998年3月衛(wèi)生部批準頒布 藥品臨床試驗管理規(guī)范(試行)； 1999年SFDA組織專家修訂，正式批準 頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范 標志我國GCP已進入正式實施階段。第二版：2003年SFDA組織專家再次修訂，同年6 月4日SFDA局務會審議通過，規(guī)范名稱 為藥品臨床試驗質量管理規(guī)范

8、2003年9月1日起施行。 我國頒布GCP9/22/202215 第2節(jié) 我國藥物臨床試驗 質量管理規(guī)范概要 我國GCP包括13章共70條要點：9/22/202216一、藥物臨床試驗前的準備與必要條件1確定立項依據 臨床試驗目的； 權衡試驗的預期受益程度應大于風險； 臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求；2臨床試驗用藥 申辦者按GMP要求制備試驗用藥 提供試驗用藥的臨床前研究資料及相應臨床研究參 考資料-預測受試藥臨床安全性、有效性及比較 受益與風險的科學依據。 9/22/2022173藥物臨床試驗機構 國家臨床藥理機構，機構內條件和設施應滿足 臨床試驗需要； 研究者應具備臨床試驗的專業(yè)特長、資

9、格和能 力，并經過培訓；4研究者和申辦者的書面協(xié)議 試驗方案的制定； 標準操作規(guī)程的實施； 監(jiān)察辦法； 職責分工等；9/22/202218二、受試者的權益保障 以赫爾辛基宣言為藥物臨床試驗的倫理基礎。 要求:設置獨立行使職能的倫理委員會 受試者書寫知情同意書；（一）知情同意書1、知情同意書的意義 通過自愿簽署受試者知情同意書并實現同意書中的 承諾，以體現對受試者人格的尊重以及對受試者健 康、安全及合法權益的保護。 9/22/202219 2、知情同意書的內容藥物臨床試驗的目的及受試藥物的性質。試驗的具體內容和擬用方法，包括試驗步驟和預期 檢測的項目。預期受益和風險分析。權益自愿參入和退出試驗的

10、權益。知情權益。9/22/202220免費使用受試藥和對照藥的權益。發(fā)生與試驗藥物相關的嚴重不良反應時，獲得及時 治療和補償的權益。臨床試驗過程中個人隱私受保護的權益。9/22/202221 上述內容，應由負責醫(yī)師當面向受試者說明，以保證受試者 充分明了上述內容。知情同意書上應有受試者及負責醫(yī)師的簽名并注 明日期。在特殊條件下，亦可由受試者的法定代理人或知 情同意書簽署過程的見證人署名。9/22/202222 (二)倫理委員會的組成與職責 1 .組成 不少于5人，男、女兼有 醫(yī)藥學專業(yè)人員 非醫(yī)藥學專業(yè)人員 倫理學或法律專業(yè) 非臨床研究單位2、 職責審核藥物臨床試驗方案及在實施過程中形成的相關

11、 修正方案；審核研究者手冊、知情同意書樣稿；審核受試者的入選方法及獲取知情同意書的方式；審查受試藥物致受試者傷害的救治及補償措施；9/22/202223審核研究者的資格、經驗及參加該項試驗的時間 保證等。 倫理委員會以會議形成對上述內容進行逐一審核。在充分討論的基礎上以投票方式作出“同意”、或作必要的修正后同意、或不同意決定。以書面批文形式及時通知藥物臨床試驗的主要研究者。9/22/202224 三、藥物臨床試驗方案 藥物臨床試驗方案是研究者與項目申辦者共同 商討制定用以指導臨床試驗工作的主要文件。 完整的藥物臨床試驗方案包括：9/22/202225本項試驗的名稱和立題依據；試驗的背景和目的；

12、試驗場所；申辦者及主要研究者姓名及資格；試驗設計類型；試驗用藥方案；臨床和實驗室檢查項目及測量步驟；保證受試者用藥依從性的措施；中止和撤消臨床試驗的標準；結束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標準；病例報告表等資料的保存；盲法試驗中密碼的建立、保存和破盲規(guī)定；試驗結果的評價方法；工作進度等；9/22/202226藥物臨床試驗方案一經倫理委員會審核批準，就應認真貫徹執(zhí)行，研究者不應任意變動。若經實踐對臨床試驗有新的認識或原方案不符合實際情況，應進行必要修改。但，研究者應與申辦者充分協(xié)商，在取得一致修改意見后，將修訂文本再次呈交倫理委員會審核批準，并作相關說明。9/22/202227 四、研究者的職責主要研

13、究者 在藥物臨床試驗中承擔總體設計、 具體指導和協(xié)調各類研究人員實施試驗的研究者；合作研究者 在主要研究者指導下，完成各項試驗 工作的研究者；助理研究者 具體承擔各項技術工作的人員；協(xié)調研究者 在多中心臨床試驗中，負責協(xié)調各中 心研究工作的研究者。9/22/202228研究者具備在合法醫(yī)療機構行醫(yī)的資格；具有實施該項藥物臨床試驗要求的專業(yè)知識經驗；熟悉受試藥物的藥理學與毒理學特性；與申辦者討論制定藥物臨床試驗方案，負責將方案 呈報倫理委員會審核批準；負責按臨床試驗受試者入選標準選定受試者；負責將試驗目的、可能發(fā)生的情況告知受試者，并 獲得知情同意書；保證有足夠工作時間承擔藥物臨床試驗任務；9/

14、22/202229嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗方案的工作程序，有責任接受由申辦者派遣的監(jiān)視員的訪視和藥品 監(jiān)督部門的稽查或視察；負有對受試者進行醫(yī)療保護的責任。負責向藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會及申辦者 及時報告臨床試驗中發(fā)生的任何嚴重不良事件；若試驗因故中途停止，須及時向藥品監(jiān)督管理 部門及時書面報告并說明原因。在試驗結束時，撰寫臨床試驗總結報告。9/22/202230 五、申辦者和監(jiān)察員的職責 申辦者 負責申請和啟動一項藥物臨床試驗的單位 或個人，并承擔對該項臨床試驗提供經費支持和組 織監(jiān)察等職責。 1.申辦者的職責向國家藥品監(jiān)督管理部門遞交新藥臨床試驗的申請;選擇適當的研究者及試驗單位；向研究者

15、提供受試藥品的藥學及臨床前藥理學及毒理 學評價資料，編制研究者手冊;與研究者商定臨床試驗方案；9/22/202231提供按GMP要求制備的受試藥和對照藥，并按試驗設 計要求進行受試藥品包裝和標簽設計，滿足試驗盲 法的要求;在試驗單位建立受試藥品的登記、保管和分發(fā)管理 制度；任命經適當專業(yè)訓練的監(jiān)視員。派員參加有關試驗的數據處理、統(tǒng)計和總結工作;與研究者合作，采取有效措施維護受試者的權益。試驗過程中由受試藥所致?lián)p害，應負責必要補償。9/22/2022322.監(jiān)察員的職責 監(jiān)察員由申辦者任命，負責對藥物臨床試驗過程實施監(jiān) 察的專業(yè)技術人員；申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人，應經過必要的 訓練，具備適

16、當的醫(yī)學或藥學或相關專業(yè)學歷， 熟悉藥品管理的有關法規(guī)、熟悉有關受試藥物的臨 床前和臨床相關信息，并熟悉所參與的臨床試驗方 案及其相關文件如研究者手冊、知情同意書等；9/22/202233職責1試驗前 對候選臨床試驗單位進行調研。提供有關臨床試驗單位的準確信息，協(xié)助申辦者 確定臨床試驗的負責單位和參加單位。2試驗中 監(jiān)察試驗方案執(zhí)行情況確認所有入選受試人員的知情同意書是否均己獲 取，入選受試者合格率及試驗進展。參入核查試驗數據記錄及病例報告表內容，以期及 早發(fā)現錯誤或遺漏，并及時予以更正。9/22/202234確認藥物臨床試驗過程中對相關藥物不良事件的 記錄、處理和通報狀況；核實試驗用藥品的供

17、應、儲藏、分發(fā)、收回及其 記錄狀況；如實記錄試驗過程中出現的差錯和遺漏以及糾正 情況。訪視結束后，及時總結監(jiān)察情況，以書面報告呈交 申辦者，并就相關內容通告研究者。9/22/202235六、記錄與報告1.臨床試驗的記錄 獲得的數據和結果，均應及時、難確、完整、規(guī)范 地記錄于病歷和病例報告表（CRF)中。 己錄入病歷/ CRF 中的數據不得隨意更改。確因填 寫錯誤，需作更正時，應保持原記錄清晰可辨，更 正者需簽署姓名和時間，注明理由，以示負責。9/22/202236 2.臨床試驗的報告 藥物臨床試驗的總結報告在內容上應與臨床試驗 方案的要求保持一致。應包括以下基本要點。隨機進入各組的實際病例數、

18、脫落或剔除的病例數 以及脫落或剔除的原因說明。不同組間基本情況的比較，以確定組間基本情況的 可比性。對所有療效指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析。9/22/202237安全性評價應有臨床不良事件和實驗室指標的統(tǒng) 計分折。多中心試驗應考慮中心間存在的差異及其影響。對受試藥有效性、安全性的綜合分析及結論。 總結報告應由主要研究者簽名以示負責。 9/22/202238 3.檔案管理 臨床試驗的各類文件，包括臨床試驗方案、批準 文件、倫理委員會批文、病例記錄表及數據統(tǒng)計 資料以及臨床試驗分報告及總結報告，均應歸檔 保存，以便核實。 在該項臨床試驗終止后五年內，上述記錄和總結 均應按規(guī)定妥善保存。9/22/

19、202239七、數據管理與統(tǒng)計分析1.數據管理 試驗過程中的各類數據，是評價藥物臨床有效性和 安全性的科學依據；將試驗數據迅速、完整、無誤地納入統(tǒng)計表。臨床試驗隨機分配方案的分組編碼應由申辦者和研 究者分別保存。盲法試驗中應規(guī)定揭盲條件和程序。確定數據管理的工作程序，以保證數據庫的保密 性。9/22/2022402.統(tǒng)計分析不同類型數據，應用規(guī)范的統(tǒng)計學方法進行分析； 并說明擬采用的統(tǒng)計學方法。試驗設計、數據分析，應有生物統(tǒng)計學專業(yè)人員 參與。在數據統(tǒng)計分析中，對遺漏、未用或多余的數據應 予以說明。臨床試驗的統(tǒng)計報告內容應與試驗總結報告內容相 符合。9/22/202241八、試驗用藥品的管理臨

20、床試驗用藥品的包裝與標簽必須符合試驗設計的 要求，如雙盲試驗要求試驗藥物與對照藥品在外 形、氣味、包裝，標簽和其他特征等均保持一致。臨床試驗用藥品應有專人管理，使用及分發(fā)過程均 應有完整記錄。試驗結束后的剩余藥品應予回收并 有相關記錄。臨床試驗用藥品應標明臨床試驗專用，不得銷售或 轉作他用。臨床試驗用藥品的使用、分發(fā)等過程，應接受監(jiān)察 者的監(jiān)察。9/22/202242 九、質量保證 保證藥物臨床試驗的質量，是GCP的重要目標之一。 藥物臨床試驗質量保證體系的組成要點：1.制定和實施標準操作規(guī)程 標準操作規(guī)程(SOP) 針對藥物臨床試驗各工作環(huán) 節(jié)，制定的詳細可行、規(guī)范具體的工作操作規(guī)程。 以書

21、面形式確認，并要求研究人員遵照執(zhí)行SOP，從 而有利于高效、高質量地完成試驗工作：9/22/202243 標準操作規(guī)程(SOP)有利達到以下目的：規(guī)定各類人員的職責，確保臨床試驗中各項具體工 作的操作有章可循，有利于工作人員在各自崗位上 各盡其責，配合默契，從而避免工作人員認識水平 和工作習慣上的差異，將操作的隨意性帶入試驗。有利保障在臨床試驗過程中各類試驗設施和儀器設 備符合臨床試驗既定的技術要求。有利于確保臨床試驗所得數據和結果的準確性。 因此，制定和實施SOP，是質量保證的基礎。9/22/202244 2.質量控制 重點包括：研究人員定期實施儀器維護和校準；自查數據記錄的準確性與完整性；使用經驗證的統(tǒng)計學軟件、采用可靠的數據輸入辦 法等質量控制措施。 9/22/2022453.稽查藥品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托有關人員對臨床試驗相關工作和文件進行系統(tǒng)性檢查即稽查，評價試驗是否按試驗方案、SOP及相關法規(guī)進行，對試驗數據、記錄的真實性、完整性作進一步核查。對稽查中發(fā)現的問題，要提出相應的改進建議。對改進情況進行及時復查，以保證發(fā)現的問題及時得到解決。9/22/202246視察有幾種不同方式：定期視察，對臨床研究機構的定期現場調查， 以期提高臨床研究