循證醫(yī)學(xué)報(bào)告-051519-倪建波

1、NSAIDs相關(guān)消化性潰瘍的預(yù)防和內(nèi)鏡下組合治療的循證醫(yī)學(xué)報(bào)告2005級臨床醫(yī)學(xué)八年制 051519 倪建波一、臨床病例患者，男性，65歲，因“間斷上餐后腹痛半年余，加重2周，嘔 血、黑便6小時(shí)”于2009年9月12日入院。既往無潰瘍病病史，高 血壓史5年，血壓最高可達(dá)190/110mmHg，合并有頭暈頭痛病史， 服用阿司匹林史1年。無手術(shù)、外傷和藥物過敏史。無煙酒嗜好。查體：T36.7C，P108 次/分，R22 次/分，Bp180/100mmHg，神申 清，面色稍蒼白，四肢濕冷，無出血點(diǎn)和蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié) 不大，鞏膜無黃染，心肺無異常。腹平軟，未見腹壁靜脈曲張，上腹 壓痛，無肌緊張和

2、反跳痛，全腹未觸及包塊，肝脾未及，腹部移動(dòng)性 濁音（-），腸鳴音10次/分，雙下肢不腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：Hb： 82g/L，WBC5.5X109/L，分類 N69%，L28%， M3%，plt： 300X109/L，大便隱血強(qiáng)陽性。幽門螺桿菌檢測陰性。急 診胃鏡：胃體部多發(fā)潰瘍合并出血。診斷：1.胃潰瘍合并出血；2.失血性貧血，休克早期；3.原發(fā)性 高血壓，高危組。二、臨床問題根據(jù)該患者的病況和臨床診斷，提出如下問題：對于臨床需要使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者，為預(yù)防NSAIDs引起的消化性潰瘍，應(yīng)采取怎樣的干預(yù)措施？臨床許多患者，如高血壓、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、骨關(guān)節(jié)炎（OA ）患者

3、，需要使用阿司匹林等非甾體類抗炎藥，而臨床 上此類藥物引起消化性潰瘍的概率很高，如何預(yù)防NSAIDs藥 物引起的消化性潰瘍發(fā)生，是一個(gè)應(yīng)該引起臨床醫(yī)生重視的問 題。對于發(fā)生潰瘍出血的患者，行內(nèi)鏡下注射腎上腺素止血后，是 否有必要附加第二種內(nèi)鏡下止血的措施？潰瘍發(fā)生出血的患者，采用單獨(dú)內(nèi)鏡下注射腎上腺止血方案， 還是采用組合方案（內(nèi)鏡下注射腎上腺素止血后，緊接著行另 一種內(nèi)鏡下止血措施），兩者對患者的預(yù)后以及再次發(fā)生出血 的概率是否有顯著性差異，是臨床上一個(gè)具有爭議的問題。三、文獻(xiàn)證據(jù)檢索數(shù)據(jù)文獻(xiàn)檢索資源：Cochrane 圖書館 （National Guideline Clearinghous

4、e （Pubmed （ HYPERLINK 檢索詞：消化性潰瘍peptic ulcers；非甾體類抗炎藥NSAIDs （Non-steroidal anti-inflammatory drugs）；預(yù)防 prevention ；內(nèi)鏡治療 Endoscopic therapy ； 去甲腎上腺素 epinephrine檢索結(jié)果：檢索到18篇文獻(xiàn)，其中摘自Cochrane圖書館3篇（文獻(xiàn)1、3、7），摘自NGC4篇（文獻(xiàn)2、4、9、10）,檢索Pubmed查到文獻(xiàn)11 篇（在此僅列舉主要的5篇文獻(xiàn)5、6、8、11、12）：Prevention of NSAID-induced gastroduode

5、nal ulcers.Peptic ulcer disease.The prevention of chronic NSAID induced upper gastrointestinal toxicity: a Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials.A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters

6、of the American College of Gastroenterology.Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced gastroduodenal damage in arthritic patients.Multicenter clinical trial of zinc acexamate in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug induced gastroenteropathy. Spanish Study Group on NSAID Induced

7、 Gastroenteropathy Prevention.Epinephrine injection versus epinephrine injection and a second endoscopic method in high risk bleeding ulcers.Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers.Management of upper and lower gastroint

8、stinal bleeding.Treatment of Acute Non-Variceal Gastrointestinal Tract Bleeding.Endoscopic treatment for bleeding peptic ulcers randomised comparison of adrenaline injection and adrenaline injection + NdYAG laser photocoagulation.Randomized controlled trial comparing epinephrine injection plus heat

9、probe coagulation versus epinephrine injection plus argon plasma coagulation for bleeding peptic ulcers.四、檢索結(jié)果問題一：臨床指南提示：臨床指南提示：服用NSAIDs的患者，發(fā)生 嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的三倍。腸內(nèi)緩釋劑也不能降低 上消化道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生NSAIDs誘 發(fā)的消化性潰瘍，是一個(gè)臨床工作者高度關(guān)注的問題。一份對于41個(gè)RCT的系統(tǒng)分析顯示：a.所有劑量的米索前 列腺素顯著減少內(nèi)鏡下潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。米索前列腺素劑量800ug/d 比400ug/d對于預(yù)防

10、內(nèi)鏡下胃潰瘍效果更優(yōu)（RR0.17比0.39， P=0.0055）。對于十二指腸潰瘍無劑量相關(guān)性。米索前列腺素任 何劑量均導(dǎo)致腹瀉，但800ug/d比400ug/d更顯著（P=0.0012）。 米索前列腺素也降低潰瘍的臨床并發(fā)癥ob.標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的H2受體阻 斷劑（H2RA）可減少內(nèi)鏡下十二指腸潰瘍發(fā)生（RR=0.36； 95% CI=0.18-0.74 ），但不降低胃潰瘍的發(fā)生率（RR=0.73;95%CI=0.50-1.08）。雙倍劑量的H2RA和PPIs （質(zhì)子泵抑制劑）對減少內(nèi)鏡下十二指腸潰瘍和胃潰瘍均有效（RR=0.44；95%CI=0.26-0.74) (RR=0.40； 95%CI=

11、0.32-0.51),且耐受性由于米索前列腺素。另一份包含34項(xiàng)RCT的系統(tǒng)分析，對于米索前列腺素、H2RA 和PPIs預(yù)防NSAIDs消化性潰瘍的作用得出了與上述相似的結(jié) 論。一份包含107名患者的RCT評估了硫糖鋁（胃黏膜保護(hù)劑） 對于NSAIDs誘發(fā)消化性潰瘍的短期預(yù)防效果。結(jié)果服用硫糖鋁 組內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率明顯低于對照組（p0.05），燒心和上腹部疼 痛的臨床癥狀也顯著降低（燒心從51%降至30%，上腹痛從49% 降至28%，p0.05）。故胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁能同時(shí)降低NSAIDs 誘發(fā)的消化性潰瘍事件和臨床癥狀的發(fā)生。西班牙一項(xiàng)關(guān)于鋅元素預(yù)防NSAIDs誘發(fā)消化道事件的多中 心臨床試

12、驗(yàn)（276名患者）顯示：與對照組相比，鋅元素預(yù)防組 的消化性潰瘍發(fā)生率下降了 92%。綜合以上資料得出結(jié)論：米索前列腺素，PPIs和雙倍劑量的 H2RAs均能有效預(yù)防慢性NSAID相關(guān)內(nèi)鏡下胃潰瘍和十二指腸 潰瘍。低劑量的米索前列腺素效果較差且致腹瀉。有NSAID相關(guān) 性消化道出血史的患者，單用環(huán)氧酶-2抑制劑療效等價(jià)于NSAID+PPI，但兩者再出血的比例仍然很高。環(huán)氧酶-2抑制劑+PPI 合用的策略能夠?yàn)橛谐鲅唢L(fēng)險(xiǎn)的患者提供最高的胃腸道安全 性。此外，胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁和鋅元素均能起到預(yù)防發(fā)生 NSAIDs誘發(fā)的消化性潰瘍的效果。問題二：內(nèi)鏡治療對于消化性潰瘍出血的患者，可減少再出血的發(fā)

13、生 率以及再次手術(shù)的需要。去甲腎上腺素注射是最常用的治療手段。臨床指南提示，對于無可見血管出血患者，內(nèi)鏡下注射液體 于出血點(diǎn)及其周圍，再出血的概率從50%降至15-20%；對于有血 塊粘附的潰瘍，其再出血率也從35%降至10%。最常用的注射法 為1： 10000去甲腎上腺素。但臨床指南并不認(rèn)可在注射去甲腎上 腺素后立即采取第二種內(nèi)鏡下止血措施。一份共18項(xiàng)研究（包含1868人次）的META-分析顯示：添 加第二種內(nèi)鏡下止血措施可減少18.5%到10%的出血率；相關(guān)風(fēng) 險(xiǎn)0.55； 95%置信區(qū)間CI=0.42到0.73，急診手術(shù)從10.8%降到 6.7%； RR=0.69;95%置信區(qū)間CI=

14、0.51-0.95.死亡率從4.7%降低到 2.5%，RR=0.52； 95%置信區(qū)間CI=0.38-1.05，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。亞分析顯示，不管是否應(yīng)用第二種止血措施，未來再出血的 的風(fēng)險(xiǎn)均降低。此外，再出血風(fēng)險(xiǎn)在所有亞組中均降低。另一項(xiàng) 共16項(xiàng)研究（包含1673人）的META-分析顯示：組合內(nèi)鏡止血 措施可將出血率從18.4%減少到10.6%； OR=0.53； 95%置信區(qū)間 CI=0.40 到 0.69,急診手術(shù)從 11.3%降到 7.6%； OR=0.64;95%置信 區(qū)間 CI=0.46-0.90.死亡率從 5.1%降低到 2.6%，OR=0.51； 95%置 信區(qū)間CI=0

15、.31-0.84，與上一項(xiàng)META-分析不同的是，此研究死 亡率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從上述兩份META-分析得出結(jié)論：注射去甲腎上腺素后附加 另一種內(nèi)鏡下止血治療措施，對于有高出血風(fēng)險(xiǎn)的消化性潰瘍，可減少了潰瘍再出血以及手術(shù)的需要，同時(shí)能降低死亡率。另外，上述資料中所述的附加內(nèi)鏡下止血措施包括內(nèi)鏡下鉗 夾止血、激光凝固、氬等離子體凝固能其他止血措施。在此列舉 相關(guān)證據(jù)：一項(xiàng)包含42名病人的隨機(jī)對照研究顯示：內(nèi)鏡下去甲 腎上腺素注射后加激光凝固可改善止血療效(p0.01)； 一項(xiàng)包含 192名患者在內(nèi)的RCT顯示：內(nèi)鏡下去甲腎上腺素注射外加熱凝 結(jié)或者氬等離子體凝結(jié)法對消化性潰瘍出血均安全且有效

16、，降低 住院死亡率，且兩種組合方法相比，療效無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(95.9% vs 97.7%)。證據(jù)評價(jià)A級:大型隨機(jī)對照試驗(yàn)或Cochrane系統(tǒng)評價(jià)。B級:小型隨機(jī) 對照試驗(yàn)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)或交叉設(shè)計(jì)、隊(duì)列設(shè)計(jì)、前后對照的試驗(yàn)。 C級:病例-對照試驗(yàn)及橫斷面試驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)。D級:描述性 研究及專家意見。本文檢索證據(jù)來源于National Guideline Clearinghouse和Cochrame圖書館，數(shù)據(jù)來源于隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng) 評價(jià)，屬于A級證據(jù)；來源于Pubmed的文獻(xiàn)為樣本量足夠的RCT， 屬于B級證據(jù)。實(shí)施決策NSAIDs藥物易導(dǎo)致消化性潰瘍發(fā)生，病例中該患者即由于使用

17、 阿司匹林而導(dǎo)致多發(fā)消化性潰瘍伴出血，并引發(fā)嚴(yán)重的失血性休克等 并發(fā)癥。結(jié)合病例和本研究分析，提示臨床醫(yī)師，對于使用NSAIDs 藥物的患者，為預(yù)防NSAIDs誘發(fā)消化性潰瘍時(shí)間的發(fā)生，應(yīng)盡早正 確使用高劑量米索前列腺素（800ug/d）、PPIs、雙倍劑量的H2RAs、 COX-2抑制劑、鋅元素以及胃粘膜保護(hù)劑（如硫糖鋁）等；不建議 使用低劑量米索前列腺素（400ug/d），其預(yù)防效果不如高劑量組且致 腹瀉；胃黏膜保護(hù)劑除能降低內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率外，還能減少臨床癥 狀的發(fā)生；對于有出血高風(fēng)險(xiǎn)的NSAIDs消化性潰瘍患者，環(huán)氧酶-2 抑制劑+PPI合用的策略能提供最安全的預(yù)防效果。該患者NSAIDs誘發(fā)多發(fā)潰瘍伴出血，入院后內(nèi)鏡治療為最常 用的治療手段。建議內(nèi)鏡下注射1： 10000去甲腎上腺素后立即附加 另一種內(nèi)鏡下止血治療措施，比如內(nèi)鏡下鉗夾止血、激光凝固、氬等 離子體凝固等。該組合治療方案對于有出血高風(fēng)