S100P在腫瘤中的表達(dá)及其意義

1、S100P 在腫瘤中的表達(dá)及其意義摘要】鈣結(jié)合蛋白S100P是EF手型鈣結(jié)合蛋白S100家族中的新成員。目前一些 研究結(jié)果顯示，在腫瘤組織中S100P蛋白表達(dá)明顯，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有直接 關(guān)系，在促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和侵襲方面作用重大。本次研究主要對(duì)S100P蛋白 結(jié)構(gòu)、與腫瘤之間的相關(guān)性及其作用機(jī)制進(jìn)行論述?！娟P(guān)鍵詞】S100P；腫瘤；表達(dá)【中圖分類號(hào)】 R730【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A【文章編號(hào)】2095-1752（2019）07-0007-02Expression of S100P in tumors and its significanceLi Xiaoyan,Zhang Qifang.De

2、partment of Gastroenterology,Guilin Nanxishan Hospital,Guilin,Guangxi 541002,China【Abstract】 Calcium-binding protein S100P is a new member of the EF-type calcium-binding protein S100 family.At present,some research results show that the expression of S100P protein in tumor tissues is obvious, which

3、is directly related to the occurrence and development of tumors, and plays an important role in promoting tumor growth, metastasis and invasion.This study mainly discusses the structure of S100P protein,its correlation with tumors and its mechanism of action.【 Key words】 S100P;Tumor;Expression1.S100

4、P 蛋白概述1965年， S100P 蛋白首次被發(fā)現(xiàn)于牛腦組織中，是一組小分子量蛋白，可以 100%溶解于中性飽和硫酸銨溶液中1。到目前為止， S100 蛋白家族包括不低于 20個(gè)成員，在氨基酸序列上有25%65%的同源性，性質(zhì)也較為相似：分子量較 小，且具有獨(dú)特的 EF 雙螺旋手型結(jié)構(gòu)，主要是利用鈣離子調(diào)節(jié)與靶蛋白之間相 互作用來發(fā)揮其生物學(xué)功能的。在細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞骨架構(gòu)成、免疫反 應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)分泌活動(dòng)中 S100P 蛋白均有積極的參與作用。當(dāng)前研究結(jié)果顯示 多個(gè)S100蛋白成員在多種腫瘤中均可見異常表達(dá)現(xiàn)象，并和腫瘤侵潤、轉(zhuǎn)移有 直接關(guān)系1-2。S100P蛋白屬于S100P家族

5、的一個(gè)新成員，可經(jīng)胎盤（placenta） 中被分離，所以將其命名為S100P”3，和多種惡性腫瘤（如結(jié)腸癌）的發(fā)生、 發(fā)展有相關(guān)性。2.S100P 蛋白的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征S100P蛋白由95個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為10.4KDa，其基因定位于 4P16。 S100P 基因有 2 個(gè)外顯子、 1 個(gè)內(nèi)顯子，全長共510 個(gè)核苷酸，其編碼框 即橫跨2個(gè)外顯子的大部分S100P多肽鏈，且可見4個(gè)螺旋，其中包括S100蛋 白特征的可彎曲的鉸鏈區(qū)連接的2個(gè)EF手螺旋。S100P可呈同源二聚體存活，同 時(shí)也有 S100P/S100Z， S100P/S100A1 異源二聚體存在4-5。 S100P 蛋白

6、廣泛分布 于心、腦、肝臟、肺、骨髓、外周血白細(xì)胞等正常組織內(nèi)，且還有一小部分表達(dá) 于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿及細(xì)胞核6。S100P蛋白有S100蛋白典型的2個(gè)EF手型結(jié)構(gòu)：N端包括14個(gè)氨基酸，呈 環(huán)形狀態(tài)，與Ca2+親和性較差；C端包括12個(gè)氨基酸，與Ca2+親和性較高。 S100P能夠和二價(jià)金屬離子結(jié)合，而Ca2+/Mg2+對(duì)其空間結(jié)構(gòu)的影響最大。和 Ca2+/Mg2+結(jié)合后，S100P蛋白結(jié)構(gòu)可出現(xiàn)明顯改變，疏水區(qū)域被打開，并對(duì) S100P 蛋白和細(xì)胞膜之間的結(jié)合構(gòu)成刺激，繼而和相應(yīng)的靶蛋白相互作用，實(shí)現(xiàn) 其生物學(xué)效應(yīng)。近幾年，人們對(duì) S100P 蛋白的生物功能研究不多，有資料顯示，S100P蛋白

7、在Ca2+調(diào)節(jié)下，可能作用于正常細(xì)胞的分化成熟過程，發(fā)揮其細(xì)胞保 護(hù)作用，減輕細(xì)胞損害7。3.S100P 蛋白與腫瘤研究發(fā)現(xiàn)， S100P 蛋白于多種惡性腫瘤組織中的表達(dá)均可見異常升高現(xiàn)象。FUENTES 等8證實(shí)結(jié)直腸癌 S100P 基因水平、蛋白表達(dá)水平均明顯高于正常 組織，且外源性S100P主要對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480起作用，能夠刺激細(xì)胞的生長 及遷移，這表示在惡性腫瘤出現(xiàn)及進(jìn)展中S100P均有參與作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織 S100P 基因水平高于胰腺組織、健康組織，胰腺 癌患者接受免疫組化檢查，結(jié)果可見僅胰腺癌細(xì)胞著色，這就表示 S100P 的高表 達(dá)在早期胰腺癌診斷中有重要作用

8、。我國上海第二軍醫(yī)大長海醫(yī)院消化內(nèi)科劉苗、 李兆申等研究中指出胰腺癌S100P表達(dá)水平高與癌旁正常組織表達(dá)水平。再著， S100P 蛋白的高表達(dá)在肺癌中的臨床價(jià)值也較為顯著。 BARTLING 等發(fā) 現(xiàn)S100P蛋白與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）轉(zhuǎn)移之間有密切關(guān)系。NSCLC轉(zhuǎn)移患者 中，S100P和S100A2表達(dá)升高顯著，且S100P的表達(dá)水平與患者存活率呈負(fù)相關(guān)。另外，我國首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科趙曉牧等在對(duì)胃癌組織中 S100P蛋白表達(dá)臨床意義及機(jī)制探討中指出：免疫組化染色結(jié)果顯示S100P陽性 率高達(dá) 52.9%， S100P 陽性組 5 年生存率明顯高于陰性組，但其表達(dá)水平

9、和患者 腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度之間無明顯相關(guān)性。另外， S100P 在膀胱移行細(xì)胞癌中也成異常升高狀態(tài)，膀胱移行細(xì)胞癌患者 中，S100P蛋白的表達(dá)明顯要比正常膀胱組織高，在中分化膀胱腫瘤組織中， S100P 蛋白表達(dá)明顯要比高分化膀胱腫瘤組織中 S100P 蛋白表達(dá)水平高，在浸潤 性膀胱腫瘤中， S100P 蛋白表達(dá)明顯比淺表性膀胱腫瘤中 S100P 蛋白表達(dá)水平高， 考慮S100P在膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生及惡化中起重要作用。4.S100P 蛋白促腫瘤的分子機(jī)制關(guān)于S100P蛋白與多種腫瘤之間的關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者均進(jìn)行了大量相關(guān)研究, 且也均取得良好成果。當(dāng)前，盡管S100P蛋白促腫瘤的

10、確切作用機(jī)制未明確，但 證實(shí)了鈣周期結(jié)合蛋白、埃茲蛋白、晚期糖基化終末產(chǎn)物等和其相互作用的靶蛋 白。4.1與鈣周期結(jié)合蛋白（CacyBP/SIP）的相互作用鈣周期素結(jié)合蛋白（CacyBP）是目前為止發(fā)現(xiàn)的最新的S100P蛋白重要靶分 子。 MATSUZAWA 等于 2001 年采用酵母雙雜交方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了能夠和 人Siah-1蛋白結(jié)合的分子SIP，通過序列分析，結(jié)果證明，SIP即為人的CacyBP， 所以現(xiàn)在通常將這兩個(gè)蛋白合稱為 CacyBP/SIP9。NOWOTNY等證實(shí)除S100A6，S100P也能和CacyBP/SIP結(jié)合發(fā)揮作用。 CacyBP/SIP作為一種泛素連接酶的復(fù)

11、合成分，在3-catenin（B-連環(huán)蛋白）降解中 有重要的參與作用。B-catenin是信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，一般不存在于正常成熟細(xì) 胞中，但當(dāng)Wnt通路受阻，腫瘤細(xì)胞中B-catenin降解功能出現(xiàn)異?，F(xiàn)象時(shí)，locate nin含量可大量增加，從而激活Wnt通路，導(dǎo)致大量基因異常轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)細(xì) 胞發(fā)生癌變。4.2與埃茲蛋白（ezrin）之間的相互作用ezrin蛋白屬于胞內(nèi)蛋白（ERM）家族的一名成員，屬于橋接蛋白，主要作用 是將細(xì)胞膜蛋白、肌動(dòng)蛋白、細(xì)胞骨架進(jìn)行連接， ezrin 蛋白對(duì)細(xì)胞間、細(xì)胞基質(zhì) 間的黏附作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而降低細(xì)胞間黏附性，增加侵襲性。KOLTZSCHER等利用質(zhì)粒重

12、組方法于體外觀察S100P與ezrin蛋白N端結(jié)構(gòu)城 結(jié)合后，能夠激活靜止期ezrin蛋白與肌動(dòng)蛋白、其它跨膜蛋白進(jìn)行結(jié)構(gòu)，由此 可見，S100P是ezrin蛋白的活化劑。S100P可能通過ezrin作用調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞黏 附功能，從而參與在腫瘤的浸潤生長及轉(zhuǎn)移。4.3與晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)的作用RAGE是細(xì)胞表面免疫球蛋白超家族成員，多種配體均可促進(jìn)其活化，在炎 癥、糖尿病、Alzheimer病、腫瘤等病變中均有參與作用。在RAGE介導(dǎo)激活下游 相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用下，可促進(jìn)受核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB )調(diào)控的腫瘤基因變化, 誘導(dǎo)細(xì)胞惡變，并促進(jìn)癌變細(xì)胞轉(zhuǎn)移。FUENTES等人與200

13、7年發(fā)現(xiàn)S100P在結(jié)腸癌SW480細(xì)胞生長及遷移中有 積極作用，免疫共沉淀結(jié)果也證實(shí)S100P、RAGE的共沉淀，高度提示S100P的受 體為RAGE。另外，外源的S100P對(duì)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化、 NF-kB活化有刺激作用，這就說明S100P是在RAGE介導(dǎo)下，對(duì)下游ERK1/2信號(hào) 傳導(dǎo)通路進(jìn)行激活的，從而可促進(jìn)NF-kB活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移。4.4與S100P結(jié)合蛋白(S100PBPR)的相互作用DOWEN等10于2005年發(fā)現(xiàn)S100P的新靶蛋白S100PBPR。S100P和 S100PBPR主要在細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合，且對(duì)Ca2+和Mg2+的發(fā)揮有重要的依賴

14、性。 S100P 和 S100PBPR 表達(dá)一致性較高，在 PADC 和 PanIN 中表達(dá)均明顯增加，且其 表達(dá)水平Pan IN損傷程度之間呈正比關(guān)系，在結(jié)腸癌發(fā)生、惡化中有共同參與作 用，但目前對(duì)兩者結(jié)合后的作用機(jī)制還尚不明確，需要繼續(xù)進(jìn)行深入研究。5.小結(jié)S100P蛋白這種鈣結(jié)合蛋白在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的參與作用明顯，在細(xì)胞異常 增生、細(xì)胞惡變、腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)、浸潤力增強(qiáng)等腫瘤病變中均有參與。 且上述內(nèi)容也闡述了 S100P蛋白在多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展中表達(dá)明顯增加，這對(duì)腫 瘤生長、轉(zhuǎn)移均有積極作用。本文說明在今后研究中重點(diǎn)研究 S100P 參與的信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，深入闡明S100P促進(jìn)腫瘤

15、發(fā)生、發(fā)展作用的具體機(jī)制，為結(jié)直腸癌等 腫瘤的臨床診斷及預(yù)后提供一個(gè)新的依據(jù)。結(jié)合腫瘤標(biāo)志物及病理免疫組化相結(jié) 合做出好的判斷?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】HEIZMANN C W,FRITZ G,SCHAFER B W,et al.S100P proteins:structure,functions and pathologyJ.Front Biosci,2002,7(1):1 356-1 368.SALAMA I,MALONE P S,MIHAIMEED F,ea al.A review of the S100 protiens in cancerJ.Eur J Surg Oncol,2008,34(4)

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