革蘭氏陽性球菌耐藥現(xiàn)狀及防治對策湖南

1、我國革蘭陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀及防治對策9/9/20221主要內(nèi)容一、致病微生物耐藥世紀(jì)難題!二、微生物間的抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生三、革蘭陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀 四、多重耐藥球菌的耐藥機(jī)理 五、革蘭陽性球菌感染的防治對策9/9/20222一、致病微生物耐藥-世紀(jì)難題!9/9/202239/9/20224美國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)*2005-2007年每年預(yù)計(jì)有超過9萬人嚴(yán)重感染MRSA病菌，全球有超過5000萬人為MRSA帶菌者。*每年因耐藥性感染多花400億美元，其中僅因抗耐藥金葡菌感染要多花費(fèi)1.22億美元，院內(nèi)感染要多花費(fèi)45億美元。 全世界范圍內(nèi)，目前能夠被證實(shí)對MRSA有效的只有萬古霉素。因此

2、，MRSA被列為世界三大最難解決感染性疾患的第一位。專家警告:MRSA在美國每年致死的人數(shù)可能超過艾滋病!中國政府門戶網(wǎng)站.全國抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)建立.9/9/20225中國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 我國臨床分離的一些細(xì)菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位，耐藥菌引起的醫(yī)院內(nèi)感染人數(shù)，已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的30%左右，每年有8萬人死于抗菌藥濫用。 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）70% 。甲 氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）80% 居全球前列 紅霉素耐藥肺炎鏈球菌70%以上全球前列 喹諾酮類耐藥大腸埃希菌60%全球首位中國政府門戶網(wǎng)站.全國抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)建立.9

3、/9/20226多重耐藥金葡菌表現(xiàn)特點(diǎn) 1) 高抗藥性：強(qiáng)力抗生素和抗菌藥物對該菌都不具殺菌作用, 具有強(qiáng)抗藥性； 2)具有致命性：該菌可釋放致命性物質(zhì)，即產(chǎn)生一種可溶性蛋白(PSMs), 有“分子炸彈”之稱, 由其引起的感染病死率就大大地增加； 3)還可摧毀人體免疫系統(tǒng), 其效力甚至高于HIV。 中國工程院院士許文思指出：“可以毫不夸張的說，細(xì)菌耐藥性是21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。” 9/9/20227資源有限，研發(fā)費(fèi)用昂貴： 一種抗菌新藥研發(fā)費(fèi)用10億美元以上，周期10年，而新一代耐藥菌產(chǎn)生只要2年！ 科學(xué)家研制抗菌藥物的速度，趕不

4、上抗菌藥物失效的速度！ 2005年第五十八屆世界衛(wèi)生大會(huì)（WHA）上指出：“確認(rèn)遏制抗菌藥物的抗藥性是實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國千年宣言中所載的，經(jīng)國際商定的若干衛(wèi)生相關(guān)目標(biāo)的一個(gè)先決條件”。如何遏制細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為各國研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問題！9/9/20228自然界微生物抗生素（抗生物質(zhì)）殺滅其他微生物抑制自身的功能活動(dòng)耐受和抵御外來抗生物質(zhì)侵入的能力（耐藥）產(chǎn)生具有二、微生物間的抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生9/9/20229細(xì)菌耐藥性 固有耐藥性(intrinsic resistance) 獲得耐藥性(acquired resistance)。 固有耐藥性：是指一種抗菌藥的天然譜(natural spect

5、rum)，是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相 傳的耐藥，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得性耐藥：是細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后對藥物的 敏感性降低或消失，如金葡菌對青霉素的耐藥。耐藥菌的生命力如何？9/9/202210 細(xì)菌耐藥這種自然現(xiàn)象能被多種因素放大和加速，包括人類的實(shí)踐活動(dòng)。大量使用抗菌藥迫使細(xì)菌要么適應(yīng)，要么死亡，這種現(xiàn)象被成為“選擇性壓力”（selective pressure）。 南極冰川流淌大量紅色液體堪稱血瀑布 探索雜志稱：“這些液體來源于冰下1300英尺(約400米)的高鹽分湖泊。新研究發(fā)現(xiàn)，即使在這樣惡劣的環(huán)境里，仍然有細(xì)菌生存。這些頑強(qiáng)的生命依靠硫和鐵的化合物生活。研究人員稱，自從

6、冰川將這座湖泊掩蓋，創(chuàng)造了如此寒冷、黑暗、無氧的生態(tài)環(huán)境時(shí)起，這種細(xì)菌菌落已被隔離了約150多萬年?！?9/9/202211醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志柳葉刀8月11日刊登的一篇論文警告說，研究者最近發(fā)現(xiàn)一種可以抵御幾乎所有抗生素的“超級病菌”！9/9/202212 醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志柳葉刀8月11日刊登的一篇論文警告說，研究者最近發(fā)現(xiàn)一種可以抵御幾乎所有抗生素的“超級病菌”，攜帶NDM-1（“新德里金屬-內(nèi)酰胺酶1”）基因。 首名確診患者：2010年在印度一名入院治療的瑞典病人身上確認(rèn)的。 研究報(bào)告稱，這種“超級細(xì)菌”攜帶的NDM-I基因能存在于大腸桿菌等不同細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)的一個(gè)線粒體上，并讓這些細(xì)菌變得威力巨大

7、，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力?，F(xiàn)有用于治療其他“超級細(xì)菌”比如說對付耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的抗生素對攜帶NDM-1的細(xì)菌都束手無策。 類似的NDM-1感染也出現(xiàn)在了美國、加拿大、澳大利亞和荷蘭曾去印度旅游的患者。盡管目前在英國只發(fā)現(xiàn)了約50例病例，但科學(xué)家們擔(dān)心它還會(huì)繼續(xù)蔓延。現(xiàn)在這無疑加劇了人們對“超級細(xì)菌”全球性蔓延的擔(dān)憂。9/9/202213 當(dāng)抗菌藥被不正確地使用使用時(shí)間過長或過短、應(yīng)用劑量過低、不適當(dāng)?shù)目咕V、或用法錯(cuò)誤等情況下，病原體為了生存，被迫產(chǎn)生一些使藥物失活的酶、或改變膜通透性阻滯藥物進(jìn)入、或改變藥物靶結(jié)構(gòu)、或改變原有代謝過程，從而使細(xì)菌適應(yīng)和復(fù)制的能力

8、大大提高，形成“耐藥性”。9/9/202214耐藥的原因是抗菌藥濫用！9/9/202215人類大量使用抗菌藥物微生物改變生物合成功能，加強(qiáng)防御能力導(dǎo)致細(xì)菌、真菌、病毒等微生物對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因!9/9/202216新型抗菌藥對付耐藥致病菌進(jìn)一步耐藥出現(xiàn)多重耐藥菌9/9/202217 事實(shí)上由于抗菌藥物濫用的結(jié)果連最新開發(fā)的一種對付MRSA和VRE的新型抗菌藥利奈唑胺（1inezo1id）在美國上市僅一年多，就己經(jīng)發(fā)現(xiàn)有數(shù)株抗藥性細(xì)菌了?？垦邪l(fā)新型抗菌藥已難以遏制細(xì)菌耐藥情況的進(jìn)一步惡化，細(xì)菌耐藥已成為一個(gè)全球環(huán)境惡化的問題。 因此，人類要想遏制細(xì)菌耐藥情況的進(jìn)一步惡化，唯有全社會(huì)來

9、重視合理使用抗菌藥物! 雖然目前的情況很嚴(yán)峻，但是只要我們能盡早意識到這個(gè)問題，從“現(xiàn)在做起”、“從我做起”，相信人類是可以戰(zhàn)勝超級耐藥細(xì)菌的!9/9/202218抗菌藥物耐藥性問題越來越嚴(yán)峻，許多國家正在采取行動(dòng)，但需要作出緊急和鞏固的努力以避免倒退到發(fā)現(xiàn)抗菌藥物之前的時(shí)代。在2011年的世界衛(wèi)生日，世界衛(wèi)生組織將推出六點(diǎn)政策一攬子計(jì)劃，制止抗菌素耐藥性的傳播。世界衛(wèi)生日2011年4月7日9/9/202219 臨床常見的革蘭陽性致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬等。三、革蘭陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀 9/9/202220 臨床分離

10、革蘭陽性球菌的分布2007年中國 CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測革蘭陽性菌臨床株的分布9/9/2022212008年中國 CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測革蘭陽性菌臨床株的分布9/9/202222（二）革蘭陽性球菌臨床分離率呈上升趨勢 臨床主要分離菌種構(gòu)成比在20世紀(jì)8090年代主要以革蘭陰性細(xì)菌占優(yōu)勢，近10年來革蘭陽性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢，一些條件致病菌也成為了重要病原菌，特別是在兒科和燒傷感染性疾病中，革蘭陽性致病球菌已成為臨床主要優(yōu)勢分離菌種。9/9/202223院內(nèi)感染分離致病菌構(gòu)成 (全國9城市13家三甲醫(yī)院)葡萄球菌已成為院內(nèi)感染首要致病菌！19.2%13.8%13.4%12.2%

11、9.7%6.1%25.6%葡萄菌屬19.2%(351/1830)綠膿桿菌13.8%(252/1830)克雷伯菌屬13.4%(224/1830)大腸桿菌12.2%(246/1830)不動(dòng)桿菌屬9.7%(177/1830)腸球菌屬6.1%(112/1830)其他致病菌25.6%感染菌分布特點(diǎn)9/9/202224黑龍江大慶市油田總醫(yī)院燒傷整形科齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2008年第30卷第3期：316-3179/9/202225實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)2009年第10卷第1期：97-999/9/202226年份G-桿菌G+球菌其他細(xì)菌合計(jì)199945(57.69) 25(32.05)8(10.26)78(6.56)20

12、0042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合計(jì)428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省兒童醫(yī)院2164例新生兒肺炎需氧菌的分布中國感染控制雜志，2004，3（4）：345347轉(zhuǎn)3349/9/2022272002 年2006 年江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院3455例兒童血培養(yǎng)結(jié)果

13、分析海南醫(yī)學(xué)2006 年第17 卷第10 期9/9/2022281996-2004年四川大學(xué)華西第二醫(yī)院新生兒敗血癥病原菌種類的變遷四川醫(yī)學(xué)2005年9月第26卷(第9期) 9/9/2022292001-2006 年云南省昆明市兒童醫(yī)院458 例新生兒敗血癥的病原菌分析9/9/202230（三）革蘭陽性球菌耐藥情況嚴(yán)重 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP） 萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）具有重要臨床意義的耐藥球菌9/9/202231中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組提醒革蘭陽性球菌耐藥性攀

14、升 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測自年啟動(dòng)，至今已持續(xù)了屆。北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所的李耘、李家泰、王進(jìn)等研究人員年來從京津滬等地家大醫(yī)院共收集到革蘭陽性菌株。9/9/202232研究人員按照國際標(biāo)準(zhǔn)對這些菌株進(jìn)行檢測分析得知，葡萄球菌屬對所監(jiān)測的余種藥物的耐藥率增長了，腸球菌屬增長。其中，金黃色葡萄球菌對左氧沙星，表皮葡萄球菌對青霉素和頭孢類藥物，溶血葡萄球菌對甲氧西林和頭孢類藥物，糞腸球菌對青霉素和氨芐西林，屎腸球菌對喹諾酮類藥物的耐藥率上升最為明顯。9/9/2022339/9/2022342005-2008 年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測革蘭陽性菌耐藥變遷年份MRSA(%)MRCNS(%)兒童

15、PISP+PRSP(%)200569.0 82.0 61.0 200658.4 76.3 88.2 200758.0 77.0 88.5 200862.3 77.0 90.49/9/2022352006年至2007年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房臨床分離病原菌耐藥性及細(xì)菌譜變化9/9/202236、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球（MRSA） 90年代后期以來，MRSA居醫(yī)院感染病原菌首位，在我國綜合性大醫(yī)院臨床分離的金黃色葡萄球菌中，MRSA的分離率達(dá)80以上。9/9/202237北京協(xié)和醫(yī)院金黃色葡萄球菌的耐藥性變遷 抗生素1988 1989（244株）R%1990 1994（563株）R%

16、1995 1999（1450株）R%2000 2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9頭孢唑林 05.348.661.6慶大霉素16.815.856.168.8環(huán)丙沙星013.954.767.8紅霉素61.559.77983.1萬古霉素0000中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院 孫宏莉 徐英春金葡菌的耐藥性為何突然暴漲？9/9/202238MRSA特點(diǎn)1：90年代以來MRSA分離率在醫(yī)院獲得性感染臨床分離金葡菌中增長迅速 上海地區(qū)1977年1979年MRSA分離率為5，1985年1986年為24 ，1990年綜合性大醫(yī)院增至50，而19

17、93年則上升至60 ，1998年達(dá)64 ，2007年達(dá)65.1。 在我國，MRSA分離率在綜合性大醫(yī)院可高達(dá)8090。9/9/202239MRSA特點(diǎn)2：MRSA為多重耐藥菌株 自從60年代出現(xiàn)對甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）以來，現(xiàn)在實(shí)際上MRSA早已不是單純對甲氧西林（Methicillin）耐藥的問題了，MRSA是一種多重耐藥菌株，它對頭孢菌素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、克林霉素、慶大霉素和氟喹諾酮類的耐藥率高達(dá)60-80%以上。9/9/202240李家泰 李耘 王進(jìn) 代表中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期MRSA對28種抗菌藥物耐藥率分析（）9/9/2

18、02241MRSA特點(diǎn)3：MRSA臨床分離率在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的綜合性大型醫(yī)院最為嚴(yán)重?fù)?jù)國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心報(bào)道：19992000年北京和湖北地區(qū)呼吸道臨床分離金葡菌中MRSA分別為： 北京地區(qū)59.2%（161/272）， 湖北地區(qū)39.9%（105/263）。 -（引自：馬越，中國臨床藥理學(xué)雜志2002，18（3）185-187）9/9/202242協(xié)和醫(yī)院 61.9%北京醫(yī)院 73.7%華山醫(yī)院 84.4%瑞金醫(yī)院 68.8%兒童醫(yī)院 13.8%兒科醫(yī)院 23.7% 浙大一附院54%廣醫(yī)一附院 63%武漢同濟(jì)醫(yī)院 58.5%重醫(yī)一附院 63.2%MRSA 在中國2007中國CHINET9/

19、9/202243MRSA特點(diǎn)4：MRSA感染治療選藥困難，缺乏安全有效的一線抗菌藥物摘自抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則第3335頁 醫(yī)院獲得性肺炎、肺膿腫和膿胸的病原治療甲氧西林耐藥的金葡菌感染： 宜選：萬古霉素或去甲萬古霉素 可選：磷霉素，利福平，SMZ 與萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合， 不宜單用！ 9/9/202244應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(草案)心胸大血管外科感染的防治 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見撰寫協(xié)作組 心臟大血管手術(shù)后感染及經(jīng)驗(yàn)性治療9/9/202245應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(草案)心胸大血管外科感染的防治應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見撰寫協(xié)作組。中國實(shí)

20、用外科雜志.2006,26(6):473475 心內(nèi)膜炎應(yīng)用抗生素的目標(biāo)性治療9/9/202246治療MRSA感染的新型抗菌藥不能仿制!* 鏈陽性菌素類：喹寧始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）法國朗納-普蘭公司，1999年英國上市。* 惡唑烷酮類：利奈唑烷（Linezolid）法瑪西亞公司，2000年美國上市。9/9/202247、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE） 凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)廣泛存在于自然界,屬人體正常菌群之一，隨著醫(yī)院現(xiàn)代化發(fā)展，大量介入

21、性治療、免疫制劑、激素、抗生素等廣泛應(yīng)用,使該菌引起的感染日益增多，且耐藥性逐年增加，為控制感染帶來一定麻煩，已成為臨床治療的難題之一。 9/9/202248 CNS因不能產(chǎn)生游離血漿凝固酶而與金黃色葡萄球菌不同,目前已發(fā)現(xiàn)的CNS有32種,其中16種從人身體分離出來的,而其余主要從動(dòng)物體內(nèi)分離,極少對人類致病，臨床感染中最常見的是表皮葡萄球菌,約占分離CNS的70%以上,其次為溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。9/9/202249甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐藥性 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)報(bào)道了 MRCNS菌株多重耐藥性的分析，結(jié)果表明869株MRCNS有7

22、5%(652/869)的菌株對3種以上抗生素耐藥,所有菌株對萬古霉素敏感,對丁胺卡那霉素、利福平、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氯霉素、復(fù)方磺胺、紅霉素和青霉素的耐藥率分別為89.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 第38卷 第3 期 張和光,等 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌分布及多重耐藥性9/9/2022509/9/202251 CNS相關(guān)性疾病小兒菌血癥 關(guān)于小兒菌血癥的致病菌,我國以往主要為金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌,而進(jìn)入20世紀(jì)80年代中后期以來,CNS呈持續(xù)上升趨勢,近年來已成為小兒血培養(yǎng)的首位菌，主要為表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌

23、。CNS為低毒力條件致病菌,患者感染后病情多輕微,非常不典型,因此臨床上遇到新生兒不明原因黃疸,也無其他明顯癥狀時(shí),應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)檢驗(yàn),以免誤診或漏診。9/9/202252導(dǎo)管相關(guān)性感染(CRI) 中心靜脈導(dǎo)管在臨床上廣泛用于血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測、給藥、補(bǔ)液及靜脈營養(yǎng)支持治療,但因此產(chǎn)生的導(dǎo)管性感染卻是置管術(shù)后較常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥。國內(nèi)有專家對心臟直視手術(shù)后與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的病原學(xué)進(jìn)行了探討,并對85例中心靜脈相關(guān)感染患者分離出的97株病原菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),中心靜脈導(dǎo)管CNS相關(guān)感染的發(fā)生率較高,主要的致病菌為表皮葡萄球菌。9/9/202253慢性前列腺炎 慢性前列腺炎為男性多發(fā)病,且不易治愈

24、，有研究對428例慢性前列腺炎患者進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),其中248例(57.94%)分離出細(xì)菌,提示細(xì)菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占絕對優(yōu)勢。在1880份前列腺液中分離出了304株細(xì)菌,其中也以CNS為主,占40.8%,說明CNS是導(dǎo)致慢性前列腺炎的最常見的致病菌。9/9/202254泌尿系感染 通常認(rèn)為泌尿系感染的病原菌為大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,近年來CNS引起的尿路感染呈增高趨勢。國內(nèi)有人對近幾年急性尿路感染的尿培養(yǎng)陽性結(jié)果進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)病原菌中CNS占主要地位,特別是年輕女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,應(yīng)引起臨床重視。9/9/202255、萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）

25、 近年來VRE的感染急劇增加，美國的流行情況較為嚴(yán)重，據(jù)美國CDC的院內(nèi)感染監(jiān)測報(bào)告分析表明，VRE的醫(yī)院感染從1989年的0.3增加至1993年的7.9,從1996年的17.9增加至2004年的31.3。我國VRE的分離率低于5。9/9/2022562008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測9/9/2022572008年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測9/9/2022582002年2005年第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院338株糞腸球菌的臨床分析338株糞腸球菌對常用抗生素的耐藥率: 紅霉素91.1%, 青霉素90.2%, 環(huán)丙沙星78.4%, 四環(huán)素66.3%, 慶大霉素63.6%, 氧氟沙星61.5%,

26、氨芐西林48.2%, 氯霉素30.5%, 呋喃妥因24.8%, 萬古霉素3.5%9/9/202259 VRE為多重耐藥菌，在一些國家引起難以治療的嚴(yán)重感染。有文獻(xiàn)表明，嚴(yán)重感染、敗血癥和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一燒傷科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院時(shí)間很長 。VRE的危害性9/9/20226019932001年院內(nèi)肺部感染分離的腸球菌對臨床常用抗生素的耐藥率（%）抗生素青霉素氨芐西林萬古霉素慶大霉素阿米卡星氧氟沙星環(huán)丙沙星氨芐西林/ 舒巴坦亞胺培南糞腸球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎腸球菌81.066.

27、733.390.585.781.085.761.957.1鳥腸球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中國抗生素雜志，2003，28（4）：246248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率為70%。9/9/202261當(dāng)您治療嚴(yán)重感染的時(shí)候，您 也許不會(huì)有 第二次 機(jī)會(huì)！9/9/202262（四）醫(yī)院獲得性感染耐藥狀況嚴(yán)重9/9/202263醫(yī)院與社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥性的研究萬 鈞，李 羲，賈坤茹，陳美華，胡龍華(江西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 20059/9/2022

28、64四川省達(dá)州市中心人民醫(yī)院9/9/202265基層醫(yī)院葡萄球菌醫(yī)院感染的耐藥性分析甘新華(湖北省蘄春縣人民醫(yī)院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率為29.9%;耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)檢出率為31.3%，MRSA和MRCNS檢出率不斷升高。9/9/202266（五）甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)在社區(qū)獲得性感染中橫行 在20世紀(jì)80年代以前，甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)僅局限在醫(yī)院獲得性感染中出現(xiàn)，90年代以來MRS已在社區(qū)獲得性感染中傳播流行。值得引起臨床根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療選用抗菌藥物的醫(yī)師們高度重視。9/9

29、/202267耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是社區(qū)獲得性肺炎的病原 美國CDC的流行病學(xué)專家CHageman MHS指出，MRSA是一種在社區(qū)新出現(xiàn)的可引起皮膚和軟組織疾病的致病菌，去年的流感季節(jié)它可能是引發(fā)肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例為MRSA感染。令人驚訝的是社區(qū)獲得性肺炎通常侵襲65歲以上的老人。而該組病人的平均年齡為21歲，而且其中的大部分人也沒有基礎(chǔ)性疾病。 Hageman博士和同事們研究了來自9個(gè)州的17例社區(qū)獲得性肺炎病人的資料，發(fā)現(xiàn)他們中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年齡為206歲。9/9/2022681 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2 細(xì)菌降低外膜通透性阻止或減

30、少抗生素進(jìn) 入菌體3 細(xì)菌增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外4 細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合四、多重耐藥球菌的耐藥機(jī)理 9/9/202269圖1 細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖9/9/202270 在MRSA中還可檢測到新的PBP(PBP2a)，這是一種獨(dú)特的分子量為78kDa的青霉素結(jié)合蛋白，它對內(nèi)酰胺類抗生素的親和力很低，但其生理功能與其他PBPs相同。所以當(dāng)抗生素濃度高到一定程度而使其他高親和力的PBPs滅活時(shí)，PBP2a 能執(zhí)行PBPs的功能，使細(xì)胞壁合成不受影響，從而使細(xì)菌存活，成為耐藥菌株。MRSA對 內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制9

31、/9/202271 決定這種耐藥性的基因叫做mec(甲氧西林耐藥決定因子)基因，其中編碼PBP2a的部分即稱為mecA基因。近年來的研究已經(jīng)證明mecA 基因是金黃色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基礎(chǔ)，是甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌所不具備的，檢測mecA基因是目前國內(nèi)外學(xué)者判別甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。9/9/2022729/9/2022739/9/202274年十大城市內(nèi)酰胺類藥使用金額占全身抗菌藥金額比例（）北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、廣州 66.31、長沙 68.12、哈爾濱 66.88、西安 72.54、武漢 67.76、南京 70.9

32、7、杭州 69.6十大城市平均：68.8摘自醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)9/9/202275樣本醫(yī)院連續(xù)5年使用抗感染藥物金額排名2003年上半年全國樣本醫(yī)院使用抗感染藥物分析 2003-12-19 9/9/2022762007年全國樣本醫(yī)院使用抗感染藥物分析 2007-12-19 抗菌素2004年排名2005年排名2006年排名2007年排名去甲萬古52546268替考拉寧67655050利福平183119124115頭孢呋辛3211頭孢硫脒26212626頭孢克肟50352727頭孢克洛13131519頭孢丙烯69708164頭孢他啶43617頭孢曲松5458樣本醫(yī)院20042007年第三季度 使用抗感染藥

33、物金額排名9/9/202277五、革蘭陽性球菌感染防治對策 以上流行病學(xué)資料提示， MRSA和MRCNS已經(jīng)成為當(dāng)今最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，唯一有效的藥物是萬古霉素等糖肽類抗生素。 但隨著萬古霉素等糖肽類抗生素臨床應(yīng)用的不斷擴(kuò)大，VRE和VRSA必定會(huì)不斷增多，若不加以控制，必將陷入無藥可治的境地。 因此，專家呼吁：必須嚴(yán)格控制糖肽類抗生素的使用，以延緩萬古霉素耐藥性的產(chǎn)生。9/9/202278衛(wèi)生部辦公廳文件（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)201156號）關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知（2011年4月18日）衛(wèi)生部

34、辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知中華人民共和國衛(wèi)生部2012-03-06衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)201232號 9/9/202279衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號 一、以嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理 9/9/202280附件1 常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)名稱 抗菌藥物選擇 顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松 頸部外科（含甲狀腺）手術(shù) 第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù) 第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑 乳腺手術(shù) 第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素 腹外疝手術(shù) 第一代頭孢

35、菌素 胃十二指腸手術(shù) 第一、二代頭孢菌素 闌尾手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù) 第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù) 第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦 胸外科手術(shù)(食管、肺) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松 心臟大血管手術(shù) 第一、二代頭孢菌素 泌尿外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星 一般骨科手術(shù) 第一代頭孢菌素 應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù)(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)) 第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松 婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時(shí)可加用甲硝唑 剖宮產(chǎn) 第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍

36、帶后給藥） 81二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題。9/9/202282三、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度 “特殊使用”抗菌藥物須經(jīng)： 專家會(huì)診同意； 高級職稱醫(yī)師開處方； 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證； 處方量不得超過1日量。（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）糖肽類與其他抗菌藥物：萬古霉

37、素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑） ，兩性霉素B含脂制劑等。9/9/202283四、加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制 9/9/202284 到目前為止，MRSA 的治療首選萬古霉素，長此以往，必將增加萬古霉素的選擇壓力，導(dǎo)致耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生與流行。 當(dāng)然開發(fā)新的抗菌藥物代替萬古霉素是今后治療的一個(gè)方向，但是從減輕選擇壓力這一方面來著手未必不是一種可行的辦法。對耐藥性相對較弱的社區(qū)獲得性MRSA和其它低度耐藥株選用萬古霉素以外的藥物來治療，這勢必減輕萬

38、古霉素的選擇壓力，對延緩耐萬古霉素金黃色葡萄球菌在我國的出現(xiàn)是有益的。9/9/202285臨床缺乏：用于治療耐藥球菌感染，安全有效的一線藥物！9/9/202286目前對葡萄球菌屬敏感率70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202287目前對腸球菌屬敏感率70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202288目前對鏈球菌屬敏感率70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202289 頭孢硫脒和萬古霉素對MRSA、MRSE和腸球菌的體外抗菌活性 (mg/L）摘自唐英春等.頭孢硫脒的體外抗菌活性測定。中國藥師，2001，4（1）：

39、46-48可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒萬古霉素9/9/202290頭孢硫脒（Cefathiamidine, CTM)， 頭孢唑林(Cefazolin, CEZ)，頭孢呋辛(Cefuroxine, CXM) , 頭孢曲松(Ceftriaxone, CRO) ,苯唑西林(Oxdcillin, MPIPC)， 萬古霉素(Vancomycin, VCM),王睿，中國抗生素雜志2003年4月第28卷第4期可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202291頭孢硫脒與其它頭孢菌素對MRS體外抗菌活性結(jié)果比較 王睿等；頭孢硫脒等6種抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌體外抗菌活性研究， 中國 抗生素

40、雜志2003，28（4）：221-223 ?？捎糜谥委煾锾m陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202292李仲興等，中國抗生素雜志2005 年2 月第30 卷第2 期頭孢硫脒對224株凝固酶陰性葡萄球菌的體外抗菌活性研究可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202293王睿1 裴斐1 柴棟1 方翼1 王辰允2 王春3（ 解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853)頭孢硫脒與6種抗菌藥物對革蘭陽性球菌的聯(lián)合藥敏研究可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202294頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應(yīng)用對金葡菌的協(xié)同作用構(gòu)成比（%）可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202295頭孢硫脒與萬古

41、霉素單用與聯(lián)用對金黃色葡萄球菌（n=30）濃度-累積抑菌百分率可用于治療革蘭陽性球菌感染的抗菌藥物9/9/202296頭孢硫脒與萬古霉素聯(lián)用治療腹部感染的療效申安等（濰坊醫(yī)學(xué)院附院肝膽外科）；中國抗生素雜志2010，35（6）：469-471。典型案例注：*AvsB P0.059/9/202297三組細(xì)菌學(xué)的療效比較注：*AvsB P0.05； AvsC P0.01申安等（濰坊醫(yī)學(xué)院附院肝膽外科）；中國抗生素雜志2010，35（6）：469-471。9/9/2022989/9/202299頭孢硫脒的特點(diǎn)對G+球菌(含耐藥菌）敏感率僅次于萬古霉素！頭孢硫脒是有別于其它一代頭孢菌素新的第一代頭孢！

42、9/9/2022100仙力素的缺點(diǎn) 對革蘭氏陰性桿菌作用不如第3代頭孢菌素！ 不耐高溫，需冷鏈運(yùn)輸！ 國家權(quán)威專家論文缺乏！個(gè)別科室論文缺乏！9/9/2022101 達(dá)托霉素（daptomycin）是一種廣譜抗革蘭陽性菌的快速殺菌劑,開發(fā)于20世紀(jì)80年代早期，為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素,通過干擾細(xì)菌胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn),阻礙細(xì)菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用機(jī)制較為獨(dú)特，較少出現(xiàn)交叉耐藥。目前對該藥治療革蘭陽性球菌心內(nèi)膜炎的療效予以評價(jià)。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。肽內(nèi)酯類（peptolides）9/9/2022102噁唑烷酮類 利奈唑胺通

43、過干擾70S起始復(fù)合物的形成抑制細(xì)菌合成蛋白，對革蘭陽性菌有較好的抑菌活性，在肺、腦脊液等組織部位有較高濃度，已在歐美用于VRE、VISA和VRSA感染的治療。但是隨著使用的增加，利奈唑胺耐藥的VRE已經(jīng)出現(xiàn)，其耐藥機(jī)制是由于23SRNA第2576位出現(xiàn)G-T突變，導(dǎo)致核糖體與藥物親和力減低。9/9/2022103 奎奴普丁/達(dá)福普丁是原始霉素A的衍生物和原始霉素B的衍生物的混合物(3:7)，可抑制蛋白合成，對葡萄球菌、屎腸球菌效果好，對糞腸球菌作用差，不良反應(yīng)主要為肌痛和關(guān)節(jié)痛。由于大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽菌素的交叉耐藥和鏈陽菌素在動(dòng)物飼養(yǎng)中的應(yīng)用，其耐藥情況已經(jīng)受到關(guān)注。2000年臺(tái)灣的一

44、項(xiàng)調(diào)查表明，已經(jīng)有66的耐萬古霉素屎腸球菌和31MRSA對奎奴普丁/達(dá)福普丁不敏感。鏈陽性菌素類（Streptogramins）9/9/2022104新一代糖肽類抗生素奧利萬星（oritavancin）是萬古霉素的二磷酸鹽衍生物，雖然其作用靶位與萬古霉素相同，但在低濃度下，對細(xì)胞膜就有一定的親和力，所以對V R E、V R S A也有作用; 泰利霉素（telavancin）為萬古霉素衍生物，是快速及濃度依賴型殺菌劑; Dalbavancin為替考拉寧衍生物，半衰期長，每周給藥1次。 奧利萬星和泰利霉素，對vanA型VRE和VRSA有效，Dalbavancin對vanB、vanC型V R E有效

45、，對V R S A效果稍差。 雷莫拉寧（ramoplanin）是一種新的糖肽類藥物，分離自游動(dòng)放線菌，作用機(jī)制不同于萬古霉素和替考拉寧，它是一種膜上反應(yīng)的抑制物，抑制UDP-N一乙酞-D-葡萄糖胺的摻入作用。9/9/2022105甘氨酰環(huán)類（Glycyleyclines）替加環(huán)素屬甘氨酰環(huán)類，該藥為半合成四環(huán)素米諾環(huán)素（minocycline）的衍生物。替加環(huán)素體外抗菌作用顯示該藥對四環(huán)素耐藥或敏感的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均可具良好抗菌作用，尤其是對多重耐藥的革蘭陽性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括對萬古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、對萬古霉素耐藥的屎腸球菌（VREF）。

46、9/9/2022106酮內(nèi)酯類由大環(huán)內(nèi)酯類衍生而來，基本結(jié)構(gòu)為紅霉素A（erythromycin A）的3-克拉定糖（cladinose）為羰基基團(tuán)（car-bonyl group）所取代，也有稱為酮基大環(huán)內(nèi)酯類者。目前有兩個(gè)品種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，即telithromycin（HMR3647，RU66647CP 606786）和ABT 773。由于結(jié)構(gòu)的改變該類藥物抗菌作用增強(qiáng)，尤其對呼吸道感染病原菌耐藥者抗菌活性明顯增高。酮內(nèi)酯類對肺炎鏈球菌、A組、B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌均具高度抗菌活性，包括上述細(xì)菌對紅霉素耐藥者，青霉素不敏感肺炎鏈球菌（PISP 、PRSP）仍對該類藥物呈現(xiàn)高度敏感，優(yōu)于所有大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和青霉素類。酮內(nèi)酯類（Ketolides）9/9/2022107碳青霉烯類（penems） 該類藥的