細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第 一 章Cellular Signal Transduction細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：生物細(xì)胞對(duì)外界的刺激或信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，并據(jù)以調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖、分化、功能活動(dòng)或凋亡的過(guò)程?；靖拍罴?xì)胞信息傳遞是生物維持細(xì)胞間聯(lián)系、協(xié)調(diào)細(xì)胞間功能，保證生命活動(dòng)正常進(jìn)行的基本條件。例如：組織生長(zhǎng)需要細(xì)胞分裂增殖細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞周期蛋白表達(dá)病原體侵入抗感染狀態(tài)細(xì)胞抗原細(xì)胞因子表達(dá)分泌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡因子胞內(nèi)致死分子表達(dá)第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理第二節(jié) 膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：胞外信號(hào)通過(guò)與細(xì)胞表面的受體相互作用轉(zhuǎn)

2、變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào)，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)信號(hào)途徑傳遞引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的過(guò)程。跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)signalcellchange增殖分化代謝功能應(yīng)激凋亡 or or lostdisease信息傳遞三要素：信息物質(zhì) 接受器 傳遞途徑與方式。一、 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)分子（一）細(xì)胞間信號(hào)分子（二）受體（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（一）細(xì)胞間信號(hào)分子1.類型又稱為第一信使或配體神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素細(xì)胞因子氣體分子水溶性分子依賴膜受體，脂溶性分子結(jié)合胞內(nèi)受體擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，不需要受體相關(guān)

3、分子2.作用方式：根據(jù)靶細(xì)胞的距離遠(yuǎn)近內(nèi)分泌(endocrine)信號(hào):如胰島素等。特點(diǎn):通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)全身遠(yuǎn)端器官靶細(xì)胞,作用時(shí)間長(zhǎng)、距離遠(yuǎn)旁分泌(paracrine)信號(hào):如生長(zhǎng)因子等。特點(diǎn):通過(guò)擴(kuò)散局部作用于鄰近靶細(xì)胞，作用時(shí)間短。自分泌(autocrine)信號(hào)：如前列腺素等。特點(diǎn):由細(xì)胞分泌至胞外反作用于分泌細(xì)胞自身。突觸（synaptic signaling）信號(hào)：如乙酰膽堿等。特點(diǎn):由突觸分泌，短時(shí)間、短距離作用于神經(jīng)細(xì)胞。（2）paracrine旁分泌（4）synaptic突軸分泌（1）endocrine內(nèi)分泌靶細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞（3）autocrine自分泌靶細(xì)胞*氣體直接擴(kuò)散

4、，無(wú)需受體（一）常見(jiàn)的細(xì)胞間信息物質(zhì)種類信息物質(zhì)受 體引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、質(zhì)膜受體影響離子通道開(kāi)閉-氨基丁酸生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白表皮生長(zhǎng)因子、血小的磷酸/脫磷酸，改變板衍生生長(zhǎng)因子細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)生理激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基質(zhì)膜受體同上酸衍生物類激素類固醇類激素、甲狀胞內(nèi)受體影響轉(zhuǎn)錄腺激素（二）受體（Receptor）受體：是一類分布于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核的特殊蛋白質(zhì)，能特異性識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)信號(hào)分子，激活并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)信號(hào)刺激產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。相關(guān)分子離子通道型G蛋白偶聯(lián)型催化型酶偶聯(lián)型1.受體的類型細(xì)胞膜

5、受體 細(xì)胞內(nèi)受體（1）離子通道偶聯(lián)受體離子蛋白質(zhì)亞基離子孔道脂雙層通道開(kāi)放通道關(guān)閉 受體本身為離子通道，與配體結(jié)合后構(gòu)象變化，開(kāi)放通道，允許特殊離子通過(guò)，從而改變細(xì)胞膜的電位梯度。Ach結(jié)合位點(diǎn)靜息狀態(tài)（通道關(guān)閉）興奮狀態(tài)（通道開(kāi)放）脫敏狀態(tài)（通道關(guān)閉）胞漿側(cè)持續(xù)興奮胞外側(cè)Na,Ca2AchAch乙酰膽堿受體（nAchR）離子通道的開(kāi)閉乙酰膽堿與AchR結(jié)合，通道活化開(kāi)放，Na+內(nèi)流，使局部去極化引起神經(jīng)沖動(dòng)（2）G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors)受體配體結(jié)合激活G蛋白激活/抑制某種酶產(chǎn)生第二信使或改變離子通道產(chǎn)生效應(yīng)（3）催化型受體受體本身是一種跨膜的酶

6、蛋白，具有激酶或者鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性，使自身磷酸化，誘發(fā)后續(xù)效應(yīng)。（4）酶偶聯(lián)型受體與酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián)。結(jié)合配體后，受體二聚化，并被酪氨酸激酶激活，產(chǎn)生后續(xù)效應(yīng)。（5）細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，多為反式作用因子，與配體結(jié)合后，可識(shí)別、結(jié)合DNA，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。例如脂溶性激素的受體。2.受體的功能識(shí)別信號(hào)分子（配體） 轉(zhuǎn)換、放大信號(hào)3.受體與配體作用的特點(diǎn)高度特異性 高度親和力 特定作用模式非共價(jià)結(jié)合 可逆可飽和可調(diào)節(jié) 一配體多受體現(xiàn)象（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子概念：細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過(guò)受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的一些小分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)進(jìn)行傳遞。酶G蛋白接頭蛋白調(diào)節(jié)蛋白小分子化學(xué)物質(zhì)：第

7、二信使類型：催化產(chǎn)生第二信使的酶激酶/磷酸酶相關(guān)分子1. 小分子化學(xué)物質(zhì)概念：細(xì)胞內(nèi)可擴(kuò)散，并能調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的小分子或離子，又稱為第二信使。如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花生四烯酸等。胞內(nèi)第二信使特點(diǎn)a. 多為小分子，不位于能量代謝途徑的中心；b. 在細(xì)胞中的濃度或分布可以迅速地改變；c. 作為變構(gòu)效應(yīng)劑可作用于相應(yīng)靶分子，已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。常見(jiàn)的細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)（第二信使）2. 酶（1）催化第二信使生成的酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶cGMP磷脂酶C甘油二酯、神經(jīng)酰胺（2）蛋白激酶/磷酸酶激酶加磷酸磷酸酶去磷酸蛋白活性的開(kāi)關(guān)蛋白激酶A（PKA

8、） 使物質(zhì)代謝關(guān)鍵酶磷酸化，改變活性。 使質(zhì)膜Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流。 使受體Ser/Thr殘基磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)途徑。使微絲、微管蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)細(xì)胞分泌。PKA對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKA的生理功能3.調(diào)節(jié)蛋白非酶的蛋白質(zhì)，通過(guò)結(jié)構(gòu)變化識(shí)別、結(jié)合、調(diào)節(jié)上下游分子。（1）G蛋白（2）調(diào)節(jié)蛋白（1）G蛋白全稱：GTP結(jié)合蛋白特點(diǎn)： 加GTP被激活，加GDP失活 具有GTP酶活性，水解GTP與前面說(shuō)的“非酶蛋白質(zhì)”矛盾？G蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-亞基（45KD）非共價(jià)緊密結(jié)合成二聚體-亞基（35KD）-亞基（ 7KD） a、多活化位點(diǎn) b、細(xì)菌毒素ADP-核糖基化修飾部位

9、c、具有GTP 酶活性與受體結(jié)合位點(diǎn)與 亞基結(jié)合與GDP（GTP）結(jié)合與效應(yīng)分子作用位點(diǎn)G蛋白的活化機(jī)制蛋白的分類s as 激活腺苷酸環(huán)化酶iai抑制腺苷酸環(huán)化酶p apo* ao 大腦主要蛋白,可調(diào)節(jié)離子通道T * * a激活視覺(jué)a亞基功能s as 激活腺苷酸環(huán)化酶iai抑制腺苷酸環(huán)化酶p ap激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o* ao T * * a激活視覺(jué)蛋白類型a亞基功能*o表示另一種(other)T：傳導(dǎo)素(transductin) G蛋白偶聯(lián)受體家族的信息傳遞可歸納為（2）接頭蛋白介導(dǎo)蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間或蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與脂類分子間相互作用。依靠結(jié)構(gòu)域（又稱為信號(hào)域）的分子結(jié)構(gòu)相互

10、識(shí)別結(jié)合。例：PH結(jié)構(gòu)域（血小板-蛋白激酶C同源結(jié)構(gòu)域）二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用機(jī)制1.第二信使的濃度和分布的變化2.通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)改變蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性3.蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的可逆磷酸化作用4.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體的形成集作用第二節(jié) 膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑膜受體介導(dǎo)的信息傳遞一、離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)二、G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)三、催化型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體本身即通道；寡聚體；每個(gè)亞基都具有多次螺旋跨膜結(jié)構(gòu)；引起的應(yīng)答主要是去極化或超極化。例：乙酰膽堿受體二、G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）cAMP信號(hào)途徑（二）磷脂酰肌醇信

11、號(hào)途徑（一）cAMP- 蛋白激酶途徑 細(xì)胞外信號(hào)和相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化，進(jìn)而激活蛋白激酶A，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。受體；G蛋白；ATP與第二信使cAMP；腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase，AC）； 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。途徑組成激素 G-蛋白偶聯(lián)受體 G-蛋白 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMP依賴的蛋白激酶A 酶代謝反應(yīng)鏈：基因調(diào)控蛋白 基因轉(zhuǎn)錄 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATPPKA抑制物a抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶PPicA

12、MP-PKA途徑調(diào)節(jié)代謝 腎上腺素 受體激活蛋白 激活A(yù)CATPcAMPPKA PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 腎上腺素 受體復(fù)合物ATPcAMP蛋白激酶A蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速信息效應(yīng)AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié)RGAC（二）雙信使系統(tǒng) IP3 /DAG-PKC途徑胞外信號(hào)結(jié)合受體后，激活G蛋白，進(jìn)而激活磷脂酶C（PLC），促進(jìn)磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成兩種第二信使三磷酸肌醇(IP3 )和甘油二脂(DAG或DG)，IP3打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道，釋放Ca2+，與DAG一起激活蛋白激酶C（PKC），產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，又

13、稱為雙信使途徑。細(xì)胞膜受體；G蛋白；磷脂酶C（PLC）；PIP2與第二信使IP3 /DAG； 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體；Ca2+；蛋白激酶C（PKC）途徑組成PKC（蛋白激酶C） DAG的靶分子功能： PKC調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶?；罨疨KC 靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化改變靶蛋白的活性及功能 影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞， 啟動(dòng)一系列生理生化反應(yīng) PKC活化基因， 調(diào)節(jié)基因表達(dá)如立早基因（原癌基因）關(guān)于PKC的有趣文章/blog-41174-862598.htmlCa2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑（三）Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶( C

14、aMK )途徑受體G蛋白磷脂酶C（PLC）三磷酸肌醇（IP3）Ca2+鈣調(diào)蛋白CaMCaM激酶途徑組成兩者結(jié)合，一起激活CaM激酶Ca2+除參與IP3-PKC途徑外，還可激活鈣調(diào)蛋白CaM，進(jìn)而激活CaMK，使效應(yīng)蛋白的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，產(chǎn)生生物效應(yīng)。Ca2+依賴性蛋白激酶途徑總結(jié)IP3 + DG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)上的受體PIP2Ca2+ PIPKC功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)生理效應(yīng)CaMCaM激酶功能蛋白質(zhì)PLCGp信號(hào)分子三、催化型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體本身具有酶活性，例如具有鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一）酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（二）cGMP-蛋白激酶途徑（三）轉(zhuǎn)化

15、生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體具有酪氨酸蛋白激酶活性，與信號(hào)分子結(jié)合后，兩個(gè)單體受體分子接近、二聚化、并使對(duì)方的酪氨酸磷酸化。1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑 催化性受體接頭蛋白GRB2：SOS：Ras蛋白：Raf蛋白：MAPK系統(tǒng)：途徑組成SH2SH3原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。 細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2 PSOS PRas

16、-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細(xì)胞核反式作用因子調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜二聚化（二）cGMP-蛋白激酶G途徑受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)cGMP蛋白激酶G (PKG)途徑組成NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜cGMP-蛋白激酶G途徑（三）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的途徑 （TGF-途徑）TGF-TGF-受體轉(zhuǎn)錄因子Smad途徑組成TGF-受體II型使I型磷酸化識(shí)別激活Smad絲氨酸磷酸化識(shí)別激活調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄TGF-四、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的途徑JAKs-STAT途徑非催化性受體JAKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 (STAT)途徑組成信號(hào)分子非催化性受體JAKs 信

17、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子核內(nèi)順式作用元件基因開(kāi)放表達(dá) 干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制干擾素應(yīng)答元件轉(zhuǎn)錄質(zhì)膜磷酸化的STAT復(fù)合體非活化的STAT單體核膜干擾素干擾素受體第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通常是脂溶性激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。I型：類固醇激素受體類固醇激素受體識(shí)別結(jié)合DNAII型：非類固醇激素受體非類固醇激素受體解除阻遏DNA轉(zhuǎn)錄 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞（一）甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路 （二）一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路（五）核因子B途徑TNFCer 等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF- B活化的核因子NF-B進(jìn)入細(xì)

18、胞核,形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸, 并啟動(dòng)或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。NF- B的激活過(guò)程示意圖降解解離類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程甾類激素受體結(jié)構(gòu) C區(qū)：富含Cys、具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA結(jié)合區(qū)；A/B區(qū)： N端的受體調(diào)節(jié)區(qū)，具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)，決定啟動(dòng)子和細(xì)胞專一性，選擇激活不同靶基因E區(qū)： C端的激素結(jié)合區(qū)，激素結(jié)合域外，轉(zhuǎn)錄激活、受體二聚化及抑制蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 甾類激素分子量一般在300D左右，又是疏水性分子，可以靠簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化，增加與DNA

19、的親和力，最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用，這是甾類激素作用最基本的特點(diǎn)。a. 初級(jí)反應(yīng)b. 延緩性次級(jí)反應(yīng)類固醇激素受體激素受體復(fù)合體激活初級(jí)反應(yīng)基因 導(dǎo)致初級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì) 的合成 次級(jí)反應(yīng)蛋白初級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)關(guān)閉初級(jí)反應(yīng)基因初級(jí)反應(yīng)蛋白質(zhì)激活次級(jí)反應(yīng)基因 甾類受體調(diào)節(jié)的基因活化兩步式：對(duì)少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄活性的直接誘導(dǎo)作用（初級(jí)反應(yīng)）；由這些基因產(chǎn)物繼而激活其它基因（延緩性次級(jí)反應(yīng)），它對(duì)初始激素效應(yīng)起到了擴(kuò)增作用。（二）一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GTP-cyclase，GC）活性

20、中心的Fe2結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。 硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。第五節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 障礙與疾病 Signal Transduction and Diseases 疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。在某些疾病，可因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個(gè)環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生；而細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病理過(guò)程，其功能紊亂又促進(jìn)了疾病的進(jìn)一步發(fā)展。 概念：因受體的

21、數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病（receptor disease)。一、 受體異常與疾病 （Disorders of receptor in disease)受體異常受體下調(diào)(down regulation)/減敏（desensitization）受體上調(diào)(up regulation)/增敏（hypersensitivity）受體病按病因可分為：遺傳性受體?。河捎诰幋a受體的基因突變使受體缺失、 減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的遺傳性疾病。 膜異常受體 核異常受體自身免疫性受體?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而 引起的疾病。 繼發(fā)性受體異常：因配體的含量

22、、pH、磷脂膜環(huán)境及 細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化 引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變 分類累及的受體臨床表現(xiàn)家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺(jué)異常嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染II型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正?；蛏?遺傳性受體病膜受體異常分類累及的受體臨床表現(xiàn)雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀

23、腺功能減退，生長(zhǎng)遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血壓 遺傳性受體病核受體異常家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH) LDL受體的代謝過(guò)程低密度脂蛋白（LDL）受體（膜受體），與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合，并經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi),受體與LDL解離回到細(xì)胞膜，而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。LDL受體數(shù)量減少或功能異常，對(duì)血漿LDL的清除能力降低， 導(dǎo)致FH。LDL受體LDL FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷

24、癥。分類（按突變類型/分子機(jī)制）：受體合成受損(impairment of receptor synthesis)。細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙(impairment of the receptor movement)。受體與配體結(jié)合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受體內(nèi)吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。受體再循環(huán)障礙(impairment of receptor recycling)。 家族性腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes i

25、nsipidus, NDI) ADH介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 原因：由于基因突變使ADH受體(V2)合成減少或受體胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常。無(wú)論是受體數(shù)量不足或親和力降低，均使ADH對(duì)遠(yuǎn)端腎小管和集合管上皮細(xì)胞的刺激作用減弱，cAMP生成減少，對(duì)水的重吸收降低。 分類累及的受體臨床表現(xiàn)重癥肌無(wú)力nAch受體活動(dòng)后肌無(wú)力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正常或升高艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低 自身免疫性受體疾病突觸前膜鈣離子內(nèi)流囊泡釋放nAch彌散到突觸后膜產(chǎn)生終板電位（EPP）AP通過(guò)橫管系統(tǒng)擴(kuò)散肌肉收縮重癥肌

26、無(wú)力(myasthenia gravis) 重癥肌無(wú)力：發(fā)病機(jī)制抗體阻滯ACh和AChR結(jié)合加速AChR降解速率引起補(bǔ)體介導(dǎo)的后膜皺褶破壞神經(jīng)末梢區(qū)域減少突觸后區(qū)簡(jiǎn)化（稀少、變淺等）突觸間隙變寬EPP幅度變?。∕EPP為正常的20%)，NMJ傳遞障礙抗原（nAch受體結(jié)構(gòu)類似物）引發(fā)抗體自身免疫性甲狀腺病 ( autoimmune thyroid diseases ) 促甲狀腺素（TSH）與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體相結(jié)合，經(jīng)Gs激活A(yù)C，增加cAMP生成；亦可經(jīng)Gq介導(dǎo)的PLC增加DG和IP3生成，其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和甲狀腺素分泌 自身免疫性甲狀腺病 ：發(fā)病機(jī)制 甲狀腺自身抗體

27、刺激性抗體阻斷性抗體TSH受體結(jié)合減弱或消除TSH抑制甲狀腺素分泌造成甲狀腺功能減退激活G蛋白促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)結(jié)合與TSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合與TSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TSH受體分類累及的受體臨床表現(xiàn)心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強(qiáng)直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞過(guò)度增殖 繼發(fā)性受體異常過(guò)量?jī)翰璺影反碳な荏w減敏1受體數(shù)量減少抑制心肌收縮力心力衰竭腎上腺素能受體異常：心力衰竭 心力衰竭時(shí)受體下調(diào)的證據(jù)為： 受體在心肌細(xì)胞膜上的密度減小，親和力降低 心肌長(zhǎng)期受到激動(dòng)劑作用后，導(dǎo)致受體介導(dǎo)的收縮力減弱，以及介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶活性減低，耐藥性增強(qiáng)。 局部高

28、濃度的去甲腎上腺素引起心肌壞死 受體阻滯劑可使心肌細(xì)胞膜上已下降的受體密度上調(diào)。二、G蛋白異常與疾病(Disfunction of G protein in disease) GTP酶活性喪失，GTP不能水解成GDP，Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，cAMP含量劇增，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水 （一） 霍亂(Cholera) 霍亂發(fā)生機(jī)制(二)假性甲狀旁腺功能減退癥 ( pseudohypoparathyroidism, PHP ) 1A型:1B型：Gs正常、僅對(duì)PTH抵抗（與受體無(wú)關(guān)）Gs基因突變有AC相連的激素抵抗癥（TSH、LH、FS

29、H等）PTH激活cAMP受阻受體對(duì) PTH不敏感cAMPGH分泌+GH釋放激素GsAC（三） 肢端肥大癥和巨人癥 分泌生長(zhǎng)激素（GH）過(guò)多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍。三、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, II 型） 胰島素受體前受體受體后異常對(duì)胰島素反應(yīng)性降低遺傳性 數(shù)量 親和力 TPK活性 （甘a.a1008突變?yōu)轭Ra.a）自身免疫性：繼發(fā)性：高胰島素血癥 繼發(fā)性下調(diào) 胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體胰島素抵抗綜合征 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常。 1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多 某些癌基因可以編碼表達(dá)生長(zhǎng)因子樣的活性物質(zhì)，此類癌基因激活可使生長(zhǎng)因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細(xì)胞增殖。 例如，sis癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與PDGF鏈高度同源。在人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉