溫度敏感型鹽酸川芎嗪腹腔用原位緩釋凝膠的制備研究與評價

1、溫度敏感型鹽酸川芎嗪腹腔用原位緩釋凝膠的制備研究與評價【關(guān)鍵詞】鹽酸川芎嗪；原位凝膠；制備Abstrat：bjetiveTprepareteperature_sensitivesitugelfLigustrazineHydrhlridebasednPlxaer407,hihillbeusedinabdinalavity,andestablishitsevaluatinethdinvitr.ethdsPrepareslutinfPlxaer407indifferentnentratins,easurethEirphasetransitinteperature,dravissity-teperat

2、ureurve,deterinedrugreleaserateinvitratthebdyteperatureandhsetheprpersitugelfrulatinardingiththepathlgialharateristifabdinalavityadherene.ResultsTheptiizingfrulatinasPlxaer407situgelat40%(/)biningithat2%3%(/),hihprlngedLigustrazineHydrhlridereleasetieinvitr.nlusinThepreparedsitugelpssesesfavrabledru

3、greleaseperfrane,teperaturesensitivityandvissity.Theethdissipleandreprduible.Keyrds：LigustrazineHydrhlride;Situgel;Prepare原位凝膠機(insitugel)又稱載體凝膠，是指一類黏性液體，以溶液狀態(tài)給藥，當暴露于機體生理狀態(tài)后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體的凝膠狀態(tài)。原位凝膠具有流動性好、使用方便、滯留時間長、釋藥緩慢持久等優(yōu)點，不同于傳統(tǒng)的親水凝膠1。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡構(gòu)造及良好的組織相容性，同時，獨特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便

4、、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強等優(yōu)點，加之廣泛的用處和良好的控制釋藥性能，原位凝膠給藥系統(tǒng)已成為藥劑學領(lǐng)域的一個研究熱點。原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對外界刺激的響應，使聚合物在生理條件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠。這些聚合物在構(gòu)造上均包含一定比例的疏水和親水嵌段，其溫度敏感的凝膠行為多與不同性質(zhì)的嵌段間和嵌段與溶劑間的互相作用有關(guān)2。Plxaer407P-407是目前溫感型原位凝膠應用最廣泛的高分子材料，具有低溫時為溶液，體溫條件下為凝膠的獨特性質(zhì)，在濃度20%40%，2540條件下

5、均可形成凝膠3。目前在臨床工作中針對術(shù)后腹腔粘連的防治方法主要是從改良手術(shù)技巧4、減少纖維沉積、促進纖維溶解5等方面著手，而中醫(yī)藥治療和高分子隔離那么是前沿的研究熱點。我們研究擬將傳統(tǒng)中醫(yī)外治法引入腹腔內(nèi)，通過中藥結(jié)合溫感型原位凝膠，研制同時具有緩釋作用和高分子隔離的鹽酸川芎嗪溫感型原位凝膠。本文以P-407為基質(zhì)制備鹽酸川芎嗪溫感型原位凝膠，考察不同濃度的Plxaer407原位凝膠的相變溫度，溫度-黏度變化曲線及其含藥劑的體外釋放度，依此選擇針對術(shù)后腹腔粘連的病理變化，合適體腔給藥的鹽酸川芎嗪溫感型原位凝膠。1儀器與試藥1.1儀器1.2試藥2方法2.1熱敏型凝膠的制備稱取P-407一定量，置

6、于玻璃燒杯中，參加定量的蒸餾水，磁力攪拌下使其分散均勻，然后放人4冰箱冷藏24h，使凝膠充分溶脹、分散均勻，得到澄明溶液。假設凝膠中含有藥物和其它輔料，那么先將兩者溶于蒸餾水中，再按上述步驟制備凝膠。2.2相轉(zhuǎn)變溫度的測定取儲存于冰箱中的不同濃度P-407凝膠溶液，將溫度計插入凝膠溶液中。將燒杯置于水浴箱中，緩慢升溫，升溫速率約為每12in升高l；將燒杯傾斜90，觀察內(nèi)容物不流動時的溫度即定義為膠凝溫度。每個樣品平行測定3次，結(jié)果取其平均值。2.3流變學評價取不同濃度P-407凝膠溶液樣品注入旋轉(zhuǎn)黏度計的轉(zhuǎn)桶內(nèi)，溫水浴控制溫度，測定在不同溫度時凝膠黏度的變化，繪制黏度-溫度曲線。2.4體外釋放

7、度測定方法的選擇凝膠體外釋放度測定主要通過透析袋以兩種方法測定6,7，即：漏槽法、轉(zhuǎn)籃法。漏槽法取樣時取出全部釋放介質(zhì)，再補充等量釋放介質(zhì)，以到達漏槽條件。轉(zhuǎn)籃法取樣時取出部分介質(zhì)，再補充等量釋放介質(zhì)。實驗中控制藥物及凝膠等量約相當于鹽酸川芎嗪11.6964g，比較兩種釋放度測定方法。結(jié)果見圖1。由圖1可知，兩種測定方法所得釋放曲線規(guī)律一致。漏槽法所得釋放度略高于轉(zhuǎn)籃法。漏槽條件對藥物釋放起到加速作用。但漏槽法測定凝膠體外釋放過程中，在釋放初期，藥物釋放較多，樣品中含藥量高，必須探索適宜的稀釋條件，加大了樣品測定工作量；在釋放后期，取樣液中所含藥物含量較少，給藥物含量測定帶來困難。選擇轉(zhuǎn)籃法進

8、展凝膠體外釋放度考察。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.3結(jié)果3.3原位凝膠體外釋放度測定及調(diào)整20%40%P-407具有反向膠凝性。將不同濃度P-407置透析袋中控制藥物，凝膠等劑量，約相當于鹽酸川芎嗪11.6964g，溫度控制在37左右采用轉(zhuǎn)籃法比較不同濃度的原位凝膠的體外釋放度。結(jié)果見圖3。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)可以明顯延緩P-407原位凝膠的體外釋放，參加相當于40%P-407含藥原位凝膠測試液的2%3%就可以在藥物釋放度方面滿足腹腔途徑給藥防治腹腔粘連的要求。4討論目前腹腔粘連的機理明確，針對其病理特點在手術(shù)中經(jīng)腹腔直接給藥具有部分用藥、藥物緩釋、成膜隔離等優(yōu)勢，是口服、靜脈等給藥途徑不可比較的，而中

9、醫(yī)藥與高分子材料的結(jié)合應用在此方面具有良好的前景。我們通過參考有關(guān)文獻并進展了相應的預實驗發(fā)現(xiàn)，活血化淤類中藥川芎的主要成分川芎嗪具有增加微血管的開放數(shù)目，加快微循環(huán)的血流速度、抗血小板凝集、抑制平滑肌收縮及抗炎、抑制纖維蛋白產(chǎn)生和促進已形成的纖維蛋白溶解等作用，是抗腹腔粘連的理想選擇9。溫感型泊洛沙姆407溶膠的相轉(zhuǎn)變過程僅需要極低的能量，當?shù)竭_臨界膠束溫度時，聚合物鏈上的疏水性聚氧丙烯(PP)嵌段脫水，泊洛沙姆分子在水溶液中聚集形成以脫水PP鏈為內(nèi)核、易水化膨脹的聚氧乙烯(PE)鏈為外殼的球狀膠束。隨著溫度的升高，膠束間的纏結(jié)和堆砌作用加劇導致膠凝，與用藥部位特別是粘膜組織親和力強2。因此

10、溫感型鹽酸川芎嗪P-407原位凝膠完全符合腹腔途徑給藥抗粘連的要求。腹腔途徑給藥溫感型鹽酸川芎嗪P-407原位凝膠的腹腔內(nèi)滯留性能、生物相容性和降解性以及藥效方面的研究需動物實驗進一步證實?！緟⒖嘉墨I】1EdsnnK，arlfrsJ，PeterssnRRhelgialevaluatinfplxaerasaninsitugelfrphthaliuseJ.EurJPharSi，1998，6(1)：1052PanditN，angDSaltefetsnthedifusinandreleaseratefprpranllfrplxaer407gelsJ.IntJPhar，1998，167(1-2)：183

11、3魏剛，徐暉，鄭俊民原位凝膠的形成機制及在藥物控制釋放領(lǐng)域的應用J.中國藥學雜志，2022，38(8)：56.4JrgensenJ,LalkNJ,HuntDR.Islaparspyassiatedithalerratefpstperativeadhesinsthanlaparty?AparativestudyintherabbitJ.AustNZJSura.1995,65:342.5EvansD,areeK,GuytnDP，etal.Dsedependenyandundhealingaspetsftheuseftissueplasingenativatrinthepreventinfintra-abdinaladhesinsJ.AJSurg,1993,165:229.6劉志東,丁平田，李佳瑋，等.依諾沙星眼用緩釋凝膠劑的體外研究J.中國藥學雜志,2022,39(11):834.7王成偉，唐星，王曉梅，等.溫度敏感性壬苯醇醚陰道用緩釋凝膠的制備與評價J.中國新藥雜志，2022,15(4):280.8Desai