高血壓與降壓新藥課件

1、內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25高血壓新定義2005年ASH高血壓新定義：高血壓是一個(gè)由許多病因引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可導(dǎo)致心臟和血管的功能和結(jié)構(gòu)改變。血壓只是病人心血管病總危險(xiǎn)的一部分，將血壓讀數(shù)與危險(xiǎn)因素、疾病早期標(biāo)記物和靶器官損傷有機(jī)地結(jié)合，才能準(zhǔn)確地表述高血壓所引起的心血管系統(tǒng)和其他器官的病理異常。2022/9/25高血壓的本質(zhì)高血壓是遺傳易感性（40%）和環(huán)境因素（60%）相互作用導(dǎo)致的以血壓升高為外部特征的癥候群血壓升高只

2、是浮在水面的冰山一角 遺傳 環(huán)境 心臟 血管 結(jié)構(gòu)/功能 靶器官 血壓升高2022/9/25高血壓的外部特征從血流動(dòng)力學(xué)角度，血壓主要取決于： 平均動(dòng)脈血壓=心輸出量X總外周血管阻力高血壓的血流動(dòng)力學(xué)特征主要是 總外周血管阻力絕對(duì)或相對(duì)增高 2022/9/25長(zhǎng)期的壓力緊張負(fù)荷、生活方式、遺傳易感性從總外周血管阻力增高的角度，其發(fā)病主要環(huán)節(jié):（1）交感神經(jīng)活性增強(qiáng)（2）腎臟水鈉潴留（3）腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性增強(qiáng)（4）細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常（5）胰島素抵抗及其危險(xiǎn)因素聚集 不同機(jī)制降壓藥都有其適合的人群2022/9/25優(yōu)先選擇更適合的降壓藥高血壓是一種不均質(zhì)疾病，個(gè)體之間病因和發(fā)病機(jī)

3、制不盡相同，各有其為主側(cè)重的發(fā)病環(huán)節(jié)，某種機(jī)制為主的高血壓也有其適合的某類(lèi)治療藥物（“主藥”：或聯(lián)合治療中優(yōu)先加量），聯(lián)合其他“輔藥”個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)在分子水平存在差異，基于基因型選擇某類(lèi)敏感藥物治療（主藥）2022/9/25長(zhǎng)期降壓治療的要求短期治療改善癥狀，長(zhǎng)期治療改善預(yù)后積極降壓更改善預(yù)后，藥物增量增加副作用需要選擇合適的藥物長(zhǎng)期治療，減少不良反應(yīng) 利尿劑：一線輔藥，聯(lián)合治療 CCB：主藥，增量空間不太大，故需聯(lián)合 RAS抑制劑：主藥，增量空間較大，聯(lián)合 阻滯劑：主要用于二級(jí)預(yù)防2022/9/25 ESH/ESC:合理的降壓聯(lián)合治療方案European Heart Journal Adv

4、ance Access published on June 11, 2007. -受體阻滯劑 -受體阻滯劑 ACEI CCB ARB 利尿劑2022/9/25合理的降壓聯(lián)合治療方案 CCB 利尿劑 ACEI ARB 腎素抑制劑 -受體阻滯劑2022/9/25已報(bào)道的新型藥物和準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 （1）具有血管擴(kuò)張作用的受體阻滯劑（2）腎素抑制劑 ：Aliskiren（3）醛固酮受體拮抗劑（4）內(nèi)皮素受體拮抗劑（5）雙重作用的中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑（6）血管緊張素內(nèi)皮素-1雙效受體阻滯劑（7）多巴胺受體激動(dòng)劑（8）作用于中樞神經(jīng)RAS 的氨肽酶抑制劑（9）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）激活劑（1

5、0）其他2022/9/25（1）具有血管擴(kuò)張作用的阻滯劑主指第三代阻滯劑卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、nevibolol共同特點(diǎn)具有血管擴(kuò)張作用，適用于治療高血壓伴心臟舒張或收縮功能障礙者2022/9/25（2）腎素抑制劑（ Aliskiren阿利吉侖）腎素抑制劑通過(guò)抑制腎素活性，抑制血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用抑制腎素的活性可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的限速過(guò)程受阻，導(dǎo)致體內(nèi)血管緊張素I、(Ang I、)及醛固酮含量下降，進(jìn)而引起血管舒張，水鈉排出量增加，血壓下降，其降壓作用與血漿腎素活性(PRA)的受抑

6、制作用平行 2022/9/25（3）醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑依普利酮(Eplerenone)是一種高度選擇性醛固酮受體拮抗劑 臨床試驗(yàn)已證明依普利酮單藥及與其它藥物聯(lián)合治療，能有效降低收縮壓和舒張壓，呈量效反應(yīng)；可逆轉(zhuǎn)左室肥厚；有效減低心衰患者的總死亡率和心血管死亡2022/9/25（4）內(nèi)皮素受體拮抗劑目前開(kāi)發(fā)的各種內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)、安貝生坦(ambrisentan)主要應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓的治療。價(jià)格昂貴。2022/9/25（5）雙重作用的中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑通過(guò)同時(shí)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和腎小管刷狀緣的中性?xún)?nèi)肽酶（NEP），增加體內(nèi)鈉利

7、尿肽（ANP）的濃度，促進(jìn)尿鈉排泄，從而發(fā)揮降低血壓的作用 抑制NEP活性可以抑制因使用ACEI引起的循環(huán)ANP水平的代償性降低，故NEP和ACE的雙重抑制可起到協(xié)同降壓作用初步臨床研究結(jié)果顯示其是高血壓、慢性心衰治療領(lǐng)域很有前途的一類(lèi)藥物 2022/9/25（6）血管緊張素內(nèi)皮素-1雙效受體阻滯劑血管緊張素和內(nèi)皮素-1是兩種強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。同時(shí)阻滯血管緊張素和內(nèi)皮素-1的作用可望實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的降血壓效應(yīng) 該類(lèi)藥物尚處于研發(fā)和早期臨床研究階段，長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性尚需較大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗(yàn)證2022/9/25（7）多巴胺受體激動(dòng)劑第一代選擇性D1受體激動(dòng)劑菲諾多泮(F

8、enoldopam)能擴(kuò)張外周血管 其口服制劑因吸收率很低已被放棄，靜脈制劑半衰期約9.8分鐘，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于高血壓急癥及惡性高血壓的治療臨床研究證實(shí)菲諾多泮靜脈應(yīng)用有望取代硝普鈉治療高血壓急癥，其療效同硝普鈉之外，還具有增加腎臟血流、利尿利鈉的優(yōu)勢(shì) 2022/9/25（8）作用于中樞神經(jīng)RAS 的氨肽酶（APA）抑制劑研制特異有選擇性的氨肽酶A （APA）抑制劑，可抑制腦內(nèi)Ang II轉(zhuǎn)化成Ang Ill，可能控制高血壓該藥對(duì)神經(jīng)源性高血壓伴低腎素、高精氨酸血管加壓素以及對(duì)現(xiàn)有降壓藥反應(yīng)不佳的高血壓患者，增加了一個(gè)治療選擇 2022/9/25（9）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）激活劑（

9、XTN） ACE2激活劑是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的同種異構(gòu)物，是人體天然具有的對(duì)抗血管緊張素 II對(duì)心血管不良作用的RAS中的一種酶。ACE2可以分解Ang II產(chǎn)生Ang(17)，具有擴(kuò)血管作用。 ACE2激活劑對(duì)ACE2都呈選擇性結(jié)合，對(duì)ACE活性不起作用。 2022/9/25對(duì)ACE2的新認(rèn)識(shí)Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press血管緊張素 ACE 血管緊張素 ACE2 血管緊張素 (1-9) ACE 血管緊張素 (1-7) AT2RAT1RBiological ActivitiesBiological

10、ActivitiesBiological ActivitiesMASACEI ARB ACE2 +2022/9/25（10）其他硫化氫(H2S)緩釋化合物有可能成為降壓藥，H2S 具有擴(kuò)血管，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的作用 新型藥物還有鈉泵阻斷劑(SPIs阻斷劑)，ATP敏感性鉀通道開(kāi)放藥(左旋克羅卡林)，咪唑啉受體激動(dòng)藥(Moxonidine)和可能參與高血壓發(fā)病機(jī)制的NADPH氧化酶抑制劑等血管緊張素II2型受體激活劑 2022/9/25RAS及其抑制劑作用點(diǎn)，同時(shí)聯(lián)合干預(yù)？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗

11、增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體AT1受體血管緊張素原腎素 Ang IAng IIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無(wú)活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEACEACEI抑制抑制 抑制 抑制ARBAliskiren2022/9/25內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25高血壓聯(lián)合治療的衍變1950s1960s1970s1980

12、s1990s-2000sButiserpine (利血平/布他比妥)Hyphex (六甲銨/肼苯達(dá)嗪)Hypotensin A, B, & C (pentolinium/肼苯達(dá)嗪/利血平)Renir (利血平/ephedrine)Verapene (蘿夫木堿/藜蘆)Ser-Ap-Es(利血平/肼苯達(dá)嗪/雙氫克脲塞)甲基多巴/噻嗪類(lèi)噻嗪類(lèi)/保K+利尿藥b 阻滯劑/噻嗪類(lèi)可樂(lè)寧/噻嗪類(lèi)ACE 抑制劑/噻嗪類(lèi)ACEI/CCBARB/噻嗪類(lèi)小劑量b 阻滯劑/噻嗪類(lèi)2022/9/25新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑繼ARB/ACEI-利尿劑固定復(fù)方后歐盟和美國(guó)FDA相繼批準(zhǔn)了ValsartanAmlodip

13、ine(Exforge)復(fù)方制劑用于臨床 這些新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑多數(shù)以RAS抑制劑ACEI或ARB與氨氯地平結(jié)合而成，除纈沙坦外，還有坎地沙坦、替米沙坦以及培哚普利等。2022/9/25內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25高血壓患者的危險(xiǎn)因素具有聚集性的特點(diǎn)只關(guān)注和干預(yù)單一明顯嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素，不是最好的治療策略實(shí)際上同時(shí)合并多種輕中度危險(xiǎn)因素的心血管病風(fēng)險(xiǎn)往往更大 2022/9/25更大程度預(yù)防心血管病的新策略降壓抗ASWald NJ,and

14、Law MR. BMJ. 2003;326:14190%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%風(fēng)險(xiǎn)降低(%)缺血性心臟病46%降壓藥他汀阿司匹林葉酸總計(jì)腦卒中降壓藥他汀阿司匹林葉酸總計(jì)61%32%16%88%63%17%16%24%80%風(fēng)險(xiǎn)降低(%)2022/9/25策略?xún)?yōu)于技術(shù)高血壓治療的目的是降低心血管病總體風(fēng)險(xiǎn)，從單一控制血壓出發(fā)的治療，無(wú)論如何提高其降壓技術(shù)，其臨床獲益有限（50%左右的獲益）聯(lián)合降壓之外降低其他危險(xiǎn)因素的藥物組成新型的復(fù)方制劑，其臨床獲益必然會(huì)更大（7080%的獲益）多因素控制的策略?xún)?yōu)于單純的降壓藥之間復(fù)方制劑的治療策略2022/9/2

15、5抗高血壓藥和他汀或葉酸的復(fù)方制劑氨氯地平阿托伐他汀鈣片（商品名：多達(dá)一Caduet）已在國(guó)內(nèi)上市并應(yīng)用于臨床，作為高血壓患者抗動(dòng)脈粥樣硬化的新策略，預(yù)期能取得比單純降壓藥更大的臨床獲益。針對(duì)我國(guó)高血壓腦卒中發(fā)病率高的特點(diǎn)，我國(guó)研究者自行研發(fā)的治療“H”型高血壓的固定劑量復(fù)方制劑依那普利葉酸(商品名：依葉)以同時(shí)降血壓和降低同型半胱氨酸（Hcy）為目標(biāo)。 2022/9/25內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25抗高血壓疫苗從免疫學(xué)角度，針對(duì)高血壓的發(fā)病機(jī)制

16、研發(fā)抗高血壓疫苗，期望通過(guò)有限次數(shù)的疫苗注射獲得長(zhǎng)期的抗高血壓效應(yīng)，從而提高高血壓的控制率。目前研究最多的是針對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的疫苗。AngII疫苗：CYT006-AngQ6,PMD-3117等 雖然抗高血壓疫苗應(yīng)用于臨床還有長(zhǎng)路要走，但是采用抗高血壓疫苗治療高血壓仍是高血壓治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。2022/9/25內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25壓力反射植入系統(tǒng)（Rhoes System）與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融手術(shù)植入：利用系統(tǒng)電

17、子信號(hào)激活壓力感受器系統(tǒng)反射，使大腦血壓調(diào)控中樞向各級(jí)系統(tǒng)傳遞信號(hào)，抑制交感神經(jīng)活性；促進(jìn)腎臟排鈉；使血壓降低經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融均僅適用于治療 難治性高血壓2022/9/25內(nèi) 容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥 新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)2022/9/25六、基因治療基因治療可通過(guò)影響高血壓相關(guān)的基因表達(dá)產(chǎn)生長(zhǎng)期的抗高血壓效應(yīng)，但是難的是人類(lèi)原發(fā)性高血壓的治療要求持續(xù)穩(wěn)定的基因過(guò)表達(dá)盡管在人類(lèi)基因治療方法尚存在障礙，但動(dòng)物研究提示基因療法治療人類(lèi)高血壓是可行的2022/9/25藥物反應(yīng)的基因多態(tài)性測(cè)定個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)在分子水平存在差異，基因多態(tài)性測(cè)定和基因型分析可預(yù)測(cè)對(duì)某類(lèi)