新型抗高血壓藥物依普沙坦

1、新型抗高血壓藥物-依普沙坦依普沙坦eprsartat,Epr為非聯(lián)苯四類血管緊張素IIAngII受體阻斷劑，是由史克必成公司開發(fā)，其商品名為Teveten。別名SKF1085661。1藥物動(dòng)力學(xué)1.1吸收依普沙坦口服后吸收迅速，富含脂質(zhì)食物，減慢吸收，但不影響吸收率。生物利用度約13%，這是口服吸收不完全引起的。正常青年人血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約13h中位數(shù)1.5h，老年人約延長2.5h2。1.2分布依普沙坦的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)分布容積為12.6L，正常人血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%，各級腎功能不全者為97.3%98.6%，嚴(yán)重肝病者為98.1%試驗(yàn)劑量為正常人半量3。1.3代謝依普沙坦不是由細(xì)胞色素P450YP系

2、統(tǒng)代謝。14排泄依普沙坦主要通過膽道和腎臟排泄。靜脈Epr14天后，由糞便排出61%，口服后90%由糞便排出，剩余大局部由尿液排出。代謝物中原形藥物占80%，剩余20%的尿液放射性物質(zhì)為Epr酰糖醛酸化物4。正常人終末消除半衰期為57h中位數(shù)4.5h，老年人延長3.4h，靜脈給藥平均血漿去除率為7.91h。2藥效學(xué)依普沙坦與AngII受體具有高親和力，可選擇性競爭性地與其結(jié)合，從而阻滯AngII的活性5，6。使用Epr可使心輸出量和心率增加，而總外周血管阻力明顯下降均P0.057。對尿中鈉排泄增加以及平均動(dòng)脈壓AP的降低均為劑量依賴性8，效果強(qiáng)于洛沙坦鉀9。3臨床研究在114例男性高血壓患者坐

3、位舒張壓DBP94.5115Hg，白天門診DBP87Hg，使用依普沙坦50200g,bid治療4周，可以明顯并且劑量依賴性的降低晝夜血壓。然而只有2個(gè)最高劑量組150和200g,bid才能降低白天門診DBP且比撫慰劑低，在降低工作時(shí)DBP方面也只有最高劑量組才比撫慰劑低。在240例輕中度原發(fā)性高血壓患者坐位DBP94.5114Hg的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，用Epr400800g/d治療13周，能比撫慰劑明顯降低血壓。在研究完畢時(shí)，Epr在qd組坐位DBP可降1低10Hg；撫慰劑組只降低4.5HgP0.05。服用EprQD組谷/峰比T/P高于0.67，說明其抗高血壓作用維持時(shí)間2h10。對重度高血壓患者坐

4、位DBP為115125Hg用Epr200400gbid，降低收縮壓SBP更強(qiáng)于依那普利1040gqd,患者均用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)10周。59例用Epr治療者坐位血壓平均為降低29/21Hg，而同樣數(shù)量的依那普利組僅降低了21/16HgP0.0511。4藥物互相作用4.1與細(xì)胞色素P450關(guān)系依普沙坦不受細(xì)胞色素P450系統(tǒng)所代謝，故藥物互相作用發(fā)生較少，氟康唑FZ系YPZg同工酶抑制劑，用200g/d對于Epr的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響；相反，F(xiàn)Z能明顯增加洛沙坦鉀的穩(wěn)態(tài)Au，并抑制其活性代謝物的形成12。4.2與華法林、優(yōu)降糖、地高辛合用在18例志愿者，將依普沙坦200g或300gbid和華法林合用

5、，對其抗凝作用沒有影響13；12例服用優(yōu)降糖格列本脲3.2510g/d的2型糖尿病患者，Epr也不影響其降血糖作用。此外，Epr200gbid用4天對一次口服0.6g地高辛的藥物動(dòng)力學(xué)也沒有影響14。5制劑與用法本品為膠囊劑：400g，其治療高血壓推薦劑量為每日400800g，可頓服或分2次服，初始劑量一般為每日400g,一般在2周內(nèi)出現(xiàn)最大降壓效應(yīng)，所以增加劑量應(yīng)在2周后進(jìn)展。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.6不良反響臨床試驗(yàn)顯示依普沙坦不良反響與撫慰劑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。常見的不良反響為頭痛3.8%、眩暈2.4%、肌肉痛1.9%、咳嗽1.8%和疲憊1.4%，極少見有使用Epr的患者中出現(xiàn)面部水腫的報(bào)道。其

6、咳嗽的發(fā)生率比依那普利組少3.85倍。7考前須知雖然富含脂質(zhì)的食物延緩依普沙坦的吸收，但本品無須空腹服用。老年患者使用平安，劑量可與青年患者一樣。有認(rèn)為各級腎功能不全患者可按照規(guī)定劑量使用，也有認(rèn)為嚴(yán)重腎功能損害病人內(nèi)生肌酐去除率30l/in及嚴(yán)重肝病患者應(yīng)劑量減半。對于雙腎動(dòng)脈狹窄的病人，可增加其血尿素和血清肌酐含量故禁用。Epr通過藥物介導(dǎo)而對腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用引起胎兒及新生兒損害和死亡，故妊娠、哺乳期婦女以及兒童勿用本品。8討論依普沙坦是AngII受體阻斷劑，對AT1受體具有選擇性抑制作用，AT1受體被阻滯后，Ang收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，導(dǎo)致血壓降低，有與A

7、E抑制藥相似的抗高血壓作用，又能通過減輕心臟的后負(fù)荷,治療充血性心力衰竭。其阻滯Ang的促心血管細(xì)胞增殖肥大作用,能防止心血管的重構(gòu),有利于進(jìn)步抗高血壓與心力衰竭的治療效果;AT1受體被阻滯后,反響性地增加血漿腎素23倍,導(dǎo)致血漿Ang濃度增高,但由于AT1受體已被阻滯,這些反響作用難以表現(xiàn),但是血漿中升高的Ang通過激活A(yù)T2受體進(jìn)而激活緩激肽-N途徑,產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用,有益于高血壓與心力衰竭的治療。其抗高血壓作用強(qiáng)，不良反響少，已經(jīng)在幾個(gè)國家用于高血壓的治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1lellauKJ.EprsartanDrugs,1998,555:713.2馬虹，黃潔夫.

8、臨床醫(yī)生用藥大全.廣州：廣東科技出版社，2000，701.3TenerD,artinD,illerA，etal.EffetfageandgendernThepharakinettisandphasaprptEinbindingfeprsartan.Pharatherapy,1997,175：1114.4xPJ,BushBD,GrykiPD,etal.Theetablifatefeprsartaninhealthysubjets.ExpTxilPathl,1996,48supplII:575.5AiyarN,GriffinE,ShuA,etal.3hSKF108566anvelangitensi

9、nIIAIIantagnistseletivefrATIsubtypeAIIreepts.FASEBJ,1992,262A:1011.6EdardsR,AiyarN,hlstEInEH,etal.pharalgialharaterizatinfthennpeptideangitensinIIreeptrantagrist,SKF108566.JpharalExpTher,1992,2601:175.7BrksDP,FredirksnTA,einstkJ,etal.Antihypertensiveativityfthenn-peptideangitensinIIreeptrantagnist,S

10、KF108566,inratsanddgs.NauynShiedebergsArhPharnall,1992,3456:673.8PrieDA,DeliveietraJN,FisherNDL,etal.RenalhedynairespnsetanangitensinIIantagnisteprsartaninhealthyen.Hypertensin,1997,30Pt1:240.9BrksDP,DepalaPD,RufflRRJr.EffeffaptprilandthennptideangitensinIIantagnistSKF108566andExp3174,nrenalfuntinin

11、dgsitharenalarterystenbsis.JpharalExpTher,1992,2632:422.10HednerT.HielannAEprsartanutinatinalstudy-Grup.Resultsfa13-eek,duble-blind,plaeb-ntrlledstudyftheeffiayandsaftyfeprsartaninpartieentsithessentialhypertensin.AJHypertents,1997,10:119A.11Pntieli.EprsartanStudyGrup.parisnftheeffiayfpharakinetisfeprsartanandenalaprilinpatientsithseverehypertensin.AJHypertents,1997,10:128A.12KazieradDJ,artinDE,BluRA,etal.Effetfflunazlenthepharakinetisfeprsartanandlsartaninalevlunteers.linPharnal,1997,624:417.13artinDE,KazieradDJ,HsnBE,etal.EprsartananangitensinIIantagnist,dtsntaffettheantiagulantativ