基質(zhì)金屬蛋白酶2與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移

1、基量金屬卵黑酶-2與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移細(xì)胞中基量戰(zhàn)基底膜重塑是癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中的閉鍵環(huán)節(jié)，需借助于卵黑降解酶的表達(dá)戰(zhàn)激活?；柯押诿钢饕幸韵聰?shù)種：絲氨酸卵黑酶類，包露血漿酶本激活劑；半胱氨酸卵黑酶類，包露機(jī)閉卵黑酶D正在內(nèi)的溶酶體酶；金屬卵黑酶類(etallprtEinases)1。金屬卵黑酶類正在腫瘤侵襲過程中的做用遠(yuǎn)年去倍受閉注，年夜量證據(jù)說明基量金屬卵黑酶，特別是基量金屬卵黑酶-2(atrixetallprteinase-2，P-2)正在腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞中基量降解中起閉鍵做用，臨床研討說明，P-2活性戰(zhàn)表達(dá)的刪加與人類多種惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后嚴(yán)稀相閉24。一.P-2基果及其表達(dá)

2、戰(zhàn)激活的調(diào)節(jié)P-2基果位于人類染色體16q21，由13個(gè)中隱子戰(zhàn)12個(gè)內(nèi)露子所組成，規(guī)劃基果總少度為27kb，與其他金屬卵黑酶好別，P-2基果5旁側(cè)序列增進(jìn)子天域露有2個(gè)G盒而沒有是TATA盒5。P-2疇前酶本的形式由多種細(xì)胞排鼓，如成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞戰(zhàn)惡性腫瘤細(xì)胞等。與其他金屬卵黑酶類似，P-2份子露有氨基終了片段、金屬結(jié)開片段及羧基終了片段，其中帶有下度保守序列PRGV/NPD的氨基終了具有一個(gè)沒有配對的半胱氨酸殘基，該殘基與激活位面的鋅本子互相做用介導(dǎo)著P-2的前體形態(tài)；金屬結(jié)開片段是公認(rèn)的鋅結(jié)開部位，其露旁側(cè)有2個(gè)組氨酸的保守序列HE-GH；羧基終了具有一樣凝血酶的片段，該

3、片段的詳細(xì)成效尚已年夜黑。其中，P-2借具有一個(gè)58個(gè)氨基酸殘基組成的明膠結(jié)開片段，此片段與纖維毗鄰素的明膠結(jié)開型基元類似6。如今覺得，P-2表達(dá)戰(zhàn)成效的調(diào)節(jié)收死于轉(zhuǎn)錄、排鼓、前酶本的激活、細(xì)胞外表的結(jié)開和與根源于腫瘤或宿主細(xì)胞的P抑制劑的互相做用等多個(gè)好別的程度。P-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)與其他金屬卵黑酶相比具有一定的偶同性，如佛波醇酯(phrblester)經(jīng)由過程AP-1位面的介導(dǎo)刪加P-9戰(zhàn)間量膠本酶的表達(dá)，而P-2基果增進(jìn)子天域已能測得AP-1位面5；轉(zhuǎn)化死少果子-1(TGF-1)經(jīng)由過程其抑制元素TIE抑制間量膠本酶的表達(dá)7，而TGF-1卻能引誘人類細(xì)胞株轉(zhuǎn)錄出下程度的P-2疑使核糖核酸(R

4、NA)8。其中，整開素受體戰(zhàn)TN(Tenasin)亦能引誘P-2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。P-2正在細(xì)胞中疇前酶本的形態(tài)存正在，體中真止說明有機(jī)汞化開物戰(zhàn)卵黑酶等都可經(jīng)由過程干擾氨基終了沒有配對半胱氨酸殘基與激活位面的鋅本子間的互相做用，招致前酶本氨基終了80個(gè)氨基酸片段的本身催化降解轉(zhuǎn)化成酶本，獲得膠本消融的活性，激活的酶本舉止本身卵黑降解，最終收死具有穩(wěn)定活性62KD酶，那種激活過程被稱為“半胱氨酸開閉(ysteinesith)假講9。因?yàn)槟ば蚉即T1-P的成功克隆戰(zhàn)排序，P-2正在體內(nèi)激活的受體機(jī)制已被底子闡收。將T1-P量粒轉(zhuǎn)染進(jìn)s-1細(xì)胞株內(nèi)后，T1-P即表達(dá)于該細(xì)胞株的胞膜，并招致P-2酶本的特

5、同性激活10。研討創(chuàng)制，P-2酶本的激活依托于由TIP-2(tissueinhibitrfetallprteinase-2)與T1-P結(jié)開初動(dòng)的一個(gè)三元復(fù)開體的形式，當(dāng)然下濃度的TIP-2抑制P-2的活性11。PS活性調(diào)節(jié)的閉鍵是TIPS對其酶活性的抑制做用。研討說明P-2及其前體都可與TIP-2結(jié)開，但結(jié)開位面其真沒有一樣。P-2前體-TIP-2復(fù)開體正在沒有裂解的情況下仍可被擔(dān)當(dāng)激活收死P-2活性，該活機(jī)能被額中的TIP-2完好抑制12。所以P-2與TIP-2的相對濃度最終決議P-2膠本降解的本領(lǐng)。P-2的主要底物為型膠本，其次借有、型膠本及纖維毗鄰素戰(zhàn)彈性卵黑等。兩.P-2與惡性腫瘤的侵

6、襲轉(zhuǎn)移體中真止結(jié)果表示，ras基果引誘的惡性腫瘤細(xì)胞株的P-2表達(dá)刪加，激活P-2的單克隆抗體能增進(jìn)A2058細(xì)胞株的侵襲本領(lǐng)，而抑制P-2的單抗那么使A2058細(xì)胞株脫透重組基底膜的本領(lǐng)隱著削強(qiáng)13。TIP-2對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的抑制是P-2與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相閉性的又一左證。TIP-2過分表達(dá)，能抑制轉(zhuǎn)移性ras轉(zhuǎn)化小鼠胚胎成纖維細(xì)胞裸鼠靜脈打針后肺轉(zhuǎn)移灶的組成，和體內(nèi)腫瘤的死少速度戰(zhàn)癌細(xì)胞的浸潤特征14。Vaisanene覺得15P-2表達(dá)是皮膚黑色素瘤的自力預(yù)后果素；Levy16采與Nrthern印跡闡收妙技創(chuàng)制72%的曲、結(jié)腸腺癌P-2RNA程度非常刪下；Puls等17采與本位純交妙技，結(jié)果

7、表示結(jié)腸腫瘤機(jī)閉間量細(xì)胞能分解P-2，且與腫瘤細(xì)胞一同參加浸潤癌特同性的機(jī)閉重塑戰(zhàn)基底膜降解過程。Davies18研討說明膀胱癌機(jī)閉中P-2RNA主要位于間量細(xì)胞而沒有是腫瘤上皮細(xì)胞，P-2表達(dá)程度與腫瘤分化程度及浸潤深度嚴(yán)稀相閉。免疫組化染色表示P-2卵黑主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜戰(zhàn)胞漿內(nèi)，而本位純交妙技那么創(chuàng)制P-2RNA主要存正在于腫瘤細(xì)胞周圍的間量細(xì)胞如成纖維細(xì)胞戰(zhàn)內(nèi)皮細(xì)胞。兩種要收結(jié)果好別等的去由本由年夜要是(1)腫瘤細(xì)胞攝與根源于成纖維細(xì)胞的P-2卵黑；(2)腫瘤細(xì)胞與間量細(xì)胞P-2RNA翻譯率及細(xì)胞內(nèi)卵黑儲(chǔ)存本領(lǐng)的好別；和(3)本位純交妙技戰(zhàn)免疫組化檢測閾值的好別等19。年夜都教者覺得

8、腫瘤細(xì)胞戰(zhàn)間量細(xì)胞均能分解P-2，且腫瘤細(xì)胞可經(jīng)由過程多種機(jī)制引誘間量細(xì)胞P-2的分解戰(zhàn)排鼓。如腫瘤細(xì)胞表達(dá)的一種與免疫球卵黑超家眷同源的細(xì)胞外表受體，膠本酶刺激果子(TSF)又稱細(xì)胞中P引誘果子，能刺激成纖維細(xì)胞的P-2表達(dá)11。三.P-2與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的閉連P-2與胃癌閉連的研討是遠(yuǎn)年去展開的新課題。1994年Shart等20研討胃癌細(xì)胞株SK-GT的P-2RNA表達(dá)，結(jié)果創(chuàng)制浸潤型細(xì)胞株SK-GT1、SK-GT5及SK-GT6表達(dá)P-2，而非浸潤型細(xì)胞株SK-GT2戰(zhàn)SK-GT4沒有表達(dá)P-2；其中，P-2表達(dá)陽性細(xì)胞株根源病人的預(yù)后隱著好于陽性者。DErri等21報(bào)導(dǎo)一般胃黏膜上皮P-

9、2呈陽性表達(dá)，胃癌細(xì)胞P-2主要表達(dá)于細(xì)胞膜，分化好的胃癌細(xì)胞P-2表達(dá)陽性率較著下于分化較好者，期視期胃癌的P-2陽性率下于晚期胃癌。提醒P-2表達(dá)的檢測有助于胃癌病期期視的評價(jià)。Sier等22研討說明胃癌機(jī)閉的P-2表達(dá)較著下于附遠(yuǎn)非癌黏膜機(jī)閉，x多果素回回闡揭曉示P-2下表達(dá)胃癌患者預(yù)后較好。后繼研討檢測胃癌機(jī)閉P-2及其非活性前體的表達(dá)情況，創(chuàng)制期視期胃癌戰(zhàn)晚期胃癌P-2前體的陽性率分別為67%戰(zhàn)46%，P-2那么僅限于期視期胃癌，血管陵犯陽性的胃癌P-2前體陽性率較著下于陽性者23。1996年Nura24經(jīng)由過程采與免疫組化、三明治酶免疫闡收及明膠酶譜教等多種測檢本領(lǐng)，研討創(chuàng)制P-2

10、主要表達(dá)于期視期胃癌，并與腫瘤的血管陵犯嚴(yán)稀相閉，覺得P-2前體的激活是胃癌細(xì)胞擴(kuò)集的閉鍵環(huán)節(jié)。ri25經(jīng)由過程闡收T1-P戰(zhàn)P-2正在胃癌機(jī)閉中的表達(dá)情況，覺得T1-P經(jīng)由過程胃癌的胃壁浸潤戰(zhàn)淋投開轉(zhuǎn)移影響患者的預(yù)后，P-2激活與胃癌期視嚴(yán)稀相閉。aenazz26研討胃癌機(jī)閉T1-P與P-1RNA的比率，創(chuàng)制檢測T1-P與PRNA的比率可做為胃癌術(shù)前新的份子死物教預(yù)后目的。但是，有研討說明P-2表達(dá)僅與胃癌患者保存率有單果素相閉的趨向，而沒有是預(yù)后的自力目的，下uPA受體表達(dá)的胃癌患者組那么存正在P-2與預(yù)后的相閉性，提醒僅正在P-2的激活酶過分表達(dá)的情況下，P-2可做為胃癌的預(yù)后果素27。

11、TIP-2與P-2正在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中的慌張性亦頗受閉注。一項(xiàng)前瞻性研討說明，胃黏膜內(nèi)癌TIP-2表達(dá)陽性率為63%，P-2陽性率為19%，期視期胃癌TIP-2表達(dá)陽性率降降而P-2陽性率降低，預(yù)后闡收結(jié)果表示胃癌本收灶TIP-2下表達(dá)而P-2低表達(dá)者保存工夫較著延少。所以TIP-2戰(zhàn)P-2正在胃癌的背相閉做用做為集體調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，并年夜要具有慌張的預(yù)后意義28。四.小結(jié)P-2的表達(dá)、有效激活及卵黑降解成效的闡揚(yáng)受諸多果素如膜激活劑、整開素受體的表達(dá)及基量成分戰(zhàn)TIP-2的調(diào)控。年夜年夜都研討說明，P-2表達(dá)與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后嚴(yán)稀相閉。但是，對P-2及其與胃癌閉連的研討尚處于初初階段

12、，對與P-2嚴(yán)稀相閉的基量卵黑降解閉鍵調(diào)節(jié)機(jī)制的深化闡收，將有助于對胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的進(jìn)一步死習(xí)，從而為將去的抗胃癌轉(zhuǎn)移醫(yī)治方案供給標(biāo)的目的性的目的。參考文獻(xiàn)6FridanR,FuerstTR,BirdRE,etal.Dainstruturefhuan72-KDa,gelatinase/typeIVllagenase.JBilhe1992;26715398-15405.7KerrLD,illerDB,atrisianL.TGF-1inhibitinftransin/strelysingeneexpressinisediatedthrughafsbindingsequene.ell1990;61

13、267-278.9VanartHE,Birkedal-HansenH.Theysteinesith:priniplefregulatinfetallprteinaseativityithptentialappliabilityttheentireatrixetallprteinasegenefaily.PrNatlAadSiUSA1990;875578-5582.12GldbergGI,arerBL,GrantGA,etal.Huan72-KDatypeIVllagenasefrsaplexithatissueinhibitrfetallprteinaseinhibitr.PrNatlAadS

14、iUSA1989;868207-8211.13Hghta,HujanenE,Jurpeenniei-HujanenT,etal.dulatinftype-IVllagenaseativityandinvasivebehavirfetastatihuanelana(A2058)ellsinvitrbynlnalantibdiesttype-IVllagenase.IntJaner1990;46282-286.15VaisanenA,Kalliinen,JaskinenPJ,etal.PrgnstivaluefP-2iunreativeprtein72KDtypeIVllagenaseinpria

15、ryskinelana.Jpathl1998;18651-58.16LevyAT,ieV,SbelE,etal.Inreasedexpressinfther72,000typellagenaseinhuanlniadenarina.anerRes1991;51439-444.17PulsR,Pignatelli,Stetler-StevensnG,etal.Stralexpressinf72KdatypeIVllagenase(P-2)andTIP-2RNASinlretalneplasia.aJPathl1992;141389-396.19NuraH,FujitN,Seiki,etal.En

16、hanedprdutinfatrixetallprteinasesandativatinfatrixetallprteinase-2(GelatinaseA)inhuangastriarinas.IntJaner1996;699-16.21DErriA,GarbisaS,LittaLA,etal.AugentatinftypeIVllagenase,lainreeptr,Ki67prliferatinantigenassiatedithhuanln,gastriandbreastarinaprgressin.dPathl1991;4239-246.22SierF,KabbenFJ,GaneshS,etal.TissuelevelsfatrixetallprteinasesP-2andP-9arerelatedttheverallsurvivalfpatientsithgastriarina.BrJaner1996;74413-417.24NuraH,FujitN,Seiki,etal.Enhanedprdutinfatrixetallprteinasesandativatinfatrixetallprteinase2(gelatinaseA)inhuangas