藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序

1、 藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序?yàn)槁鋵?shí)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告（ 2018 年第 10號） 的要求， 我中心依據(jù)ICH 藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【 E2A、E2B（ R3）和 M1 】 ，起草了藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序（以下稱“本標(biāo)準(zhǔn)和程序”） ，具體如下：申請人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗(yàn)后，對于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（以下簡稱“非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”） ，以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其它情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)

2、向國家藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。嚴(yán)重不良反應(yīng)指以下情形之一：（ 1） 導(dǎo)致死亡；（ 2）危及生命，指嚴(yán)重病人即刻存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并非是指假設(shè)將來發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)死亡；（ 3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長； （ 4）永久或顯著的功能喪失；（ 5）致畸、致出生缺陷；（ 6 ）其他重要醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。非預(yù)期不良反應(yīng)指不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、后果或

3、頻率，不同于試驗(yàn)藥物當(dāng)前相關(guān)資料（如研究者手冊等文件）所描述的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。研究者手冊作為主要文件提供用以判斷某不良反應(yīng)是否預(yù)期或非預(yù)期的安全性參考信息。如： （ 1 ）急性腎衰在研究者手冊中列為不良反應(yīng)，但試驗(yàn)過程中出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)，（ 2）肝炎在研究者手冊中列為不良反應(yīng)，但試驗(yàn)過程中發(fā)生急性重型肝炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)。申請人在藥物臨床試驗(yàn)期間，判斷與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均需要按本標(biāo)準(zhǔn)和程序以個(gè)例安全性報(bào)告的方式快速報(bào)告。申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，也應(yīng)該進(jìn)行快速報(bào)

4、告。以下情況一般不作為快速報(bào)告內(nèi)容：（ 1 ）非嚴(yán)重不良事件；（ 2）嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)；（ 3）嚴(yán)重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；（ 4）當(dāng)以嚴(yán)重不良事件為主要療效終點(diǎn)時(shí)， 不建議申請人以個(gè)例安全性報(bào)告（ ICSR ） 形式向國家藥品審評機(jī)構(gòu)報(bào)告。陽性對照藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人有責(zé)任決定是否向其他的藥品生產(chǎn)商和/或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。申請人必須向藥品生產(chǎn)商或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告該類事件。與安慰劑相關(guān)的不良事件一般不符合不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)而快速報(bào)告。非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)個(gè)例安全性報(bào)告內(nèi)容應(yīng)按照ICH E2B（ R3） ：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全性報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)要素相關(guān)要

5、求報(bào)告。相關(guān)術(shù)語應(yīng)采用ICH M1 ：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA ） 進(jìn)行編碼。申請人是藥物臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的責(zé)任主體。申請人應(yīng)指定專職人員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與嚴(yán)重不良事件報(bào)告管理；應(yīng)制訂臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與嚴(yán)重不良事件報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)；應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)過程中最新安全性信息，及時(shí)進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評估，向試驗(yàn)相關(guān)方通報(bào)有關(guān)信息，并負(fù)責(zé)對非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。申請人獲知嚴(yán)重不良事件后，應(yīng)立即對嚴(yán)重不良事件進(jìn)行全面分析、評估和判斷。根據(jù)嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時(shí)限向國家藥品審評機(jī)構(gòu)快速報(bào)告：（一）對于致死或危及生命的

6、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過7 天，并在隨后的 8 天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息。注：申請人首次獲知當(dāng)天為第0 天。（二）對于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，15 天。15 天。十、 快速報(bào)告開始時(shí)間為臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)日期/國家藥品審評機(jī)構(gòu)默示許可開始日期，結(jié)束時(shí)間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。臨床試驗(yàn)結(jié)束或隨訪結(jié)束后至獲得審評審批結(jié)論前發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，由研究者報(bào)告申請人，若屬于非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。十一、 申請人在首次報(bào)告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報(bào)告的形式及時(shí)報(bào)送有關(guān)新信息或?qū)η按螆?bào)告的更改信息等，報(bào)告時(shí)限為獲得新信息起15 天內(nèi)

7、。十二、 國家藥品審評機(jī)構(gòu)以符合ICH E2B ( R3)的電子傳輸方式接收申請人提交的藥物臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告后，進(jìn)行分析評估，必要時(shí)按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提出修改試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止藥物臨床試驗(yàn)等意見。十三、除了非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)例安全性報(bào)告之外，對于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申請人也應(yīng)盡快向國家藥品審評機(jī)構(gòu)報(bào)告，同時(shí)需對每種情況做出醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷。一般而言，對于明顯影響藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進(jìn)程的信息，均屬于此類情況，例如：(1)對于已知的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率增加，判斷具有臨床重要性；(2)對暴露人群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時(shí)

8、藥品無效；(3)在新近完成的動物試驗(yàn)中的重大安全性發(fā)現(xiàn)(如致癌性) 。十四、 申請人從其它來源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的非 預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的信息也應(yīng)當(dāng)向國家藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。十五、無論境內(nèi)、境外的個(gè)例安全性報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告均應(yīng)采用中文報(bào)告。十六、個(gè)例安全性報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告中均應(yīng)清楚標(biāo)明藥物申請臨床試驗(yàn)的受理號。個(gè)例安全性報(bào)告中，申請臨床試驗(yàn)的受理號填寫在數(shù)據(jù)元 素 G.k.3.1 批 準(zhǔn) 號 /許 可 號 ( G.k.3.1 Authorisation / Application Number )項(xiàng)下。十七、 個(gè)例不良反應(yīng)電子傳輸方

9、式： GATEWAY 方式提交申請人申請GATEWAY 賬號并進(jìn)行電子傳輸測試，測試成功后，進(jìn)行正式提交。 XML 文件方式提交申請人登陸國家藥品審評中心官方網(wǎng)站( HYPERLINK ) ， 在“申請人之窗”注冊賬號， 在左側(cè)菜單欄下的“藥物警戒提交”提交 XML 格式文件。以上兩種方式可任選其一。具體方法詳見附件。十八、 其它潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息的快速報(bào)告，可通過電子郵件的方式發(fā)送到： HYPERLINK mailto:lcqjywjj lcqjywjj 。符合 ICH E2B （ R3） 要求的個(gè)例安全性報(bào)告電子傳輸技術(shù)文檔藥品審評中心藥品審評中心2018 年 4 月 27 日符合 I

10、CH E2B （ R3）要求的個(gè)例安全性報(bào)告的 電子傳輸技術(shù)文檔一、個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）的發(fā)送方準(zhǔn)備用戶首先需要登陸國家藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）官網(wǎng)（ HYPERLINK ）注冊申請人之窗賬號。注冊賬號后，用戶可以采用以下兩種方式之一提交ICSR 報(bào)告：網(wǎng)關(guān)對網(wǎng)關(guān)（gateway to gateway ） ；申請人之窗上傳 XML 文件。兩種方式均需要用戶執(zhí)行相應(yīng)的測試步驟，以保證正式遞交的ICSR 符合 ICH E2B （ R3） 和藥品審評中心的相關(guān)規(guī)范。二、個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）的提交依照E2B （ R3）的指導(dǎo)，ICSR 的電子化傳輸和遞交應(yīng)提供規(guī)定的數(shù)據(jù)元素。電

11、子化傳輸和遞交依賴于XML 模式的信息標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)、臨床試驗(yàn)研究期間以及持續(xù)進(jìn)行的安全性監(jiān)測。注：如果初始的ICSR 以紙質(zhì)提交，而后續(xù)的ICSR 以電子形式提交，則應(yīng)在后續(xù)電子提交的ICSR 敘述部分聲明其首次報(bào)告曾經(jīng)通過紙介質(zhì)提交。方式一：通過Gateway to Gateway 提交步驟提交測試報(bào)告:填 寫 ICSR 電 子 傳 輸 賬 號 申 請 表 ， 發(fā) 送 至 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest ， 注冊用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸 測試賬號。詳見附表。藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電

12、子傳輸鏈接：藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對ICSR 電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收測試報(bào)告的URL， 企業(yè)需配置URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換(electronic datainterchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方EDI 模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID，這個(gè) ID對應(yīng)的是E2B ( R3)規(guī)范中的元素N.2.r.3 信息接收者標(biāo)識符，企業(yè)需要將此ID 配置入發(fā)送方的EDI 模塊中，用于標(biāo)識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(

13、3)用戶發(fā)送一份測試的ICSR 報(bào)告， 驗(yàn)證模塊間的對接有效且可以傳輸符合E2B ( R3)要求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評中心確認(rèn)測試報(bào)告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR 的數(shù)據(jù)連接。提交正式報(bào)告:填 寫 ICSR 電 子 傳 輸 賬 號 申 請 表 ， 發(fā) 送 至E2Btest ，注冊用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸?shù)恼劫~號。詳見附表。藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接：藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對ICSR 電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收正式報(bào)

14、告的URL， 企業(yè)需配置URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換(electronic datainterchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方EDI 模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID，這個(gè)ID對應(yīng)的是E2B ( R3)規(guī)范中的元素N.2.r.3 信息接收者標(biāo)識符，企業(yè)需要將此ID 配置入發(fā)送方的EDI 模塊中，用于標(biāo)識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3)用戶收到郵件后發(fā)送一份正式的ICSR 報(bào)告， 驗(yàn)證模塊間的對接有效且可以傳輸符合E2B ( R3)要求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評中心確認(rèn)正式報(bào)告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立

15、正式傳輸ICSR 的數(shù)據(jù)連接。方式二：通過申請人之窗上傳XML 文件提交步驟提交測試報(bào)告(1)用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML 格式的測試 ICSR（2）注冊藥品審評中心的申請人之窗賬號。將 上 述 ICSR 作 為 郵 件 附 件 發(fā) 送 到 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest ，郵件主題標(biāo)明“E2B（ R3）測試報(bào)告”，郵件正文中聲明是測試用途的報(bào)告，并且提供： XML 文件中企業(yè)的唯一的識別ID（這個(gè)ID 對應(yīng)的是E2B（ R3）規(guī)范中的元素N.2.r.2 信息發(fā)送者標(biāo)識），藥品審評中心將會把此ID 配置入系統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對企業(yè)的唯一標(biāo)識

16、；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)（是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商）。 ICSR 電子傳輸賬號申請表。提交正式報(bào)告（1）用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML 格式的正式 ICSR 。） 將 如 下 信 息 作 為 郵 件 附 件 發(fā) 送 到 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest ，郵件主題標(biāo)明“E2B（ R3）正式報(bào)告”，郵件正文中聲明是正式的報(bào)告，并且提供： XML 文件中企業(yè)的唯一的識別ID（這個(gè) ID 對應(yīng)的是E2B（ R3）規(guī)范中的元素N.2.r.2 信息發(fā)送者標(biāo)識），藥品審評中心將會把此ID 配置入系統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對企業(yè)的唯

17、一標(biāo)識；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)（是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商）。 ICSR 電子傳輸賬號申請表。（3）登陸申請人之窗，在相應(yīng)欄目內(nèi)提交正式的ICSR 。三、藥品審評中心對ICSR進(jìn)行接收并校驗(yàn)藥品審評中心收到企業(yè)傳輸來的ICSR 后，會發(fā)送第一個(gè)回執(zhí)，表明用戶傳輸成功且藥品審評中心已收到該報(bào)告。下一步，系統(tǒng)將對ICSR 進(jìn)行二次校驗(yàn)以確定是否滿足E2B（ R3） ，并且藥品審評中心將根據(jù)二次校驗(yàn)結(jié)果返回第二個(gè)關(guān)于 ICSR 合規(guī)性的回執(zhí)；對文件中E2B（ R3）要求的一些可容性缺失或錯(cuò)誤，藥品審評中心的回執(zhí)中也將列明。對于不滿足E2B（ R3） 最基本要求的報(bào)告，系

18、統(tǒng)將拒絕接收，并發(fā)送拒收的回執(zhí)給發(fā)送方。ICSR發(fā)送回執(zhí)用戶如遞交后24 小時(shí)內(nèi)并未收到藥品審評中心的任何回執(zhí)，則說明網(wǎng)絡(luò)連接失效，需測試和藥品審評中心的網(wǎng)絡(luò)連接是否斷開。用戶如果遞交后收到拒收的回執(zhí)，則應(yīng)該參考回執(zhí)中指出的E2B( R3) 傳輸錯(cuò)誤內(nèi)容修改案例，在相關(guān)法規(guī)規(guī)定的案例遞交時(shí)限內(nèi)再次遞交；并且再次遞交時(shí)必須采用一個(gè)新的唯一的文件標(biāo)識符(而非案例標(biāo)識符)重新提交ICSR。五、注意事項(xiàng)1. 藥 品 審 評 中 心 所 接 收 的 ICSR 傳 輸 是 基 于 AS2 (HTTPS) 傳輸協(xié)議。CSR 文件附件：在一個(gè) ICSR 中， 可以提供多個(gè)文件標(biāo)題 ( C.1.6.1.r ) 和文獻(xiàn)標(biāo)題( C.4.r.1