脂肪乳的生產(chǎn)及工藝

1、脂肪乳的生產(chǎn)及工藝的缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長(zhǎng)鏈甘油三酸酯LCT脂肪乳劑，根本處方是以大豆油LCT為主要成分，用精制卵磷脂作為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用爭(zhēng)辯害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等。德國(guó)B.Braun 20 80 年月中期創(chuàng)制了一代的脂肪乳劑中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LC長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組方承受機(jī)體更易吸取的中鏈甘油三酸酯MCT作為能源，同時(shí)保存了局部的 LCT MCT 在體內(nèi)易水解，LCT 脂肪乳劑的缺乏。與LCT 脂肪乳劑相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳具有更快地供給能量，更好地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性

2、和維持正常免疫功能的養(yǎng)分效果。在國(guó)外，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床養(yǎng)分支持。該產(chǎn)品在1991 年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，其準(zhǔn)確的臨床養(yǎng)分效果已為國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用爭(zhēng)辯/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液?，F(xiàn)將制備工藝爭(zhēng)辯內(nèi)容，報(bào)告如下。處方1110%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液處方組成 注射用大豆油 50 g、50g12g25g、1000 mL。處方依據(jù) 參照國(guó)外進(jìn)口許可中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的處方。各組分在處方中的作用 大豆油和中鏈甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)整劑。乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)本乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)方案是在長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備工藝的根底上，結(jié)合中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的特點(diǎn)，對(duì)影響較大的工藝條件承受正交試驗(yàn)法進(jìn)

3、展篩選，以確定適用的制備工藝。試驗(yàn)材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯德國(guó)CONDEA公司，注射用大豆油德國(guó)LiPoid，注射用卵磷脂德國(guó)LiPoid，注射用甘油汕寧氨基酸。試驗(yàn)型高壓均質(zhì)機(jī)，庫(kù)爾特微粒分析儀，酸度計(jì)，試驗(yàn)用玻璃儀器一套。試驗(yàn)方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。依據(jù)研制和生產(chǎn)長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的閱歷和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中影響的各個(gè)因素和水平,選用L934正交表設(shè)計(jì)試驗(yàn)。以乳粒分布作為推斷指標(biāo)，用庫(kù)爾特微粒分析儀檢測(cè)各組試驗(yàn)乳粒的分 1m0.5m計(jì)算結(jié)果。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻各因素水1。表1因素水平表 略試驗(yàn)結(jié)果 見表 2。表2L934試驗(yàn)打算和試驗(yàn)結(jié)果表 略

4、通過計(jì)算綜合平均值和極差，得出各因素對(duì)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑乳化工藝影響的大小挨次為均質(zhì)壓力pH示：對(duì)乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是pH21 MPa，pH8.0，60 。制備工藝依據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)的結(jié)果確定中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制80 ，參與卵磷脂，高速搗碎至完全溶解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水參與甘油，置另一配液60 。在高速攪拌下將磷脂油溶液緩緩參與甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)整pH8.00.33 m1 m 11525 min，即得。制備工藝的驗(yàn)證3/長(zhǎng)鏈脂肪325 18pH3。表325 留樣觀看18個(gè)月狀況 略保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施601pH7.58.525 以下陰冷

5、處，避光保存。爭(zhēng)辯脂肪乳劑屬O/W非均相分散系統(tǒng)，在動(dòng)力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系。中/長(zhǎng)鏈脂5%的MCT，MCT612子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于LCT，而水溶性卻較LCT100倍左右。從O/W碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，油相親脂性越強(qiáng)，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相對(duì)較差。與長(zhǎng)鏈脂肪乳相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液由于MCT粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備/pH把握、滅菌溫度和時(shí)間等方面。藥學(xué)爭(zhēng)辯結(jié)果顯示：用上述工藝制備的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床爭(zhēng)辯結(jié)果說明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效性與進(jìn)口許可的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液相像。要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂

6、肪乳注射液，除了有嚴(yán)格的制備工藝及可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，原輔料的選擇是相當(dāng)重要的，這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中/MCT、卵磷脂均從植道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)覺察了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)覺察了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器損害，甚至在試驗(yàn)完畢前死亡。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參照國(guó)外公認(rèn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)展了Beagle/9 g/kg?d-11028 d，驗(yàn)結(jié)果確定原料廠家。通過這一有效的措施，確保臨床用藥安全。脂肪乳劑是腸外養(yǎng)分的重要組成局部，是能量的補(bǔ)充劑。臨床上，脂缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長(zhǎng)鏈甘油三酸酯LCT脂肪乳劑，根本處方

7、是以大豆油LCT為主要成分，用精制卵磷脂作為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用爭(zhēng)辯大進(jìn)展，可以用國(guó)產(chǎn)輔料制備出合格的產(chǎn)品。脂肪乳劑是腸外養(yǎng)分的重要組成局部，是能量的補(bǔ)充劑。臨床上，脂缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長(zhǎng)鏈甘油三酸酯LCT脂肪乳劑，根本處方是以大豆油LCT為主要成分，用精制卵磷脂作為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用爭(zhēng)辯免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等。德國(guó)B.Braun2080代中期創(chuàng)制了一代的脂肪乳劑中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LCT。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組方承受機(jī)體更易吸取的中鏈甘油三酸酯M

8、CT作為能源，同時(shí)保存了局部的LCT免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等。德國(guó)B.Braun2080代中期創(chuàng)制了一代的脂肪乳劑中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LCT。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組方承受機(jī)體更易吸取的中鏈甘油三酸酯MCT作為能源，同時(shí)保存了局部的LCT作為供給必需脂肪酸的來源。該組方充分利用了MCT氧化快速和代謝過程簡(jiǎn)潔等特點(diǎn)，彌補(bǔ)了LCTLCT/長(zhǎng)鏈脂肪乳具有更快地供給能量，更好地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的養(yǎng)分效果。在國(guó)外，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床養(yǎng)分支持。該產(chǎn)品在1991業(yè)的進(jìn)展，配套國(guó)內(nèi)靜脈養(yǎng)分的品種，我們成功地

9、開發(fā)了中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液?，F(xiàn)將制備工藝爭(zhēng)辯內(nèi)容，報(bào)告如下。1處方1110%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液處方組成50 g、50g12g25g、1000 mL。1.1處方依據(jù)參照國(guó)外進(jìn)口許可中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的處方。1.2各組分在處方中的作用 大豆油和中鏈甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)整劑。乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)本乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)方案是在長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備工藝的根底上，結(jié)合中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的特點(diǎn)，對(duì)影響較大的工藝條件承受正交試驗(yàn)法進(jìn)展篩選，以確定適用的制備工藝。試驗(yàn)材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯德國(guó)CONDEA公司，注射用大豆油德國(guó)LiPoid，注射用卵磷脂德國(guó)LiPoid，注射

10、用甘油汕寧氨基酸。試驗(yàn)型高壓均質(zhì)機(jī)，庫(kù)爾特微粒分析儀，酸度計(jì)，試驗(yàn)用玻璃儀器一套。試驗(yàn)方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。依據(jù)研制和生產(chǎn)長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的閱歷和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中影響的各個(gè)因素和水平,選用L934正交表設(shè)計(jì)試驗(yàn)。以乳粒分布作為推斷指標(biāo)，用庫(kù)爾特微粒分析儀檢測(cè)各組試驗(yàn)乳粒的分 1m0.5m計(jì)算結(jié)果。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻各因素水1。表1因素水平表 略試驗(yàn)結(jié)果 見表 2。表2L934試驗(yàn)打算和試驗(yàn)結(jié)果表 略通過計(jì)算綜合平均值和極差，得出各因素對(duì)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑乳化工藝影響的大小挨次為均質(zhì)壓力pH示：對(duì)乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是pH21 MPa

11、，pH8.0，60 。制備工藝依據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化試驗(yàn)的結(jié)果確定中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制80 ，參與卵磷脂，高速搗碎至完全溶解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水參與甘油，置另一配液60 。在高速攪拌下將磷脂油溶液緩緩參與甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)整pH8.00.33 m1 m 11525 min，即得。制備工藝的驗(yàn)證3/長(zhǎng)鏈脂肪325 18pH3。表325 留樣觀看18個(gè)月狀況 略保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施601pH7.58.525 以下陰冷處，避光保存。爭(zhēng)辯脂肪乳劑屬O/W非均相分散系統(tǒng)，在動(dòng)力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系。中/長(zhǎng)鏈脂5%的MCT，MCT612子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于LCT

12、，而水溶性卻較LCT 高 100倍左右。從O/W碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，油相親脂性越強(qiáng)，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相對(duì)較差。與長(zhǎng)鏈脂肪乳相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液由于MCT粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備/pH把握、滅菌溫度和時(shí)間等方面。藥學(xué)爭(zhēng)辯結(jié)果顯示：用上述工藝制備的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床爭(zhēng)辯結(jié)果說明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效性與進(jìn)口許可的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液相像。要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有嚴(yán)格的制備工藝及可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，原輔料的選擇是相當(dāng)重要的，這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中/MCT

13、、卵磷脂均從植道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)覺察了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器 損害，甚至在試驗(yàn)完畢前死亡。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參照國(guó)外公認(rèn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)展了Beagle MCT/ 9 g/kg?d-11028 d，驗(yàn)結(jié)果確定原料廠家。通過這一有效的措施，確保臨床用藥安全。Propofol2, 6-二異丙酚，是一種烷基酚類靜脈用全麻藥。該藥具有脂溶性高，易于透過血腦屏障，起效快速的特點(diǎn)，臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病人承受20 80 40 多個(gè)國(guó)家上市，1996 年英國(guó)ZENECA公司丙泊酚原料藥現(xiàn)已收載入歐洲藥典和英國(guó)藥典。而一些研發(fā)者在進(jìn)展這類品種爭(zhēng)辯時(shí)沒有認(rèn)真考慮這些特點(diǎn)，

14、爭(zhēng)辯工作中存在較多問題?，F(xiàn)就本品研發(fā)提出以下幾點(diǎn)建議。1、原料藥合成丙泊酚構(gòu)造相對(duì)較為簡(jiǎn)潔，其合成一般多以苯酚為起始原料，使用丙烯或異丙醇作為烴化試劑，在催化2-異丙基苯酚為起始原料，與異丙醇在高溫下發(fā)生醚化反響生成異丙基2-異丙基苯酚醚，再在高溫高壓下發(fā)生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性較大，且化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝較為成熟，因而也有申報(bào)單位承受 -2, 6-二異丙基苯酯，除去雜質(zhì)，再經(jīng)水解、分餾即得純化的丙泊酚。如承受粗品精制工藝，應(yīng)供給丙泊酚粗品的生產(chǎn)工藝和合成所用的有機(jī)溶劑。酚為原料，應(yīng)嚴(yán)格把握起始原料苯酚的質(zhì)量，必要時(shí)建立苯酚的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2、規(guī)格、制劑處方和生產(chǎn)工藝

15、本品為麻醉藥，臨床一般承受個(gè)體化用藥，用量比較簡(jiǎn)潔，因而本品的申報(bào)規(guī)格應(yīng)盡可能與已上市產(chǎn)品的規(guī)格全都。O/W 型的乳劑以避開上述問題的消滅。本品現(xiàn)已收載入Physicians Desk Reference(PDR)PDR 設(shè)計(jì)處方。需要留意的是：處方中所用的輔料大豆油、卵磷脂、甘油等輔料皆應(yīng)符合注射用要求；如甘油，應(yīng)承受供注射用的甘油，而不行承受生產(chǎn)甘油栓所用的甘油。生產(chǎn)工藝過程中，油相、水相的制備溫度、高壓乳勻次數(shù)、產(chǎn)品的pH 值、是否充氮等都是比較關(guān)鍵的用充氮的工藝。此外還應(yīng)考察常規(guī)滅菌工藝對(duì)乳劑穩(wěn)定性的影響。同時(shí)需要關(guān)注工藝中對(duì)熱原的把握?？紤]到本品為脂肪乳注射液，不能承受溶液型注射液常

16、規(guī)的活性炭吸附處理的工藝，需通過對(duì)原輔料分別進(jìn)展熱原把握以實(shí)現(xiàn)對(duì)終產(chǎn)品的把握。3、質(zhì)控要點(diǎn)、有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查是丙泊酚質(zhì)量把握的重點(diǎn)和難點(diǎn)。由于丙泊酚生產(chǎn)過程中可能會(huì)引入多種工藝雜質(zhì)，在制劑過程和放置過程中還會(huì)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而這些雜質(zhì)皆具有較大的毒性，因而需進(jìn)展重點(diǎn)爭(zhēng)辯和把握。檢查方法一般可參考 EP/BP 承受HPLC EP 和英國(guó)藥典 BP 中對(duì)工藝雜質(zhì)O異丙基-丙泊酚2,6-二異丙基-1,4苯醌E3,3,5異丙基聯(lián)苯酚J 0.05雜質(zhì)比照品法、雜質(zhì)G 0.04自身比照法。因雜質(zhì)G 0.20.2、雜質(zhì)E 0.04自身比照法。因雜質(zhì)E 4.0，因而其實(shí)際含量為不得過0.01，單個(gè)未知雜質(zhì)不

17、0.05自身比照法，0.3。上述雜質(zhì)的限度皆嚴(yán)于 ICH 的相關(guān)要求，由于國(guó)外原發(fā)廠在研發(fā)時(shí)皆對(duì)雜質(zhì)進(jìn)展了毒性爭(zhēng)辯，且本品的同類物質(zhì)一般皆具有較大的毒性，因而建議參考EP/BP 對(duì)可能存在的雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)展?fàn)庌q，并考慮結(jié)合本品的制備工藝在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的把握。如：承受苯酚和丙烯為起始原料，則可能產(chǎn)生 EP 中的雜質(zhì) A、B、C、D、F、H、I；以 2-異丙基苯酚和異丙醇為起始原料，則可能產(chǎn)生EP 中的雜質(zhì) A、C、D、F、H 等。制劑中也應(yīng)增加對(duì)雜質(zhì)的把握，應(yīng)對(duì)的降解產(chǎn)物雜質(zhì) J、E、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)進(jìn)展嚴(yán)格把握。另外，由于不同雜質(zhì)的保存時(shí)間差異較大，因而液相色譜圖的記錄時(shí)間應(yīng)

18、長(zhǎng)于一般品種，如 EP/BP 中的保存時(shí)間為主峰保存時(shí)間的 6 倍。BP/EP中雜質(zhì)的構(gòu)造如下：、其他工程用了卵磷脂，而在制劑過程中，卵磷脂可能會(huì)降解生成溶血磷脂，故還需關(guān)注對(duì)溶血磷脂的檢查和把握。游離脂肪酸、過氧化值：由于本品處方中的大豆油和卵磷脂在制劑生產(chǎn)和放置過程中皆可能產(chǎn)生游離脂 肪酸，因而需要把握其中的游離脂肪酸含量。另外，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，本品一般還需要進(jìn)展過氧化值的測(cè)定。格把握平均粒徑與粒徑分布、不得檢出的最大粒徑等。而制劑中應(yīng)爭(zhēng)辯和把握溶血磷脂的量，以保證臨床用藥的安全性。4、貯藏與包裝材料丙泊酚構(gòu)造中存在酚羥基，易被氧化，應(yīng)留意避光、充氮、低溫條件下保存。議承受與該原料藥可以相

19、容的包裝材料。5、臨床爭(zhēng)辯6 的化藥注射劑，但因本品為脂肪乳劑，其乳化劑的來源、制劑的處方工藝、乳滴的粒徑等均可影響到藥物的分布，從而使藥物具有確定的被動(dòng)靶向性，最終影響到藥物的療效和安全性，而不同企業(yè)的制劑難以到達(dá)在以上各個(gè)方面完全全都，需要進(jìn)展臨床試驗(yàn)或生物等效性爭(zhēng)辯進(jìn)一步證明其療效和安全性。以上為對(duì)丙泊酚及其制劑研發(fā)中需要留意問題的幾點(diǎn)看法，期望能對(duì)本品的研發(fā)工作有所參考。脂肪乳注射液用大豆油的精制法摘 要：目的：去除大豆油所含的膠質(zhì)、游離脂肪酸、色素、熱原、豆腥成分及方法：用結(jié)果：精制大豆油的色澤、酸價(jià)、過氧化值、不皂化物及水分含量均低于國(guó)外藥精制大豆油制成的脂肪乳注射液經(jīng)動(dòng)物及臨床試

20、驗(yàn)均未覺察不良反響，用本法精制的大豆油可用于生產(chǎn)靜脈用脂肪乳注射液。 關(guān)鍵詞：大豆油；精制；脂肪乳靜脈用脂肪乳注射液是一種非胃腸高能量補(bǔ)給劑，主要成分為精制大豆12，使用含有雜質(zhì)成分的大豆油制成的脂肪乳注射液可發(fā)生人體發(fā)熱等不良反響，因此，大豆油必需經(jīng)過精制除去雜質(zhì)后才可用來生產(chǎn)脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系國(guó)外引進(jìn)藥品，國(guó)內(nèi)至今產(chǎn)品尚未問世，也未見其精制工藝報(bào)道，且中國(guó)藥典也還未收載。為了研制國(guó)產(chǎn)脂肪乳注射液，我們參考國(guó)外藥典精制大豆油的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和食用油脂加工工藝1的精制工藝。大豆油的精制工藝精制工藝流程精制工藝條件脫膠勻后參與同溫油重量5%的蒸餾水，慢速攪拌30min，然后用分液漏斗分取油層，再用穎蒸餾水將大豆油洗至蒸餾水顯中性止。脫酸大豆油預(yù)熱至75參與計(jì)算量的NaOH溶液，快速攪拌。靜置后分取油層，用穎蒸餾水將大豆油洗至蒸餾水顯中性止。毛油酸價(jià)小于5時(shí)用1mol.L-1NaOH溶液中和，毛油酸價(jià)大于5時(shí)用 2 4mol.L-1NaOH溶液中和。NaOH溶液用量計(jì)算公式如下：/g)/(56.1NaOH度)澄清時(shí)，將已活化的活性炭與少量精制大豆油混勻后靠真空吸入脫色器20min1%5%。吸附 常溫下大豆油中參與油重量 10