中醫(yī)藥大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)課件第12章 細(xì)胞衰老與凋亡

1、 第12章細(xì)胞的衰老與凋亡cell aging & apoptosis 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 趙剛本章主要內(nèi)容與要求1、細(xì)胞衰老的特征（掌握）2、細(xì)胞衰老的機理（熟悉）3、細(xì)胞凋亡的特征（掌握）4、細(xì)胞凋亡的機理（了解）5、細(xì)胞的損傷因子（熟悉）6、細(xì)胞保護的方式（了解）7、細(xì)胞保護的機理（了解）細(xì)胞衰老與死亡概述1、細(xì)胞衰老和死亡是機體中常見現(xiàn)象。2、某些細(xì)胞的衰老是機體衰老的基礎(chǔ)（eg 神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞）。3、衰老是細(xì)胞的一種生命活動。4、細(xì)胞增殖能力是有限的。5、細(xì)胞死亡分為壞死和凋亡。6、凋亡是機體不可缺少的環(huán)節(jié)。不同年齡人的成纖維細(xì)胞增殖能力細(xì)胞來源人胚肺成纖維細(xì)胞中年人成纖維細(xì)胞老年人

2、成纖維細(xì)胞 可增殖 代數(shù) 40 - 60 20 2 - 4人的生長發(fā)育與衰老第1節(jié) 細(xì)胞的衰老cell aging 指細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)與功能逐 步喪失的現(xiàn)象。一、細(xì)胞衰老的特征1、原生質(zhì)減少、脂褐素積累、形態(tài)改變；2、質(zhì)膜成分與功能異常；3、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)功能異常；4、蛋白合成等代謝功能下降。細(xì)胞核的變化1、核膜的內(nèi)折逐漸增多：2、染色質(zhì)固縮化；3、染色體畸變率增高；4、DNA的含量改變：5、端粒DNA減少。 線粒體與內(nèi)膜系統(tǒng)的改變* 線粒體數(shù)目減少，形態(tài)異常 （腫脹、嵴退化、空泡化）；* 線粒體DNA與蛋白合成下降；* 損傷線粒體的淘汰出現(xiàn)障礙；* 高爾基體數(shù)目增多，扁平囊腫脹；* 溶酶體數(shù)目與體

3、積增加；* rER 減少、排列散亂、膜腔擴大、 核糖體脫落；s ER空泡化。 膜結(jié)構(gòu)與功能的改變 1、磷脂含量逐步下降； 2、膽固醇與磷脂的比值上升； 3、膜受體與膜載體的結(jié)構(gòu)與 密度改變； 4、膜流動性降低、韌性減小 5、膜功能改變，轉(zhuǎn)運能力下降。 如：鈉鉀ATP酶活性降低。二、細(xì)胞衰老的機理1、遺傳程序?qū)W說 。 * DNA修復(fù)能力下降說； * 端粒丟失說； * 衰老基因說。2、自由基學(xué)說。3、mtDNA損傷學(xué)說。4、NO學(xué)說。端粒丟失學(xué)說端粒（telomere）染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，其DNA由2501500個簡單串聯(lián)重復(fù)序列 TTAGGGCCCTAA 組成。該序列在分裂中不能被DNA聚合酶

4、完全復(fù)制，隨分裂不斷進行而逐漸變短（每次丟失520 bp）， 除非有 端粒酶（telomerase）-生殖細(xì)胞該酶有活性。Harley 1990 發(fā)現(xiàn) 端粒長度隨年齡增長而下降。說明端粒與衰老關(guān)系密切-衰老鐘 or 端粒鐘。學(xué)說要點：隨細(xì)胞的每次分裂，端粒不斷減少，當(dāng)長度縮短到一個閾值時，細(xì)胞進入衰老。DNA的半不連續(xù)復(fù)制端粒DNA復(fù)制時不完整末端端粒隨DNA的復(fù)制而縮短衰老的自由基學(xué)說自由基外層軌道上有不成對電子的分子和原子的總稱。如超氧離子自由基 O2 、 羥自由基 OH 。 代謝過程產(chǎn)生或外界誘發(fā)，可解毒。自由基活潑，可與其他物質(zhì)反應(yīng)形成新自由基，引發(fā)蛋白、核酸、脂質(zhì)的氧化損傷，進而細(xì)胞

5、結(jié)構(gòu)損傷和破壞。學(xué)說要點：代謝過程中產(chǎn)生的活性氧基團和分子引發(fā)的氧化性損傷的積累，最終導(dǎo)致衰老。自由基對細(xì)胞的影響衰老相關(guān)疾病基因定位第2節(jié) 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞死亡 壞死（necrosis)：非正常 。 凋亡（apoptosis)：自然死亡。 apoptosis基因決定的一種主動結(jié)束生命 的過程。 受嚴(yán)格程序性遺傳調(diào)控，故又稱細(xì)胞編程性死亡PCD（programmed cell death）。 對機體發(fā)育和生存不可缺少。 eg：手足成型、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育（50%細(xì)胞凋亡）、殺手細(xì)胞對靶細(xì)胞的攻擊、細(xì)胞更新（人腸和骨每小時10億細(xì)胞凋亡）。動物細(xì)胞的凋亡鼠淋巴細(xì)胞凋亡的電鏡照細(xì)胞凋亡的生理功能蛙發(fā)育中尾

6、細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡參與手的發(fā)育神經(jīng)組織發(fā)育中的細(xì)胞凋亡小鼠骨髓細(xì)胞的凋亡一、細(xì)胞凋亡的特征1、細(xì)胞表面特化結(jié)構(gòu)（微絨毛、連接）消失。2、核糖體脫離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊膨脹與質(zhì)膜融合。3、染色質(zhì)固縮，成新月型結(jié)構(gòu)沿核膜分布。4、染色質(zhì)斷裂為片斷，與細(xì)胞器被反折的細(xì)胞 膜包被成凋亡小體；內(nèi)含物不泄漏，無炎癥發(fā)生。5、DNA以核小體為單位斷裂，形成180200bp 或其倍數(shù)的片斷，電泳時呈特征性梯狀條帶（DNA ladder）鑒定凋亡最可靠方法。6、組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（tTG）達(dá)較高水平，可使蛋白成不溶水的聚合物，有助凋亡小體暫時完整。7、凋亡小體 被鄰近細(xì)胞吞噬消化。細(xì)胞凋亡的基本過程凋亡與壞死細(xì)胞與核的變化細(xì)胞凋亡時染色質(zhì)的斷裂凋亡細(xì)胞的DNA梯狀條帶凋亡細(xì)胞的電鏡照片凋亡細(xì)胞膜與正常細(xì)胞比較線粒體與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡的基本過程圖解細(xì)胞凋亡的機理* 凋亡 機理 復(fù)雜，有多個基因 參與。* 線蟲凋亡研究: ced3, ced4基因 促凋亡; ced 9基因 阻止ced3/ced4的激活，抑 凋亡。 * Caspase家族：一組半胱氨酸蛋白酶，能特異斷開天冬氨酸后的肽鍵，使某種蛋白活化or 失活.已確定11種。 caspase2、caspase 8、 caspase 9 caspase 10 參與凋亡起始；caspase3、 caspase6、 caspase7參與凋亡的