無(wú)菌制劑硬件要點(diǎn)上半部分討論現(xiàn)場(chǎng)36問(wèn)解答

1、無(wú)菌制劑硬件要點(diǎn)上半部分討論現(xiàn)場(chǎng)36 問(wèn)解答1、化驗(yàn)室在做微生物或無(wú)菌驗(yàn)證時(shí)有些污染菌要通過(guò)排風(fēng)系統(tǒng)排出去，該如何防止對(duì)空氣的污染呢？裝中效還是高效？中效或高效時(shí)間長(zhǎng)了肯定要累積菌呀。如果僅僅考慮微生物的污染，排氣口安裝HEPA過(guò)濾器，將外排氣流過(guò)濾，防止微生物 擴(kuò)散造成環(huán)境污染。如果生物試驗(yàn)中涉及了微生物樣品和微量化學(xué)試劑（非腐蝕性），因?yàn)镠EPA過(guò)濾器 并不能有效過(guò)濾清除化學(xué)氣體， 所以排風(fēng)一定要排出室外， 同樣需要裝高效過(guò)濾器， 如需要安裝活性炭過(guò)濾器，可以吸附有機(jī)溶劑。如果生物試驗(yàn)中涉及了細(xì)胞毒素類(lèi)藥物，例如各類(lèi)癌癥治療藥物，必須使用細(xì)胞毒素安全柜。以上情況，排風(fēng)均安裝高效過(guò)濾器，需定

2、期滅菌，需對(duì)生物安全柜定期檢測(cè)。2、在驗(yàn)證的時(shí)候要核算冷熱量嗎要核算設(shè)備選型嗎這不是在驗(yàn)證的時(shí)候核算， 是在潔凈廠房設(shè)計(jì)的時(shí)候就要核算， 根據(jù)房間設(shè)備的發(fā)熱、 發(fā)塵、產(chǎn)濕情況， 計(jì)算房間的送風(fēng)溫度對(duì)于濕、 熱負(fù)荷的稀釋作用， 計(jì)算加大送風(fēng)量，增大換氣次數(shù)，把濕、熱、塵帶走，否則，房間的濕、熱、塵無(wú)法有效排出。3、產(chǎn)塵量大的房間是必須直排，還是可以回收利用，如果回收利用最節(jié)省的也容易被專(zhuān)家認(rèn)可處理方式是什么？設(shè)置回、排風(fēng)自動(dòng)切換， 產(chǎn)塵操作的時(shí)候局部全排風(fēng)， 不操作的時(shí)候全回風(fēng)， 這樣自動(dòng)控制，確保房間壓差穩(wěn)定，又節(jié)能環(huán)保。這個(gè)回、排風(fēng)風(fēng)管要獨(dú)立，不可公用。4、我的疑問(wèn)1.壓差和梯度壓差怎么控制

3、或操作2.送風(fēng)量喚氣次數(shù)和壓差之間有關(guān)系嗎？這個(gè)問(wèn)題，還是看看論壇發(fā)的文章吧，論壇搜索“壓差”有一大堆的論述文章。/forum.php?mod=viewthread&tid=38108送風(fēng)量、換氣次數(shù)與壓差沒(méi)有直接關(guān)系， 絕對(duì)壓差只與送風(fēng)量、回排風(fēng)量的差值有關(guān)系，相對(duì)壓差只與兩個(gè)房間的絕對(duì)壓差有關(guān)系，兩個(gè)房間的絕對(duì)壓差之差，就是相對(duì)壓差。5、末端高效壓差監(jiān)控有必要嗎？個(gè)人認(rèn)為有必要， 可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)高效的壓差， 反映高效的衰減， 但是很少有人在線監(jiān)測(cè)高效的壓差，更別說(shuō)監(jiān)測(cè)每一塊高效的壓差了，大部分都是監(jiān)測(cè)初、中效壓差、層流的壓差，如果想檢測(cè)高效的壓差，可以選取有代表性的房間監(jiān)測(cè)，比如每個(gè)關(guān)鍵房間

4、監(jiān)測(cè)一個(gè)高效，基本上可以反映出這個(gè)房間所有高效的堵塞情況， 但是高效的泄漏情況， 還是需要在線粒子間接反映。6、新風(fēng)口用裝防火閥么？防火閥一般安裝在通風(fēng)、空調(diào)系統(tǒng)的送、回風(fēng)管路上，平時(shí)呈開(kāi)啟狀態(tài)，火災(zāi)時(shí)當(dāng)管道內(nèi)氣體溫度達(dá)到70 時(shí)，易熔片熔斷，閥門(mén)在扭簧力作用下自動(dòng)關(guān)閉，防止火勢(shì)蔓延。排煙防火閥安裝在排煙系統(tǒng)管路上，平時(shí)一般呈關(guān)閉狀態(tài)，發(fā)生火災(zāi)時(shí)自動(dòng)打開(kāi)排煙。一般新風(fēng)閥沒(méi)有必要安裝防火閥。如果是單獨(dú)的新風(fēng)機(jī)組，可以在新風(fēng)機(jī)組的送風(fēng)口安裝防火閥。7、我看我家的干熱烘箱對(duì)開(kāi)門(mén)的門(mén)都到地面高度了這樣能達(dá)到要求么？開(kāi)門(mén)不會(huì)二次污染？固體制劑烘干顆粒、 中藥烘干浸膏的烘箱，老式的都是就地開(kāi)門(mén)， 還有活動(dòng)

5、軌道外伸， 便于車(chē)架就地進(jìn)出， 開(kāi)門(mén)顯然會(huì)對(duì)烘箱內(nèi)部造成一定的污染， 但是對(duì)于口服制劑應(yīng)該可以接受吧，現(xiàn)在的烘箱， 尤其是無(wú)菌烘箱， 應(yīng)該和濕熱滅菌柜一樣開(kāi)門(mén)設(shè)計(jì)， 需要轉(zhuǎn)移架車(chē)來(lái)進(jìn)出烘架比較好。8、要是一個(gè)過(guò)濾器有點(diǎn)堵塞定風(fēng)量閥好使么？定風(fēng)量閥是一種機(jī)械式自力裝置， 風(fēng)量控制不需要外加動(dòng)力， 它依靠風(fēng)管內(nèi)氣流力來(lái)定位控制閥門(mén)的位置，從而在整個(gè)壓力差范圍內(nèi)將氣流保持在預(yù)先設(shè)定的流量上。簡(jiǎn)單解釋?zhuān)?在一個(gè)主送風(fēng)管的風(fēng)量、 風(fēng)壓不斷變化的送風(fēng)系統(tǒng)中， 定風(fēng)量閥可以自動(dòng)調(diào)節(jié)閥后的風(fēng)量使之恒定， 比如前端送風(fēng)壓力低了、 后端過(guò)濾器堵塞了， 都會(huì)造成通過(guò)定風(fēng)量閥的風(fēng)力減弱， 這時(shí)候風(fēng)閥開(kāi)度就會(huì)自動(dòng)增大，

6、 讓通風(fēng)量增加， 如果這種變化在定風(fēng)量閥的調(diào)節(jié)范圍內(nèi)，風(fēng)管又足夠大，理論上可以很好地穩(wěn)定閥后送風(fēng)量。9、 D 級(jí)車(chē)間的消毒最好用什么呢？我們現(xiàn)在還在用甲醛熏蒸。甲醛可用于潔凈區(qū)空間環(huán)境滅菌， 效果比較好， 眾所周知的原因， 逐漸被 VHP替代或者被殺孢子劑（過(guò)氧化氫與過(guò)氧乙酸混合物）替代。D級(jí)區(qū)消毒， 不是滅菌， 可以用臭氧， 也可以用雙氧水蒸汽消毒，VHP 當(dāng)然更好， 沒(méi)有最好，只有更好。消毒、滅菌時(shí)注意控制環(huán)境濕度，基本要求50%以下較好。10、高效檢漏用普通塵埃粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行掃描可以嗎？合格標(biāo)注是什么？ /forum.php?mod=viewthread&tid=36966 /forum

7、.php?mod=viewthread&tid=62709 /forum.php?mod=viewthread&tid=58887以上網(wǎng)頁(yè)可以參考，解釋的比較詳盡。被各國(guó) GMP 法規(guī)、指南認(rèn)可的只有DOP 法（或者 PAO）。中國(guó)的 GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范中有3 種方法：光度計(jì)法、粒子計(jì)數(shù)器法、氣溶膠法。一般主張用PAO法。11、空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)周期要幾天？有人規(guī)定 HVAC系統(tǒng) PQ連續(xù)運(yùn)行分為3 個(gè)周期，每個(gè)周期 7 天。 若在連續(xù)運(yùn)行的3 個(gè)周期中，懸浮粒子數(shù)、沉降菌數(shù)、壓差控制均符合設(shè)計(jì)要求及相應(yīng)級(jí)別潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，可判定系統(tǒng)通過(guò) PQ。溫濕度控制的PQ結(jié)

8、果應(yīng)以全年為一個(gè)周期，經(jīng)過(guò)一年四季的變化，才能全面評(píng)價(jià) HVAC 系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的溫濕度的控制能力。但是 21 天的懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測(cè)周期與次數(shù)沒(méi)有確定，以在線監(jiān)測(cè)，似乎不算驗(yàn)證的范疇。個(gè)人認(rèn)為 PQ 可以連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)次數(shù)為準(zhǔn)，連續(xù)3 次動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)環(huán)境溫濕度、潔凈度、微生物等指標(biāo)合格，就可以判定PQ 合格，轉(zhuǎn)入日常監(jiān)控，一年的數(shù)據(jù)回顧做一個(gè)綜合評(píng)價(jià)。形式并不十分重要，重要的是你應(yīng)該怎么做，都做了哪些該做的工作。12、臭氧滅菌 PQ 的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目？需要做挑戰(zhàn)性試驗(yàn)嗎？臭氧滅菌， 據(jù)很多人說(shuō)一般達(dá)不到挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求，但是也有人用枯草芽孢桿菌做挑戰(zhàn)性微生物試驗(yàn)。這個(gè)我沒(méi)有實(shí)際做過(guò)，不太清楚。

9、如果是消毒的話， 是否還要做做挑戰(zhàn)性？一般用臭氧日常消毒， 甲醛或 VHP 定期滅菌。臭氧濃度十分重要， 因?yàn)槌粞醯陌胨テ谑?0Min ，所以選型的時(shí)候要考慮臭氧發(fā)生量與衰減量的平衡，保證環(huán)境空間的臭氧濃度。這個(gè)問(wèn)題我不太專(zhuān)業(yè)，知道的可以繼續(xù)回答。13、請(qǐng)問(wèn)可以用速率法測(cè)定D 級(jí)區(qū)的自?xún)魰r(shí)間？自?xún)魰r(shí)間，中國(guó)新版GMP 法規(guī)有明確的定義，應(yīng)該是從動(dòng)態(tài)合格轉(zhuǎn)到靜態(tài)合格的時(shí)間。我個(gè)人的理解，測(cè)試這個(gè)自?xún)魰r(shí)間就夠了。各種法規(guī)要求EU-GMPAnnex1: The particle limits given in the table for the “at rest ”state should be a

10、chieved after a short “clean up ”period of 15-20 minutes (guidance value) in an unmanned state after completion of operations.中國(guó) GMP : 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài) ”標(biāo)準(zhǔn)。15 20分鐘自?xún)艉?，潔凈區(qū)ISO 14644-2:2000, Cleanrooms and associated controlled environmentsPart 2:Specifications for testing and monito

11、ring to prove continued compliance withISO 14644-1也可以參考。自?xún)裟芰赏ㄟ^(guò)100 ：1 自?xún)魰r(shí)間或自?xún)羲俣冗M(jìn)行評(píng)估。級(jí)和 9 級(jí)，即不推薦D 級(jí)使用，原因我也不清楚。這種測(cè)試比較麻煩，想做也可以。14、成品滅菌F0 值規(guī)定大于8，驗(yàn)證和實(shí)際生產(chǎn)時(shí)都達(dá)到該測(cè)試方法似乎不推薦用于ISO 814 了，這樣可以接受嗎？需要額外做什么項(xiàng)目的檢測(cè)？特別是雜質(zhì)項(xiàng)目？F0 值 14 大于規(guī)定8，應(yīng)該可以了吧，為什么不可以?額外做什么項(xiàng)目，我還真不清楚，滅菌前后的雜質(zhì)研究應(yīng)該是研發(fā)階段就做的吧。這個(gè)問(wèn)題我不太懂。15、現(xiàn)在 c，d 級(jí)日常監(jiān)測(cè)浮游菌么？無(wú)菌制劑

12、的C、D 級(jí)肯定監(jiān)測(cè)?？诜苿┑腄 級(jí)，參照無(wú)菌制劑的D 級(jí)設(shè)置和管理，日常監(jiān)測(cè)周期根據(jù)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品特性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，簡(jiǎn)單說(shuō)，就是你可以自己確定是否檢測(cè)、檢測(cè)周期多長(zhǎng)。一般的每月、每2 月、每季度我覺(jué)得都可以，自己定，目的是有效控制。16、空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證壓差、溫濕度等可以只在運(yùn)行確認(rèn)中做嗎？個(gè)人理解，恐怕只在OQ 中做確認(rèn)不行，OQ 中確認(rèn)壓差、溫濕度是可控的，能升能降。PQ 中確認(rèn)壓差、溫濕度始終可控在可接受范圍內(nèi)，并且穩(wěn)定可靠。17、環(huán)境熏蒸時(shí)生物挑戰(zhàn)布點(diǎn)時(shí)選哪些位置呀關(guān)于 EM ，我不是很精通，我個(gè)人認(rèn)為選擇關(guān)鍵區(qū)域的關(guān)鍵操作位置就可以了。但是有人建議選擇最差點(diǎn)，最差點(diǎn)怎么判斷，這個(gè)就比

13、較復(fù)雜了。干、濕熱滅菌柜選擇最冷點(diǎn)，也是均布探頭經(jīng)驗(yàn)證才找出來(lái)的。18、什么是初阻力？什么是終阻力？初阻力應(yīng)該是過(guò)濾器新裝后，在設(shè)計(jì)的正常運(yùn)行條件下的表壓降阻力值。每一個(gè)過(guò)濾器上都標(biāo)有額定初阻力，是在額定送風(fēng)靜壓、額定風(fēng)量條件下的初阻力，可能與實(shí)際安裝環(huán)境下的初阻力有差異，一般初阻力讀數(shù)以實(shí)際安裝示值為準(zhǔn)。終阻力， 就是你每天都要記錄的表壓阻力值，終阻力是在不段上升的，直到有一天上升到初阻力的 1.5 倍，就要換掉了。如果突然有一天發(fā)現(xiàn)終阻力降低了，那么可能是過(guò)濾器泄露了。19、請(qǐng)問(wèn)氣閘的壓差表怎么安裝比較合理？是安裝在K 與 D 之間還是安裝在K 與氣閘相鄰的潔凈室之間？氣閘間的壓差表安裝在

14、氣閘間兩側(cè)的房間， 跨越氣閘間安裝。 避免了氣閘間開(kāi)關(guān)門(mén)對(duì)壓差示值的影響，同時(shí)真實(shí)反映了氣閘間兩端的壓差。需要保持壓差或者壓差梯度的相鄰房間，壓差表安裝在相鄰房間之間。20、擦拭取樣適用于防標(biāo)準(zhǔn)是什么？這個(gè)問(wèn)題我沒(méi)看明白， 即使看明白了也不便于回答， 因?yàn)檫@個(gè)我不太懂。 請(qǐng)懂的人回答一下。21、 A 級(jí)有必要做自?xún)魰r(shí)間測(cè)試嗎？如果需要用什么方法合格標(biāo)準(zhǔn)是什么？沒(méi)有必要，自?xún)魰r(shí)間只與風(fēng)速和層流高度有關(guān)。22、最終滅菌的小容量注射劑的灌封機(jī)上面有FFU，四周有隔離罩，但人員可以開(kāi)門(mén)進(jìn)行扶瓶等操作，這里按何級(jí)別控制呀？最終滅菌的小容量注射劑灌封環(huán)境是 C+A,怎么說(shuō)也是 A 級(jí)，不按 A 級(jí)控制按什

15、么？靜態(tài)、動(dòng)態(tài)都要符合 A 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但是只有粒子可能會(huì)受到生產(chǎn)的干擾，比如無(wú)菌氣體前充（氮）氣、比如灌裝藥液，這是正常的干擾，倒瓶時(shí)打開(kāi)隔離罩，也是一種干預(yù)動(dòng)作，會(huì)有污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求制定嚴(yán)格的 SOP，小心操作。這些都是不可避免的，這幾種情況下按照 SOP 操作，出現(xiàn)微粒偶然的不合格，可以不認(rèn)為是一種污染事件，不做分析調(diào)查。連續(xù)的有規(guī)律的粒子超標(biāo)，認(rèn)為是污染的前兆，需要調(diào)查。23、環(huán)境消毒殺孢子劑現(xiàn)在用的廣泛么？主要用什么？要做什么驗(yàn)證呢？目前應(yīng)用的非常廣泛，是一種發(fā)展趨勢(shì)。可以百度一下配方。我記得好像是過(guò)氧化氫與過(guò)氧乙酸一定比例的混合物。環(huán)境滅菌驗(yàn)證，按照平時(shí)的潔凈環(huán)境滅菌驗(yàn)證方法做就可

16、以了，沒(méi)什么特別的吧。可以參考驗(yàn)證指南。可以用生物指示劑做挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。24、陰涼庫(kù)溫度性能確認(rèn)最后結(jié)果通過(guò)計(jì)算平均溫度來(lái)確認(rèn)冷熱點(diǎn)嗎？陰涼庫(kù)的溫濕度分布驗(yàn)證，應(yīng)該與滅菌柜的溫度分布驗(yàn)證類(lèi)似。/view/f77274679b6648d7c1c746a0.html這是一篇關(guān)于倉(cāng)庫(kù)溫濕度驗(yàn)證的非常好的文章。有連續(xù)的溫、濕度記錄曲線的，可以查看曲線，應(yīng)該一目了然。如果是定時(shí)人工記錄，可能就要計(jì)算平均值了。陰涼庫(kù)空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證， 也要考慮四季變化因素，考慮四季環(huán)境溫濕度對(duì)于庫(kù)內(nèi)溫濕度的影響，庫(kù)內(nèi)四季的溫濕度最差點(diǎn)可能不一樣，也許是 4 個(gè)位置， 需要把日常監(jiān)控儀器放在每一個(gè)最差點(diǎn)，或者根據(jù)季節(jié)變化更換監(jiān)

17、測(cè)位置。25、突然停電自控系統(tǒng)不是也會(huì)停機(jī)的嗎？需要安裝 UPS、 EPS 電源，保證自控系統(tǒng)和關(guān)鍵的A 級(jí)區(qū)、層流等風(fēng)機(jī)、動(dòng)力設(shè)備在突發(fā)停電事故時(shí)由不間斷電源供電。具體根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況設(shè)計(jì)與布置。26、新風(fēng)人均 40 立方，是不是所有潔凈級(jí)別？新風(fēng)人均 40 立方 /h ，是基于人身健康的呼吸新鮮空氣的需要，即使一般區(qū)， 也是這個(gè)要求，所有潔凈區(qū)也一樣。27、什么時(shí)間能組織一個(gè)中藥提取的討論？可以組織，但是要有專(zhuān)業(yè)人員主講， 以后找到主講人再組織， 每月 2 次的蒲公英 YY 大講堂，歡迎繼續(xù)關(guān)注。28、鋁蓋不滅菌可以嗎？無(wú)菌制劑，進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的鋁蓋，必須滅菌。29、鋁蓋在供應(yīng)商那里直接采用輻照滅

18、菌，包裝好， 再生產(chǎn)使用時(shí)不就可以直接使用了嗎？鋁蓋滅菌的方式，一般還是以濕熱滅菌為主，輻照，我沒(méi)有接觸過(guò)，效果如何不清楚，據(jù)說(shuō)有用輻照的， 因?yàn)榘b問(wèn)題沒(méi)有通過(guò)審核， 如果輻照可以， 當(dāng)然了進(jìn)入無(wú)菌區(qū)只對(duì)外包裝滅菌就可以直接傳入使用。30、配制室對(duì)于走廊是正壓還是負(fù)壓呢？?jī)龈傻呐渲剖覍?duì)于走廊是正壓還是負(fù)壓呢？有人說(shuō)正壓，也有人說(shuō)負(fù)壓，主要看誰(shuí)對(duì)誰(shuí)的污染風(fēng)險(xiǎn)更大。更好的辦法是設(shè)置負(fù)壓氣閘室。31、回風(fēng)濾布？意思是在回風(fēng)末端加一個(gè)初效？就一個(gè)初效能防止新風(fēng)對(duì)回風(fēng)的交叉污染嗎？理論上不能防止新風(fēng)通過(guò)回風(fēng)倒灌入潔凈區(qū)，即使裝了中效，也一樣達(dá)不到目的?？照{(diào)凈化回風(fēng)口過(guò)濾器的過(guò)濾效果是影響室內(nèi)空氣品質(zhì)的

19、一個(gè)重要因素，尤其是在保護(hù)末端設(shè)備及防止污染物交叉污染上具有重要意義。如果發(fā)塵量不大，僅裝初效濾布主要起一個(gè)平衡壓差的作用， 新風(fēng)倒灌通過(guò)濾布也需要一定的壓力。發(fā)塵量大要裝中效濾布，有敏感活性成分?jǐn)U散的，要裝高效風(fēng)口。要考慮回風(fēng)阻力的增加。32、回風(fēng)在在初效前和初效后又有什么關(guān)系呢回風(fēng)在初效前，回風(fēng)阻力大?；仫L(fēng)在初效后，回風(fēng)阻力小。主要考慮節(jié)能降耗?；仫L(fēng)相對(duì)比較干凈的，可以直接回到初效后，發(fā)塵量大的，可以回到初效前。33、通過(guò)不同的高效就可以以達(dá)到不同級(jí)別嗎？不同潔凈級(jí)別的實(shí)現(xiàn)，靠過(guò)濾效率與換氣次數(shù)兩個(gè)條件。34、亞高效是什么？按 JG/T22-1999 一般通風(fēng)用空氣過(guò)濾器性能試驗(yàn)方法規(guī)定的

20、方法檢驗(yàn)，對(duì)粒徑微粒的大氣塵計(jì)數(shù)效率95% 而 99.9% 的過(guò)濾器為亞高效空氣過(guò)濾器。介于中效和高效之間吧。35、用非最終滅菌的生產(chǎn)線來(lái)生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品國(guó)家局認(rèn)可不？0.5 m我個(gè)人認(rèn)為應(yīng)該認(rèn)可。前提是最后成品還得進(jìn)行最終滅菌。法規(guī)規(guī)定了，能最終滅菌的能用非最終代替，按照無(wú)菌工藝生產(chǎn)，是允許的，但是代替不了最終滅菌。36、最終滅菌產(chǎn)品，如果采用的是隔離器或者密閉操作系統(tǒng)可以在 D 級(jí)下進(jìn)行嗎？不個(gè)人認(rèn)為，法規(guī)要求 C+A，就一定不允許 D+A，同時(shí)， A 一定要符合 A 級(jí)要求，背景級(jí)別高低只是決定了潛在風(fēng)險(xiǎn)的大小。本人水平有限，回答不盡完善與正確，歡迎大家繼續(xù)發(fā)帖討論。出師表兩漢：諸葛亮先帝創(chuàng)業(yè)未半而中道崩殂， 今天下三分， 益州疲弊， 此誠(chéng)危急存亡之秋也。然侍衛(wèi)之臣不懈于內(nèi)，忠志之士忘身于外者，蓋追先帝之殊遇，欲報(bào)之于陛下也。誠(chéng)宜開(kāi)張圣聽(tīng)