鐘病例分析61例治療肝血管瘤的修

1、PAGE PAGE 5病例分析（六）1例西羅莫司治療肝血管瘤合并卡-梅綜合征的病例分析2017屆學(xué)員 鐘莉莉廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 臨床藥師培訓(xùn)基地 小兒用藥專業(yè)前言 嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一類血管內(nèi)皮良性腫瘤，其是嬰兒期最常見的腫瘤，患病率約為2.6%4.5%。肝血管瘤是除皮膚外常受累的器官。卡-梅綜合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）是在血管瘤和脈管畸形這類脈管性疾病基礎(chǔ)上伴發(fā)一系列凝血功能異常的疾病。本患兒入院時診斷為肝血管瘤給予普萘洛爾治療效果不佳，后診斷合并卡-梅綜合征，給予地塞米松治療效果不佳，是否可以加用西羅莫

2、司進(jìn)一步治療，臨床藥師給予了治療建議，具體分析如下。一、病史摘要患兒，女，1小時大，為第1胎第1產(chǎn)，胎齡37+1周，于2017.12.25在我院順產(chǎn)出生，出生時羊水清，有胎膜早破，出生體重2720克，無窒息，APGAR評分1-5分鐘均9分。1月余前（胎齡約33周）患兒母親產(chǎn)檢時B超發(fā)現(xiàn)胎兒肝臟腫物，12-1我院胎兒MR提示“胎兒肝右葉一巨大實(shí)性占位性病變（5.3cm5.0cm5.6cm），考慮間葉性來源腫瘤可能性大，錯構(gòu)瘤？”，B超監(jiān)測肝臟腫塊逐漸增大，12.22B超提示包快增大（808360mm）。今患兒娩出后擬“肝臟腫物”收入院?；純喝朐汉蠼o予完善相關(guān)檢查，協(xié)助診斷。入院檢查血小板低，凝血

3、四項提示PT、APTT時間延長，給予輸冰凍血漿對癥處理。復(fù)查腹部彩超，考慮為肝血管瘤，12.28起給予普萘洛爾片（0.25mg/kg，q12h）口服治療，并監(jiān)測患兒心率、血壓變化，并逐漸增加普萘洛爾的用量，0.5mg/kg q12h（2天），0.75mg/kg q12h（3天）。1.02復(fù)查腹部彩超，提示肝右葉的包塊在增長，停用普萘洛爾，加用地塞米松（1.1mg/kg/d）治療，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，血小板及凝血功能未穩(wěn)定，繼續(xù)給予凝血酶等對癥處理。01.08介入科會診示患兒肝臟血管瘤并K-M綜合征診斷明確，建議使用西羅莫司。01.09起，地塞米松減量（0.5mg/kg/d），加用西羅莫司（0.04

4、mg/kg，qd）治療。01.11起給予西羅莫司單藥治療，01.13更改西羅莫司為為0.04mg/kg q12h給藥。01.15復(fù)查彩超見腫塊有萎縮，凝血指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，01.23復(fù)查凝血指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血小板正常，提示病情好轉(zhuǎn)，患兒于01.24帶藥出院。入院診斷：肝血管瘤。表1 實(shí)驗(yàn)室檢查日期血小板109/LFIBg/LPTSAPTTSD-二聚體mg/L12.27641.017.950.720.012.29490.8719.055.118.1512.30622.0315.452.012.315101.01561.4116.649.520.001.034101.04440.5819.148.512.5

5、01.05451.6716.540.217.0401.065201.07940.7715.032.020.001.092833.6012.133.019.901.114833.6812.132.819.6801.1352201.153604.7712.137.78.2801.1821001.211086.5212.240.85.6601.231185.7013.141.25.29表2 影像學(xué)檢查日期項目結(jié)果12.01MR胎兒肝右葉一巨大實(shí)性占位性病變（535056mm），考慮間葉性來源腫瘤可能性大，錯構(gòu)瘤？12.15腹部B超胎兒肝右葉混合性包塊（766557mm）-肝血管瘤？12.22腹部B超

6、胎兒肝右葉混合性包塊（808360mm）,肝血管瘤？12.27腹部彩超肝內(nèi)巨大占位性病變，考慮血管瘤。12.29MR血管成像肝右葉可見巨大不規(guī)則囊實(shí)性占位性病變大小約（685478mm）2018.01.02腹部彩超肝右葉混合性包塊，大小約（926792mm）01.15腹部彩超肝右葉異?；芈暪鈭F(tuán)，大小約（655450mm）表3主要治療藥物藥物名稱及劑量用法起止時間鹽酸普萘洛爾片0.65mg（0.25mg/kg）po，q12h2017.12.28-2017.12.29鹽酸普萘洛爾片1.4mg（0.5mg/kg）po，q12h2017.12.29-2017.12.31鹽酸普萘洛爾片2mg（0.75m

7、g/kg）po，q12h2018.01.01-2018.01.03地塞米松磷酸鈉注射液3mg（1mg/kg）iv.drip, qd2018.01.03-2018.01.09地塞米松磷酸鈉注射液1.4（0.5mg/kg）iv.drip, qd2018.01.09-2018.01.11西羅莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，qd2018.01.09-2018.01.13西羅莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，q12h2018.01.13-2018.01.24出院診斷：卡梅綜合征出院帶藥：西羅莫司口服液0.1ml po q12h。二、分析討論嬰幼兒血管瘤是指由胚胎期間的血

8、管組織增生而形成的，以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生為特點(diǎn)，發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤。肝血管瘤是除皮膚外常受累的器官，也多存在于多發(fā)性皮膚血管瘤。大部分血管瘤病變較小并可自發(fā)消退，不需要任何干預(yù)。然而，5%10%的腫瘤可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥，需要治療。目前嬰兒血管瘤的治療方法1主要以局部外用和系統(tǒng)用藥為主，輔以激光或局部注射等。一線治療藥物為口服普萘洛爾2，若有禁忌癥，則使用糖皮質(zhì)激素。 KMS是一種巨大血管瘤伴有血小板減少和凝血因子消耗的綜合征，Kasabach-Merritt現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）是以重度血小板減少、纖維蛋白原和其他凝血因子消耗為特征的

9、危機(jī)生命的凝血病，其病程兇險，患者往往因凝血功能紊亂、敗血癥以及重要器官的損害而預(yù)后不佳，死亡率高達(dá)20%30%。目前臨床上常應(yīng)用KMP的概念取代KMS，并且認(rèn)為KMP是叢狀血管瘤和Kaposi型血管內(nèi)皮瘤最嚴(yán)重的并發(fā)癥3。KMP治療以控制凝血異常、血小板減少和根除血管瘤為主。 對于KMP 的治療，目前國際上推薦階梯治療和綜合治療方案4，一線方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長春新堿方案，兩者的單獨(dú)用藥則分列第二、三位，之后推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合普萘洛爾、環(huán)磷酰胺、雷帕霉素等1。雷帕霉素又名西羅莫司，是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑，是一種免疫抑制劑最早被應(yīng)用于成人和兒童的腎移植排異反應(yīng)。其通過抑制T 巴細(xì)胞對

10、抗原和細(xì)胞因子(IL-2、IL-4和IL-15)刺激的應(yīng)答反應(yīng),從而抑制T 巴細(xì)胞的活化和增殖,這一作用機(jī)制不同于其他免疫抑制藥。其也可通過抑制雷帕霉素靶蛋白的下游傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞的增殖、代謝、血管新生和淋巴管新生等。目前國際上不少臨床實(shí)踐將西羅莫司作為兒童復(fù)雜性血管異常和KMP的一種治療選擇5-8。西羅莫司的用法一般為起始劑量每次0.8mg/m2，bid，需要監(jiān)測血藥濃度，使其控制在815ng/ml5，也有文獻(xiàn)9，10指出，西羅莫司血藥濃度可控制在1015 ng/ml，第一個月每2周檢查血清西羅莫司濃度，然后每個月檢查一次。國內(nèi)指南1推薦每天給西羅莫司0.1mg/kg，維持血藥濃度815

11、ng/ml。西羅莫司的優(yōu)點(diǎn)包括口服給藥不需靜脈用藥，以及與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長春新堿的方案使凝血病更快地緩解。西羅莫司治療KMP的不良反應(yīng)報道的數(shù)據(jù)較少，有研究曾報道了西羅莫司有關(guān)的最常見的毒性是粘膜炎、頭痛、乏力、胃腸道作用和外周水腫等，以及高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和肝酶升高。5，7一項期臨床試驗(yàn)10評估了西羅莫司治療兒童復(fù)雜性血管異常的安全性和療效，該試驗(yàn)納入61名患者，最終結(jié)論提示西羅莫司使所有KMP患者部分緩解，治療有效且耐受性良好。但西羅莫司用于KMP治療的時間不長，對患兒遠(yuǎn)期生長發(fā)育的影響尚需進(jìn)一步隨訪研究。 患兒入院后給予普萘洛爾治療，一周后根據(jù)復(fù)查血小板和凝血四項異常，符合KM

12、P的診斷，因此應(yīng)及時調(diào)整治療方案，給予糖皮質(zhì)激素治療?；純红o脈使用地塞米松治療一周，血小板穩(wěn)定，但未恢復(fù)正常，而纖維蛋白原反復(fù)降低，提示該患兒可能對激素反應(yīng)不佳，可考慮使用西羅莫司。西羅莫司不是治療的一線用藥，目前藥品說明書也無血管瘤或KMP的適應(yīng)癥，屬于超說明書用藥，在征得家長知情同意后給予患兒更改治療方案。該患兒西羅莫司的起始劑量為0.4 mg/m2（或相當(dāng)于0.08mg/kg），根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，西羅莫司治療KMP常用的起始劑量推薦為0.8mg/m2或0.1mg/kg，其起始劑量較低，患兒起始用藥是為每天1次。臨床藥師根據(jù)西羅莫司的藥代動力學(xué)特征及說明書建議，建議調(diào)整單次用量并增加給藥頻

13、次為每12小時一次給藥。臨床同意藥師建議，調(diào)整給藥頻次為q12h?；純嚎诜髁_莫司一周后復(fù)查凝血功能及血小板均正常，腹部彩超提示腫物體積有縮小，提示治療有效，可繼續(xù)當(dāng)前用法用量維持治療。西羅莫司為CYP3A4和P-gp的底物，因此需要注意藥物之間的相互作用，例如與環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素和伏立康唑合用，可升高西羅莫司的血藥濃度，與利福平合用可降低西羅莫司的血藥濃度，而與血管神經(jīng)性水腫的藥物聯(lián)用則可能增加出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險。除了藥物之間的相互作用，葡萄柚汁可升高西羅莫司的血藥濃度，不得合用。根據(jù)文獻(xiàn)，需對西羅莫司進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師建議在起始用藥后2周監(jiān)測一次，以及時調(diào)整患兒的個體化

14、用藥，建議血藥濃度范圍為815ng/ml?；純嚎诜髁_莫司期間，需注意監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：如腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)、頭痛、高血壓、心動過速、鼻出血以及皮膚不良反應(yīng)等，長期用藥還需警惕對機(jī)體代謝和肝腎功能的影響。建議用藥后每周監(jiān)測血常規(guī)、血脂、肝功能、腎功能等。經(jīng)過西羅莫司治療2周后，患兒復(fù)查血小板及凝血功能大有好轉(zhuǎn)，腹部彩超提示腫物體積有縮小，提示治療有效，可帶藥出院，隨診治療。三、小結(jié)嬰兒血管瘤的一線治療是普萘洛爾，臨床數(shù)據(jù)顯示其治療效率較高。該患兒由于合并KMP，因此及時更改了治療方案為西羅莫司，臨床藥師給予了治療方案的建議及用藥監(jiān)護(hù)，最終患兒病情好轉(zhuǎn)，順利出院。西羅莫司治療KMP為超

15、說明書用藥，需在知情同意下使用，目前已有較多臨床實(shí)踐顯示了西羅莫司的治療的有效性，但最佳的治療方案仍在探索中。西羅莫司治療KMP的不良反應(yīng)報道較少，但其用于KMP治療的時間不長，對患兒遠(yuǎn)期生長發(fā)育的影響尚需進(jìn)一步隨訪研究。參考文獻(xiàn)1中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組. 血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)J. 組織工程與重建外科, 2016, 12(2):63-93.2鄭家偉, 王緒凱, 秦中平,等. 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識J. 上?？谇会t(yī)學(xué), 2016, 25(3):257-260.3Kelly M. Kasabach-Merritt phenomenon.

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