鐘病例分析61例治療肝血管瘤的修

1、PAGE PAGE 5病例分析（六）1例西羅莫司治療肝血管瘤合并卡-梅綜合征的病例分析2017屆學員 鐘莉莉廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 臨床藥師培訓基地 小兒用藥專業(yè)前言 嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一類血管內皮良性腫瘤，其是嬰兒期最常見的腫瘤，患病率約為2.6%4.5%。肝血管瘤是除皮膚外常受累的器官?？?梅綜合征（Kasabach-Merritt syndrome，KMS）是在血管瘤和脈管畸形這類脈管性疾病基礎上伴發(fā)一系列凝血功能異常的疾病。本患兒入院時診斷為肝血管瘤給予普萘洛爾治療效果不佳，后診斷合并卡-梅綜合征，給予地塞米松治療效果不佳，是否可以加用西羅莫

2、司進一步治療，臨床藥師給予了治療建議，具體分析如下。一、病史摘要患兒，女，1小時大，為第1胎第1產，胎齡37+1周，于2017.12.25在我院順產出生，出生時羊水清，有胎膜早破，出生體重2720克，無窒息，APGAR評分1-5分鐘均9分。1月余前（胎齡約33周）患兒母親產檢時B超發(fā)現胎兒肝臟腫物，12-1我院胎兒MR提示“胎兒肝右葉一巨大實性占位性病變（5.3cm5.0cm5.6cm），考慮間葉性來源腫瘤可能性大，錯構瘤？”，B超監(jiān)測肝臟腫塊逐漸增大，12.22B超提示包快增大（808360mm）。今患兒娩出后擬“肝臟腫物”收入院。患兒入院后給予完善相關檢查，協(xié)助診斷。入院檢查血小板低，凝血

3、四項提示PT、APTT時間延長，給予輸冰凍血漿對癥處理。復查腹部彩超，考慮為肝血管瘤，12.28起給予普萘洛爾片（0.25mg/kg，q12h）口服治療，并監(jiān)測患兒心率、血壓變化，并逐漸增加普萘洛爾的用量，0.5mg/kg q12h（2天），0.75mg/kg q12h（3天）。1.02復查腹部彩超，提示肝右葉的包塊在增長，停用普萘洛爾，加用地塞米松（1.1mg/kg/d）治療，復查實驗室指標，血小板及凝血功能未穩(wěn)定，繼續(xù)給予凝血酶等對癥處理。01.08介入科會診示患兒肝臟血管瘤并K-M綜合征診斷明確，建議使用西羅莫司。01.09起，地塞米松減量（0.5mg/kg/d），加用西羅莫司（0.04

4、mg/kg，qd）治療。01.11起給予西羅莫司單藥治療，01.13更改西羅莫司為為0.04mg/kg q12h給藥。01.15復查彩超見腫塊有萎縮，凝血指標逐漸好轉，01.23復查凝血指標好轉，血小板正常，提示病情好轉，患兒于01.24帶藥出院。入院診斷：肝血管瘤。表1 實驗室檢查日期血小板109/LFIBg/LPTSAPTTSD-二聚體mg/L12.27641.017.950.720.012.29490.8719.055.118.1512.30622.0315.452.012.315101.01561.4116.649.520.001.034101.04440.5819.148.512.5

5、01.05451.6716.540.217.0401.065201.07940.7715.032.020.001.092833.6012.133.019.901.114833.6812.132.819.6801.1352201.153604.7712.137.78.2801.1821001.211086.5212.240.85.6601.231185.7013.141.25.29表2 影像學檢查日期項目結果12.01MR胎兒肝右葉一巨大實性占位性病變（535056mm），考慮間葉性來源腫瘤可能性大，錯構瘤？12.15腹部B超胎兒肝右葉混合性包塊（766557mm）-肝血管瘤？12.22腹部B超

6、胎兒肝右葉混合性包塊（808360mm）,肝血管瘤？12.27腹部彩超肝內巨大占位性病變，考慮血管瘤。12.29MR血管成像肝右葉可見巨大不規(guī)則囊實性占位性病變大小約（685478mm）2018.01.02腹部彩超肝右葉混合性包塊，大小約（926792mm）01.15腹部彩超肝右葉異?；芈暪鈭F，大小約（655450mm）表3主要治療藥物藥物名稱及劑量用法起止時間鹽酸普萘洛爾片0.65mg（0.25mg/kg）po，q12h2017.12.28-2017.12.29鹽酸普萘洛爾片1.4mg（0.5mg/kg）po，q12h2017.12.29-2017.12.31鹽酸普萘洛爾片2mg（0.75m

7、g/kg）po，q12h2018.01.01-2018.01.03地塞米松磷酸鈉注射液3mg（1mg/kg）iv.drip, qd2018.01.03-2018.01.09地塞米松磷酸鈉注射液1.4（0.5mg/kg）iv.drip, qd2018.01.09-2018.01.11西羅莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，qd2018.01.09-2018.01.13西羅莫司口服溶液0.1ml（0.04mg/kg）po，q12h2018.01.13-2018.01.24出院診斷：卡梅綜合征出院帶藥：西羅莫司口服液0.1ml po q12h。二、分析討論嬰幼兒血管瘤是指由胚胎期間的血

8、管組織增生而形成的，以血管內皮細胞異常增生為特點，發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤。肝血管瘤是除皮膚外常受累的器官，也多存在于多發(fā)性皮膚血管瘤。大部分血管瘤病變較小并可自發(fā)消退，不需要任何干預。然而，5%10%的腫瘤可能引起嚴重并發(fā)癥，需要治療。目前嬰兒血管瘤的治療方法1主要以局部外用和系統(tǒng)用藥為主，輔以激光或局部注射等。一線治療藥物為口服普萘洛爾2，若有禁忌癥，則使用糖皮質激素。 KMS是一種巨大血管瘤伴有血小板減少和凝血因子消耗的綜合征，Kasabach-Merritt現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）是以重度血小板減少、纖維蛋白原和其他凝血因子消耗為特征的

9、危機生命的凝血病，其病程兇險，患者往往因凝血功能紊亂、敗血癥以及重要器官的損害而預后不佳，死亡率高達20%30%。目前臨床上常應用KMP的概念取代KMS，并且認為KMP是叢狀血管瘤和Kaposi型血管內皮瘤最嚴重的并發(fā)癥3。KMP治療以控制凝血異常、血小板減少和根除血管瘤為主。 對于KMP 的治療，目前國際上推薦階梯治療和綜合治療方案4，一線方案為糖皮質激素聯合長春新堿方案，兩者的單獨用藥則分列第二、三位，之后推薦糖皮質激素聯合普萘洛爾、環(huán)磷酰胺、雷帕霉素等1。雷帕霉素又名西羅莫司，是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑，是一種免疫抑制劑最早被應用于成人和兒童的腎移植排異反應。其通過抑制T 巴細胞對

10、抗原和細胞因子(IL-2、IL-4和IL-15)刺激的應答反應,從而抑制T 巴細胞的活化和增殖,這一作用機制不同于其他免疫抑制藥。其也可通過抑制雷帕霉素靶蛋白的下游傳導，從而抑制細胞的增殖、代謝、血管新生和淋巴管新生等。目前國際上不少臨床實踐將西羅莫司作為兒童復雜性血管異常和KMP的一種治療選擇5-8。西羅莫司的用法一般為起始劑量每次0.8mg/m2，bid，需要監(jiān)測血藥濃度，使其控制在815ng/ml5，也有文獻9，10指出，西羅莫司血藥濃度可控制在1015 ng/ml，第一個月每2周檢查血清西羅莫司濃度，然后每個月檢查一次。國內指南1推薦每天給西羅莫司0.1mg/kg，維持血藥濃度815

11、ng/ml。西羅莫司的優(yōu)點包括口服給藥不需靜脈用藥，以及與糖皮質激素聯合長春新堿的方案使凝血病更快地緩解。西羅莫司治療KMP的不良反應報道的數據較少，有研究曾報道了西羅莫司有關的最常見的毒性是粘膜炎、頭痛、乏力、胃腸道作用和外周水腫等，以及高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和肝酶升高。5，7一項期臨床試驗10評估了西羅莫司治療兒童復雜性血管異常的安全性和療效，該試驗納入61名患者，最終結論提示西羅莫司使所有KMP患者部分緩解，治療有效且耐受性良好。但西羅莫司用于KMP治療的時間不長，對患兒遠期生長發(fā)育的影響尚需進一步隨訪研究。 患兒入院后給予普萘洛爾治療，一周后根據復查血小板和凝血四項異常，符合KM

12、P的診斷，因此應及時調整治療方案，給予糖皮質激素治療?；純红o脈使用地塞米松治療一周，血小板穩(wěn)定，但未恢復正常，而纖維蛋白原反復降低，提示該患兒可能對激素反應不佳，可考慮使用西羅莫司。西羅莫司不是治療的一線用藥，目前藥品說明書也無血管瘤或KMP的適應癥，屬于超說明書用藥，在征得家長知情同意后給予患兒更改治療方案。該患兒西羅莫司的起始劑量為0.4 mg/m2（或相當于0.08mg/kg），根據現有文獻資料，西羅莫司治療KMP常用的起始劑量推薦為0.8mg/m2或0.1mg/kg，其起始劑量較低，患兒起始用藥是為每天1次。臨床藥師根據西羅莫司的藥代動力學特征及說明書建議，建議調整單次用量并增加給藥頻

13、次為每12小時一次給藥。臨床同意藥師建議，調整給藥頻次為q12h?；純嚎诜髁_莫司一周后復查凝血功能及血小板均正常，腹部彩超提示腫物體積有縮小，提示治療有效，可繼續(xù)當前用法用量維持治療。西羅莫司為CYP3A4和P-gp的底物，因此需要注意藥物之間的相互作用，例如與環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素和伏立康唑合用，可升高西羅莫司的血藥濃度，與利福平合用可降低西羅莫司的血藥濃度，而與血管神經性水腫的藥物聯用則可能增加出現血管神經性水腫的風險。除了藥物之間的相互作用，葡萄柚汁可升高西羅莫司的血藥濃度，不得合用。根據文獻，需對西羅莫司進行血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師建議在起始用藥后2周監(jiān)測一次，以及時調整患兒的個體化

14、用藥，建議血藥濃度范圍為815ng/ml?；純嚎诜髁_莫司期間，需注意監(jiān)護可能出現的不良反應：如腹瀉、便秘等胃腸道反應、頭痛、高血壓、心動過速、鼻出血以及皮膚不良反應等，長期用藥還需警惕對機體代謝和肝腎功能的影響。建議用藥后每周監(jiān)測血常規(guī)、血脂、肝功能、腎功能等。經過西羅莫司治療2周后，患兒復查血小板及凝血功能大有好轉，腹部彩超提示腫物體積有縮小，提示治療有效，可帶藥出院，隨診治療。三、小結嬰兒血管瘤的一線治療是普萘洛爾，臨床數據顯示其治療效率較高。該患兒由于合并KMP，因此及時更改了治療方案為西羅莫司，臨床藥師給予了治療方案的建議及用藥監(jiān)護，最終患兒病情好轉，順利出院。西羅莫司治療KMP為超

15、說明書用藥，需在知情同意下使用，目前已有較多臨床實踐顯示了西羅莫司的治療的有效性，但最佳的治療方案仍在探索中。西羅莫司治療KMP的不良反應報道較少，但其用于KMP治療的時間不長，對患兒遠期生長發(fā)育的影響尚需進一步隨訪研究。參考文獻1中華醫(yī)學會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學組. 血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)J. 組織工程與重建外科, 2016, 12(2):63-93.2鄭家偉, 王緒凱, 秦中平,等. 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識J. 上?？谇会t(yī)學, 2016, 25(3):257-260.3Kelly M. Kasabach-Merritt phenomenon.

16、 Pediatr Clin North Am. 2010; 57(5):1085-1089.4ORafferty C, ORegan G M, Irvine A D, et al. Recent advances in the pathobiology and management of Kasabach-Merritt phenomenonJ. British Journal of Haematology, 2015, 171(1):38-51.5Hammill A M, Wentzel M S, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of

17、complicated vascular anomalies in childrenJ. Pediatric Blood & Cancer, 2011, 57(6):1018.6Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W, et al. Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies.J. European Journal of Pediatrics, 2015, 174(12):1579-84.7Nadal M, Giraudeau B, T

18、avernier E, et al. Efficacy and Safety of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Vascular Anomalies: A Systematic Review.J. Acta dermato-venereologica, 2015, 96(4):448.8 趙亞梅, 高怡瑾, 周鶯,等. 兒童卡梅現象13例回顧性分析并文獻復習J. 臨床兒科雜志, 2017, 35(6):458-461.9Wang Z, Li K, Dong K, et al. Refractory Kasabach-Merritt phenom