ALK基因突變和對應(yīng)的靶向藥物

1、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的形式有過分表達(dá)、與其他基因形成交融基因，發(fā)生點突變等等。ALK基因交融突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常有的一種驅(qū)動基因，中國非小細(xì)胞肺腺癌中ALK交融突變陽性的比率為5.3%，在非小細(xì)胞肺腺癌、年輕患者（小于60歲）以及不吸煙的人群中發(fā)生率較高，ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是一種分子亞型，相對應(yīng)的靶向藥物與EGFR分子亞型完好不同樣。ALK交融基因突變主要在肺腺癌里常有，一般肺鱗癌患者ALK交融基因突變概率很低，有報道說1400個肺鱗癌患者里ALK交融基因的發(fā)生率為1.3%?？紤]到ALK整體突變頻率僅有5%，因此關(guān)于鱗癌患者也是能夠做一下ALK檢測的。由于非

2、小細(xì)胞肺癌里的驅(qū)動基因突變一般是互相排斥的，也許說一山不容二虎，癌細(xì)胞也沒有必要搞兩個驅(qū)動突變。有研究說亞裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK陽性比率高達(dá)30%-42%，因此若是發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS是野生型，是更有必要測下ALK基因的。一、ALK交融突變的檢測圖1：非小細(xì)胞肺癌中ALK的重排形式據(jù)報道，目前已發(fā)現(xiàn)21種EML4-ALK的交融形式，別的ALK還可能與TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因發(fā)生交融，因此ALK交融突變的診斷是存在必然難度的。下表是關(guān)于ALK交融突變的診斷方法，及其相應(yīng)的特點。表1：ALK基因檢測的方法需要注意，臨床常用的三種方法是FIS

3、H、VentanaIHC及RT-PCR，三種方法FISH的矯捷度最低。因此，若是是胸腔積液、細(xì)針穿刺取到的細(xì)胞學(xué)樣本做成的蠟塊，不建議使用FISH，防備假陰性。別的經(jīng)過抽血檢測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）也正在發(fā)展起來?？傊诿鎸LK檢測結(jié)果模棱兩可的時候，必然要換一個檢測方法去考據(jù)，也沒有哪一種方法矯捷度和特異性都是100%。二、ALK的靶向藥物ALK交融突變陽性的患者使用克唑替尼能夠獲益，克唑替尼擁有ALK、c-MET、ROS1三個靶點?？诉蛱婺嶂委烝LK陽性的非小細(xì)胞肺癌客觀緩解率達(dá)60%，無進(jìn)展生計期為8-10個月，明顯改進(jìn)并延伸的總生計期。需要注意的是，克唑

4、替尼的贈藥政策與其他靶向藥物不同樣，第一年買四個月贈八個月，第二年仍需要買四個月，才能平生獲贈，合計下來得幾十萬，價格相對較高，因此使用從前必然明確是ALK突變才行。圖2：對照多西他賽、陪美曲塞，ALK陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯。無論如何，靶向藥物都有一個短板就是耐藥，使用克唑替尼的患者經(jīng)常在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對克唑替尼的耐藥，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常有。表2：ALK耐藥的原因和對付策略克唑替尼耐藥后，后續(xù)還有二代，三代的ALK控制劑，近來的發(fā)現(xiàn)三代ALK控制劑勞拉替尼（3922）耐藥后，患者若是是存在L1198F以致的耐藥，能夠能夠重新用回克唑替尼。幾種二代、三代ALK靶向藥物的簡

5、介以下;1、艾樂替尼（Alectinib，代號CH5424802），效率比克唑替尼強(qiáng)10倍，可抗衡大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變，且對腦病灶控制較好。日本的一項臨床研究使用的計量為每次300mg、每日兩次，46名患者的43名獲得客觀緩解（客觀緩解率達(dá)93.5%），日本已經(jīng)贊同了該藥使用，美國FDA也已經(jīng)贊同該藥用于克唑替尼治療后耐藥的患者。2016年ASCO會議上報道了一項研究，艾樂替尼一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌中的無進(jìn)展（PFS）明顯優(yōu)于克唑替尼?？诉蛱婺岬闹形籔FS為10.2個月，而艾樂替尼的中位PFS要大于20.3個月。對照克唑替尼，艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風(fēng)險明顯降低66%。2、色瑞替

6、尼（Ceritinib，LDK378），對C1156Y擁有優(yōu)異的活性，該藥的最大耐受計量為每日750mg，亞裔人的耐受計量可能到不了那么高，又說600mg的。79例克唑替ALKORR57%114明色瑞替尼的中位PFS為8.6個月。最常有的副作用是惡心、腹瀉、嘔吐和乏力。有患者反響色瑞替尼的副作用特別大，極稀有人耐受，但是若是撐過去了則可能獲益期較長。3、Brigatinib（AP26113），一種新式的ALK和EGFR雙重控制劑，可強(qiáng)效控制ALKL1196M突變和EGFR的T790M突變。2016年ASCO會議上宣告的一項研究結(jié)果，立刻患者1:1隨機(jī)分為兩組，A組患者每日口服Brigatini

7、b藥物90mg，B組患者前7天每日口服Brigatinib藥物90mg，后邊加量到180mg，兩組人群的ORR分別為46%/54%，A組有一例證明的完好緩解，B組有五例證明的完好緩解，中位PFS分別為8.8個月/11.1個月。證了然該藥優(yōu)異獲益。4、勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），該藥應(yīng)該算是第三代ALK控制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，擁有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦收效較強(qiáng)，特別適合對其他ALK耐藥的后期NSCLC患者。2016年6月5日，輝瑞在ASCO會議上宣告了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，入組的54例患者有41例為ALK陽性，12例為ROS陽性，其中39例

8、有腦轉(zhuǎn)移。該臨床試驗最后確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應(yīng)答率為46%，3例實現(xiàn)完好應(yīng)答，16例實現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個月，別的還顯示出減小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的收效。別的還有幾個藥物如X-396，ASP3026等，其相應(yīng)的靶點和相關(guān)數(shù)據(jù)見以下圖，如有興趣的能夠追想相關(guān)參照文件進(jìn)行延伸閱讀。3：ALK新一代控制劑的特點，最后兩列為能夠戰(zhàn)勝的克唑替尼耐藥位點，以及力所不及的位點。三、HSP90控制劑與ALK耐藥結(jié)合熱休克蛋白（HSP90）是一類稱為“分子伴侶”的蛋白質(zhì)，可幫助新合成的蛋白質(zhì)形成發(fā)揮他們特定生物學(xué)功能的正確形狀。體外細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)HSP90控制劑Ganete

9、spib對ALK陽性的細(xì)胞系有活性，且無論可否經(jīng)過克唑替尼辦理都是這樣（見以下圖）。我們能夠看到突變的EML4-ALK和HSP90是需要互相結(jié)合的。目前相關(guān)HSP90控制劑Ganetespib的臨床試驗正在進(jìn)行中。另一種HSP90控制劑是AUY922，目前正在進(jìn)行ALK陽性的NSCLC的每周計量70mg/平米。疾病控制率為59%（未經(jīng)克唑替尼治療的控制率為尼耐藥組的為36%）。II期臨床試驗，100%，克唑替圖4：ALK陽性NSCLC的靶向治療體系四、EGFR和ALK雙突變患者寬泛認(rèn)為，ALK和EGFR基因是互斥的，由于腫瘤其實沒有必要制造兩個驅(qū)動基因。但是關(guān)于后期經(jīng)過多種治療后，屢次耐藥的患

10、者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽視。關(guān)于這一部分患者，結(jié)合使用EGFR和ALK的控制劑較好，比單獨使用一種起到更好的控制作用，但是結(jié)合治療副作用會較大，也需要看患者的耐受情況。目前關(guān)于兩類靶向藥物聯(lián)用收效、副作用等還缺乏數(shù)據(jù)。自然這部分患者能夠考慮下Brigatinib（AP26113），該藥是ALK和EGFR雙靶點的控制劑，能夠考慮參加入組試驗等。但問題是該藥能夠控制EGFR和ALK守門員突變（T790M，L1196M），如最開始就使用Brigatinib，這可能是把最后一張牌給打了。筆者曾見過一個原發(fā)性雙突變的患者，同時擁有EGFR和ALK陽性，該患者的治療情況也將及時追蹤，后續(xù)再和

11、大家呈報。五、什么時候停藥即即是出現(xiàn)局部進(jìn)展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向藥物的原因，由于可能還有很多癌細(xì)胞被藥物所控制。立刻停止靶向藥物，會以致腫瘤的爆發(fā)性進(jìn)展。一項關(guān)于使用克唑替尼控制ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼治療進(jìn)展后，連續(xù)使用克唑替尼對照停止克唑替尼的患者獲益更好。6個月總生計率為76.3%vs31.2%1年總生計率為64.7%vs32.9%，OS為16.4個月vs3.9個月。，也有部分患者使用克唑替尼后，腫瘤病灶快速消失掉了，于是患者把藥給停止了，此后以致報復(fù)性的復(fù)發(fā)，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一種脫靶效應(yīng)，誠然這其中的機(jī)理不知道，但是確實是存在的。這些現(xiàn)象

12、是某些患者的血淚教訓(xùn)，誠然沒有臨床數(shù)據(jù)，但值得警惕。由于CT看不到腫瘤了，不代表腫瘤細(xì)胞完好被殺滅干凈了。停藥是一個特別謹(jǐn)慎的事情，望廣大患者和家屬慎之再慎。六、圓滿的閉環(huán)？勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作為ALK靶點的最后一張王牌，由于克唑替尼耐藥的所有位點該藥憂如都能戰(zhàn)勝。直到出現(xiàn)了L1198F。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道了一名患者治療經(jīng)過（見以下圖）。該患者第一使用克唑替尼，耐藥后檢測發(fā)現(xiàn)了C1156Y，但是這個患者對二代ALK控制劑沒有應(yīng)答，不得已使用勞拉替尼，但是后邊新出現(xiàn)的L1198F以致對勞拉替尼耐藥，看似山窮水盡，卻不曾想L1198F突變以致了與克唑替尼結(jié)合

13、更好，逆轉(zhuǎn)了C1156Y的作用，患者對克唑替尼重新復(fù)敏。圖5：L1198F以致的勞拉替尼耐藥對克唑替尼重新復(fù)敏這是一個特別有意思的發(fā)現(xiàn)，即勞拉替尼這個藥物也不是最后的一張牌，這個藥物耐藥了，也許從前被放棄的藥物還能夠有效。因此也有說法ALK是一種鉆石突變。但需要謹(jǐn)慎的可否是每一個勞拉替尼耐藥的患者都這樣。我們從圖示看出患者同時存在C1156Y和L1198F突變，才造成了這種逆轉(zhuǎn)。也許其他的突變位點如L1196M等和L1198F就沒有這種共同收效。也許還有可能勞拉替尼耐藥的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，詳盡的還是能夠依照基因檢測結(jié)果來謹(jǐn)慎解析和對待，但是現(xiàn)在的測序技術(shù)抽血測ctDNA檢測ALK的這些激酶突變總可能會有陰性，ArmsPCR等檢測方法也還沒有相應(yīng)的產(chǎn)品，暫時只能盡量地取耐藥后的新發(fā)組織樣本，進(jìn)行二代測序檢測。本文為“癌度”原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需授權(quán)并注明作者和本源。關(guān)注我們：搜尋微信公眾號“癌度”，不僅能給你最規(guī)范的信息，還能夠幫你搜尋同疾病友，在這里，大家交流第一手的資料，互相激勵，與癌共舞！參照文件：1、馮勤楊欣林冬梅，ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的診斷，中國肺癌雜志2015年2月第18卷第2期。2、蔣濤周彩存，中國肺癌雜志2015年2月第18卷第2期3、AliceT,JClinOncol.2013Mar10