產(chǎn)品質(zhì)量回顧課件

1、產(chǎn) 品 質(zhì) 量 回 顧 分 析2015年01月，泰州工作內(nèi)容71256法規(guī)要求11243回顧流程和職責1回顧分析內(nèi)容1不足與提升1目錄法規(guī)要求11法規(guī)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求？什么是產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析？ 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的是什么？ 相 關 定 義產(chǎn)品質(zhì)量回顧（Product Quality Review PQR）：是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量性回顧分析。運用統(tǒng)計技術對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關內(nèi)容與數(shù)據(jù)進行回顧分析，例如原輔料、生產(chǎn)中控結果、產(chǎn)品檢驗結果、穩(wěn)定性實驗，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等信息數(shù)據(jù)進行定期回顧，形成書面報告，以此評價現(xiàn)行的生產(chǎn)藝及控制方法是否有效

2、可控，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進機會，制定預防措施，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量,以確保產(chǎn)品的工藝持續(xù)穩(wěn)定，符合法規(guī)要求-國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院 發(fā)現(xiàn)明顯趨勢，對產(chǎn)品質(zhì)量做出正確的分析和評價，以便于更好的提高產(chǎn)品的質(zhì)量確認在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法下產(chǎn)出的產(chǎn)品是持續(xù)的安全、有效并符合法規(guī)要求在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)工藝規(guī)程的改進點增強對產(chǎn)品工藝和相關設備的深入理解，評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，減少未來質(zhì)量事故的發(fā)生有利于管理層更好地掌握產(chǎn)品的質(zhì)量現(xiàn)狀質(zhì)量回顧的目的法規(guī)要求2010版GMP第十章 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第266條：應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以

3、確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、 液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應當有報告。法規(guī)要求2010版GMP企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批

4、準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況?；仡櫝绦蚝吐氊?2產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作流程 相關部門的職責工作程序質(zhì)量回顧開展時間產(chǎn)品所屬公司Companies開展時間Execution time回顧產(chǎn)品生產(chǎn)日期The production date of reviewed products完成時間C

5、ompletion time海吉公司、海祥公司及其公用系統(tǒng)每年1月前年12月26日去年12月25日每年3月31日前海如公司、海意公司（含南廠區(qū)）及其公用系統(tǒng)每年7月去年06月26日今年06月25日每年9月30日前工作程序質(zhì)量回顧開展范圍公司所有上市銷售產(chǎn)品。 回顧周期內(nèi)生產(chǎn)或累計生產(chǎn)滿10批的產(chǎn)品，未滿10批產(chǎn)品則累計至下一周期。 委托生產(chǎn)品種具體的產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作職責與范圍按委托生產(chǎn)合同執(zhí)行，最終由委托方批準。中藥提取物作為獨立的對象開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作，分析材料供制劑車間作為起始物料參考。相關部門職責GMP第二十三條質(zhì)量管理負責人 主要職責：14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；SOP：質(zhì)管部部

6、長：批準各劑型（含中藥提取物）的質(zhì)量回顧分析報告。質(zhì)管部部長相關部門職責QA主管：組織產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析工作的開展。（制定計劃、分派任務）QA：按要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和數(shù)據(jù)，撰寫產(chǎn)品質(zhì)量回顧 分析報告。QA文件管理員:產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告和相關記錄的分發(fā)保存。產(chǎn)品退貨記錄1081補充申請情況匯總表5436用戶投訴處理登記表1062不良反應匯總表5437變更審批登記臺帳5118藥品召回匯總表5793偏差及偏差處理情況匯總表5416糾正措施和預防措施匯總表5794返工和重新加工情況匯總表5435委托生產(chǎn)產(chǎn)品登記臺帳1087QA生產(chǎn)/輔助車間：按照本規(guī)程的要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要

7、的信息和數(shù) 據(jù)，制定各劑型質(zhì)量關鍵項目統(tǒng)計表。制造部長、制造部技術主管、生產(chǎn)車間負責人：審核產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告。中間產(chǎn)品檢驗數(shù)據(jù)收集匯總表5412關鍵工藝驗證匯總表5417超標、超常檢驗結果處理臺帳（中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品）5469關鍵設備維護維修情況數(shù)據(jù)匯總表5418不合格品臺帳（中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品）5122設備校驗情況匯總表5419制藥用水關鍵使用點關鍵項目統(tǒng)計表5413設備、設施確認情況匯總表5420產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控要點監(jiān)控結果收集匯總表5415高純氮、壓縮空氣關鍵點監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計表50140制造部生產(chǎn)車間相關部門職責生產(chǎn)/輔助車間：按照本規(guī)程的要求收集產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作所需要的信息和

8、數(shù) 據(jù)，制定各劑型質(zhì)量關鍵項目統(tǒng)計表。公用工程部部長，公用工程車間負責人：審核公用系統(tǒng)質(zhì)量回顧分析報告。關鍵設備維護維修情況數(shù)據(jù)匯總表5418設備校驗情況匯總表5419設備、設施確認情況匯總表5420制造部輔助車間相關部門職責回顧分析內(nèi)容13產(chǎn)品質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容概述產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量回顧總結質(zhì)量回顧概述質(zhì)量回顧內(nèi)容概述附錄二附錄三1.產(chǎn)品情況概述2.車間生產(chǎn)線情況概述3.回顧周期內(nèi)生產(chǎn)情況概述質(zhì)量回顧概述基本情況1、產(chǎn)品情況概述 固體制劑4號車間散劑生產(chǎn)線生產(chǎn)蒙脫石散，規(guī)格為每袋含蒙脫石3g，采用藥品包裝用復合膜袋裝，包裝規(guī)格為3g/袋*10袋/盒*200盒/箱。

9、該產(chǎn)品主要用于成人及兒童急、慢性腹瀉，應密封、在干燥處保存，貯存期限為24個月。2、車間生產(chǎn)線情況概述集團有限公司固體制劑4號車間生產(chǎn)該產(chǎn)品共設粉碎過篩、稱量混合、終混、灌裝、外包裝五個工序，其中粉碎過篩、稱量混合、終混、灌裝位于D級潔凈區(qū)，外包裝位于一般區(qū)。主要生產(chǎn)設備有：DFSJ-315多功能粉碎機、DJ靈巧性粉碎機、HLSG220B濕法混合顆粒機、YHA-2C全自動提升混合機、LA160粉末灌裝機、A200噴碼機、V4.0電子監(jiān)管碼系統(tǒng)等。2013年6月26日至2014年6月25日，車間散劑生產(chǎn)線各設備正常維護，未發(fā)生因設備故障導致車間停產(chǎn)或成品報廢事件。3、回顧周期內(nèi)生產(chǎn)情況概述201

10、3年6月26日至2014年6月25日，固體制劑4號車間共生產(chǎn)蒙脫石散（每袋含蒙脫石3g）共88批（批號從13063041到14061142），無不合格批次。質(zhì)量回顧分析范圍生產(chǎn)過程關鍵質(zhì)量控制情況產(chǎn)品質(zhì)量回顧關鍵項目統(tǒng)計表50061由車間起草QA按各品種產(chǎn)品質(zhì)量回顧關鍵項目統(tǒng)計表50061對產(chǎn)品生產(chǎn)過程關鍵質(zhì)量控制情況進行回顧分析。-經(jīng)生產(chǎn)車間負責人、QA巡檢員、制造部部長、QA主管、質(zhì)管部部長批準后，由QA文件管理員下發(fā)至相關生產(chǎn)車間，該文件版本號編號方式為兩位數(shù)流水號。-當產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大改變時，應根據(jù)需要重新流轉(zhuǎn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧關鍵項目統(tǒng)計表50061。質(zhì)量回顧分析范圍生產(chǎn)過程關鍵質(zhì)量

11、控制情況分析：從上圖中可知，外包裝批物料平衡數(shù)據(jù)分布較為集中，無明顯異常趨勢，說明外包裝過程符合工藝規(guī)程，處于受控狀態(tài)。但第58批（14011642）物料平衡為97.7%，略低于x3控制下限，經(jīng)調(diào)查本批灌裝時設備故障，混合粉損耗較多，從而導致本批的物料平衡偏低。1）批物料平衡質(zhì)量回顧分析范圍檢驗結果的回顧分析對原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品檢驗結果進行質(zhì)量回顧，回顧分析的項目具體參照相應的質(zhì)量標準；對輔料（包括乙醇等溶劑）、與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和容器的檢驗情況進行回顧。質(zhì)量回顧分析的檢測項目中凡是有質(zhì)量標準的均需進行符合性分析，對有數(shù)據(jù)統(tǒng)計的的要進行圖表分析。質(zhì)量回顧分析范圍檢驗結果的回

12、顧分析3）檢查 酸堿度分析：從上圖可知，原料藥蒙脫石酸堿度均符合質(zhì)量標準，且數(shù)據(jù)都在x3限度內(nèi)。質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況設備名稱型號時間相關批次維修情況概述是否中途停機是否影響產(chǎn)品質(zhì)量簡要評價粉末灌裝機506-01-001LA1602013.08.1012080841生產(chǎn)過程中，稱裝量的剔除裝置不斷剔廢，設備自動停機，經(jīng)檢查灌裝機密封圈磨損，導致裝量差異不穩(wěn)，停機后立即更換是由于裝量不合格的袋裝半成品被設備剔除，并由操作人員進行重新包裝，對產(chǎn)品質(zhì)量無影響質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況包括與產(chǎn)品相關的所有的偏差以及相關的調(diào)查和所采取的整改措施；可以將偏差的發(fā)生率與往年數(shù)據(jù)進行對

13、比，對發(fā)生偏差的趨勢及重復發(fā)生的偏差產(chǎn)生原因進行分析，評價糾正預防措施的有效性；對偏差相關措施的執(zhí)行情況進行表述。質(zhì)量回顧分析范圍質(zhì)量保證體系運行情況包括廠房、設施設備、關鍵工藝、清潔、檢驗方法以及設備儀表校驗；可列表對驗證情況進行敘述，包括驗證項目、編號、驗證目的、驗證類別、驗證結論等方面進行表述；可以對全年的完成情況進行表述。包括原輔料、內(nèi)包材供應商的變更、生產(chǎn)工藝過程和處方的變更、質(zhì)量標準和檢驗操作方法的便更等；變更回顧原則：回顧周期內(nèi)提出的變更，回顧周期內(nèi)完成的變更；對變更內(nèi)容進行表述，相關內(nèi)容表述完整；對于檢驗方法、生產(chǎn)工藝變更可提供前后對比，評價變更后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。質(zhì)量回顧分析

14、范圍質(zhì)量保證體系運行情況包括穩(wěn)定性試驗中產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量超常、超標的的情況；回顧分析OOS產(chǎn)生的原因，調(diào)查的結果，采取的措施；每一個超常、超標結果都應該有一個明確的原因，應調(diào)查原因，采取措施，并評估措施的有效性；有時OOS很難發(fā)現(xiàn)直接原因，可能需要考察歷年的OOS結果，并結合產(chǎn)品控制指標綜合分析；回顧分析OOS，可結合相關的評估報告。包括加速和長期回顧周期內(nèi)已完成和正在進行的穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)；任何穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的不良趨勢及措施；可進行單批產(chǎn)品不同月份穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)的分析，也可進行一個產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結果分析，從縱向橫向進行對比，評價產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。質(zhì)量回顧分析范圍穩(wěn)定性試驗質(zhì)量回顧分析范圍

15、質(zhì)量保證體系運行情況數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)類型計量型數(shù)據(jù)用計量器具能測得的值實際的測定值 亮度 100 燭光 厚度 0.5 mm 粗糙度 35 u 溫度 33.3度使用 :測定工具亮度計,尺,粗糙度儀，溫度記數(shù)型數(shù)據(jù)通過觀察數(shù)出來的數(shù)值 數(shù)出來的 Yes-no(是-不是) 合格率 96.5% 缺陷數(shù) 3個 不良率 53.2%使用 : 目測、儀器識別 良品,不良品數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)描述性統(tǒng)計分布的位置或中心趨勢；分散程度以及它的形狀樣本統(tǒng)計量說明公式/記號均值取自分布的樣本的重心或質(zhì)心中位值有序樣本中，排在中間位置的數(shù)據(jù)眾數(shù)出現(xiàn)最頻繁的數(shù)值，如果將數(shù)據(jù)分組，眾數(shù)是頻數(shù)最大的組標準差對圍繞均值的變差的度量

16、，與原始數(shù)據(jù)的單位相同變異系數(shù)常用于不同數(shù)據(jù)的離散程度的比較CV = XS數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析圖表分析主要工具掌握分布的狀態(tài)多個分布的比較變量間的關系多變量間的相關性掌握分布的構成變量按時間的變化數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析判異原則GB/T 4091-2001常規(guī)控制圖中異常判斷規(guī)則：點落在平均值3標準差之外；連續(xù)9個點落在中心線同一側；連續(xù)6個點遞增或遞減；連續(xù)14個點相鄰點交替上下；連續(xù)3個點中有2個點落在2標準差以外；連續(xù)5個點中有4個點落在1標準差以外；連續(xù)15個點落在1標準差以內(nèi)；連續(xù)15個點落在1標準差以外；數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析判異原則GB/T 4091-2001常規(guī)控制圖中異常判斷規(guī)則：數(shù)據(jù)統(tǒng)計

17、分析數(shù)據(jù)分析原則數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析原則生產(chǎn)過程監(jiān)測數(shù)據(jù)、原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品的檢測數(shù)據(jù) 單值控制圖進行統(tǒng)計分析，添加“平均值3倍標準差”參考線，以判斷是否 有異常點或不良趨勢；水系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù) 時間序列圖，在圖上標注警戒限、糾偏限、法定限。潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù) 同一潔凈級別用箱線圖表明總體情況，在圖上標注警戒限、糾偏限、法定 限。時間序列圖，在圖上標注警戒限、糾偏限、法定限。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)分析原則通過軟件繪圖的方式對數(shù)據(jù)的符合性和趨勢做出判斷和評價，并根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響提出適當建議。所有圖形均需添加參考線，生產(chǎn)過程監(jiān)測數(shù)據(jù)應在圖上注明內(nèi)控標準，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品

18、的檢測數(shù)據(jù)圖上注明內(nèi)控標準和注冊標準，水系統(tǒng)和潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)應在圖上注明警戒限、糾偏限、法定限。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析Minitab應用演示單值控制圖時間序列圖箱線圖數(shù)據(jù)分析示例生產(chǎn)過程控制 分析：從上圖中可知，灌裝物料平衡數(shù)據(jù)分布較為集中，但第39批(13112241)和第58批（14011642）灌裝物料平衡均為97.9%，略低于x3控制下限，經(jīng)調(diào)查該兩批灌裝過程設備有異常，混合粉損耗較多，生產(chǎn)出的袋裝半成品數(shù)量低于平均水平，從而導致灌裝物料平衡偏低。 蒙脫石散灌裝過程均嚴格按照固體制劑4號車間灌裝崗位標準操作規(guī)程3-33010操作，生產(chǎn)過程按照工藝要求監(jiān)控：封口嚴密、打印信息、切口、外觀、裝量

19、差異等各指標均符合規(guī)定，表明該產(chǎn)品灌裝過程符合工藝要求，穩(wěn)定受控。數(shù)據(jù)分析示例原料檢測數(shù)據(jù)分析：根據(jù)蒙脫石散2012年度質(zhì)量回顧分析報告及BG2013223要求，自第3批（1308001）以后，方英石衍射的峰高比內(nèi)控標準由原來的不得過50%提高到不得過45%。從上圖可知，原料藥蒙脫石有關物質(zhì)中方英石衍射的峰高比符合質(zhì)量標準，且數(shù)據(jù)都在x3限度內(nèi)。其中方英石衍射的峰高比趨于下降，說明供應商提供的原料在有關物質(zhì)方英石含量方面有所提高。數(shù)據(jù)分析示例水系統(tǒng)分析：從上圖可知，純化水制水間系統(tǒng)總回水、系統(tǒng)總出水各取樣點微生物檢測結果均低于警戒限，符合法定標準要求。數(shù)據(jù)分示例析空調(diào)系統(tǒng)分析：D級區(qū)沉降菌監(jiān)測

20、結果均符合要求，其中部分房間（粉篩間、更衣室、手消毒、稱量間、膠囊填充間、制粒間等）檢測數(shù)據(jù)偏高，其環(huán)境控制較其它區(qū)域差，車間應加大人員出入頻繁區(qū)域和產(chǎn)塵量較大房間的清場力度。 分析：對全年蘇黃止咳膠囊提取物生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控點中干膏鹽酸麻黃堿含量進行分析，通過以上單值控制圖可以看出，鹽酸麻黃堿含量組內(nèi)數(shù)據(jù)間有明顯波動，均滿足內(nèi)控標準，均在x3的范圍內(nèi)。鹽酸麻黃堿含量主要受中藥材麻黃含量和回流效果的影響，由麻黃藥材鹽酸麻黃堿含量單值圖看出一開始使用的麻黃含量相對其他批次較低，但這段時間干膏的含量卻相對較高，主要是由于蘇黃的生產(chǎn)剛轉(zhuǎn)入提取二號，當時產(chǎn)能較低，回流使用蒸汽較大，回流的效果比較明顯，從鹽酸麻黃堿轉(zhuǎn)移率單值圖也可以看出當時轉(zhuǎn)移率比較高，所以干