免疫應答的分子機制課件

1、免疫應答的分子機制免疫應答的分子機制第一節(jié) 免疫應答概述免疫應答 是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。免疫應答最基本的生物學意義是識別“自己”與“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護機體免受抗原異物的侵襲。第一節(jié) 免疫應答概述免疫應答 是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答自身耐受自身免疫超敏反應免疫缺陷免疫應答類型正常免疫應答異常免疫應答正應答負應答體液免疫應答細胞免疫應答免疫應答的一般規(guī)律免疫應答的物質(zhì)基礎和場所 免疫細胞相互作用（物質(zhì)基礎） 外周

2、免疫器官（場所）免疫應答的基本過程 感應階段、增生和分化階段、效應階段。免疫應答的一般規(guī)律免疫應答的物質(zhì)基礎和場所 免疫應答的基本過程免疫應答的基本過程免疫應答的分子機制課件第二節(jié) T細胞介導的免疫應答T細胞介導的免疫應答又稱細胞免疫TCR的T細胞是參與特異性免疫應答的主要細胞群第二節(jié) T細胞介導的免疫應答T細胞介導的免疫應答又稱細胞免 雙識別 即TCR識別具有雙重特異性，既識別抗原肽表位，也識別自身MHC分子多態(tài)性部位鏈可變區(qū)的CDR1和CDR2結構域識別并結合MHC分子和抗原肽的兩端；CDR3結構域識別并結合位于抗原肽中央的T細胞表位 CD4+T細胞 識別抗原肽-MHC II類分子復合物；

3、CD8+T細胞 識別抗原肽-MHC I類分子復合物 T細胞特異性識別抗原 雙識別 即TCR識別具有雙重特異性，既識別抗原肽表位，也免疫應答的分子機制課件免疫突觸（ T細胞突觸）概念：是指T細胞在和抗原提呈細胞識別結合的過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結構上，并相互靠攏成簇，形成細胞間相互結合的部位。免疫突觸（ T細胞突觸）概念：是指T細胞在和抗原提呈細胞識別組成：TCR-抗原肽-MHC復合物、T細胞膜輔助分子（如CD4和CD8）和相應配體、細胞黏附分子。功能：增強TCR與抗原肽-MHC復合物相互作用的親和力和促進T細胞信號分子轉(zhuǎn)導。免疫突觸（ T細胞突觸）組成：TCR

4、-抗原肽-MHC復合物、T細胞膜輔助分子（如CD免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件（一）T細胞與APC的非特異結合T細胞利用細胞表面的黏附分子（LFA-1、CD2）與APC表面相應配基（ICAM-1、LFA-3）結合。這種結合是可逆而短暫的,僅是為T細胞表面TCR提供特異性識別和結合抗原肽的機會。T細胞識別抗原的過程（一）T細胞與APC的非特異結合T細胞利用細胞表面的黏附分子T細胞識別抗原的過程TCR一旦遭遇特異性抗原肽則發(fā)生特異性結合CD3分子傳遞特異性識別信號CD4和CD8是TCR識別抗原的輔助受體，分別識別MHCII類分子和MHCI類分子（二）T細胞與APC的特異性結合T細胞識

5、別抗原的過程TCR一旦遭遇特異性抗原肽則發(fā)生特異性結T細胞活化的信號要求T細胞的第一激活信號 TCR結合抗原肽-MHC復合物，CD4、CD8分別識別MHC-II和MHC-I分子T細胞的第二激活信號 又稱共刺激信號 B7/CD28 LFA-3 /CD2 LFA-1 /ICAM-1 VLA-4/VCAN-1細胞因子促進T細胞充分活化（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）T細胞活化的信號要求T細胞的第一激活信號 TCR結合抗原肽免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件活化的T細胞還表達CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但與CD28分子的作用相反，CTLA

6、-4與配基結合后可向T細胞發(fā)出抑制信號。若TCR特異性識別并結合抗原肽的過程中缺乏共刺激信號，則導致T細胞失能T細胞活化的信號要求活化的T細胞還表達CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件T細胞活化的胞內(nèi)分子機制受體交聯(lián) 抗原+TCR使TCR位置和構型發(fā)生改變，TCR發(fā)生聚集，即受體交聯(lián)。TCR胞外部分與抗原肽特異性結合，胞內(nèi)部分太短；CD3是重要的信號轉(zhuǎn)導分子受體交聯(lián)導致細胞膜的離子通道開放；受體（CD3、CD4/CD8）胞內(nèi)段相互接觸，活化胞內(nèi)信號蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化 T細胞活化的胞內(nèi)分子機制受體交聯(lián) 抗原+TCR使TCR位置

7、T細胞活化的胞內(nèi)分子機制轉(zhuǎn)錄因子活化 活化的轉(zhuǎn)錄因子與相關基因的調(diào)控區(qū)結合，通過增強啟動子的活性而促進基因轉(zhuǎn)錄T細胞內(nèi)基因活化 TCR識別抗原肽后，啟動胞內(nèi)活化信號傳遞，激活胞內(nèi)一系列酪氨酸酶和多種細胞因子基因，從而推動細胞進入分裂周期，出現(xiàn)克隆擴增并向效應細胞分化。T細胞活化的胞內(nèi)分子機制轉(zhuǎn)錄因子活化 活化的轉(zhuǎn)錄因子與相受體交聯(lián)PTK活化轉(zhuǎn)錄因子活化相關基因轉(zhuǎn)錄MAP激酶活化途徑PLC-活化途徑受體交聯(lián)PTK活化轉(zhuǎn)錄因子活化相關基因轉(zhuǎn)錄MAP激酶活化途徑免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件T細胞的增殖、分化多種細胞因子參與的增殖分化過程，其

8、中IL-2是最重要的T細胞增殖因子CD4+ T細胞的增殖分化CD8+ T細胞的增殖分化Th細胞非依賴性Th細胞依賴性T細胞的增殖、分化多種細胞因子參與的增殖分化過程，其中IL-免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件T細胞介導的效應分別由CD4+ Th和CD8+ CTL 細胞介導T細胞介導的效應細胞毒作用過程分三時期效-靶細胞結合：特異性識別靶細胞表面的Ag肽-MHC-I類 復合物 CTL的極化：細胞內(nèi)亞顯微結構和胞質(zhì)顆粒向效-靶細胞接觸部位重新排列和分布致死性攻擊：靶細胞裂解死亡或凋亡CTL細胞殺傷靶細胞的機制細胞毒作用過程分三時期CTL細胞殺

9、傷靶細胞的機制免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件Tc細胞殺傷靶細胞的機制穿孔素和顆粒酶途徑穿孔素由T細胞和NK細胞產(chǎn)生，存在于細胞的胞漿顆粒中。穿孔素從顆粒中釋放后，在Ca2+存在下，與靶細胞膜結合并聚合形成跨膜通道，最終介導靶細胞裂解。顆粒酶是存在于T細胞和NK細胞的胞漿顆粒中的一類絲氨酸蛋白酶，在介導靶細胞凋亡中起重要作用。Tc細胞殺傷靶細胞的機制穿孔素和顆粒酶途徑免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件Tc細胞殺傷靶細胞的機制Fas(CD95)/FasL途徑激活的Tc細胞迅速表達FasL與靶細胞表面的Fas結合，激活細胞內(nèi)凋亡基因，介導靶細胞凋亡。Tc細胞殺傷靶細胞的機制F

10、as(CD95)/FasL途徑免疫應答的分子機制課件Tc細胞殺傷靶細胞的其它機制 分泌TNF-激發(fā)Ca2+依賴性的拓撲異構酶和核酸酶釋放TNF相關蛋白Tc細胞殺傷靶細胞的其它機制 分泌TNF-Tc細胞殺傷靶的特點具有特異性受MHC-I類分子限制可連續(xù)殺傷靶細胞，殺傷效率高Tc細胞殺傷靶的特點具有特異性CD4+Th1介導的細胞免疫效應Th1細胞通過產(chǎn)生多種細胞因子，發(fā)揮效應CD4+Th1介導的細胞免疫效應Th1細胞通過產(chǎn)生多種細胞因Th1細胞誘生IFN- 激活M CD40L-CD40 Th1細胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSF 新M生成 TNF-、TNF- 促M黏附、游走Th1細胞對巨噬細胞的作用Th

11、1細胞誘生IFN-Th1細胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSFTh1細胞對淋巴細胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進Th1細胞、CTL等增殖，從而放大免疫效應促使B細胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體Th1細胞對淋巴細胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進Th1細胞、CTTh1細胞對中性粒細胞的作用產(chǎn)生LT、TNF- ，活化中性粒細胞 ，促進其殺傷病原體Th1細胞對中性粒細胞的作用產(chǎn)生LT、TNF- ，活化中性免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件抗感染 胞內(nèi)感染的病原體抗腫瘤 Tc細胞作用免疫損傷 參與DTH、移植排斥反應、自身免疫病T細胞效應的生物學意義T

12、細胞效應的生物學意義第3節(jié) B細胞介導的免疫應答又稱體液免疫（humoral immunity）第3節(jié) B細胞介導的免疫應答又稱體液免疫（humoral i二、B細胞對TI抗原的應答TI抗原（某些細菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B細胞，無須T細胞輔助。TI抗原分為TI-1和TI-2抗原。TI-1抗原誘導的B細胞應答 高濃度TI-1抗原（絲裂原）可誘導多克隆B細胞增生和分化；而低濃度TI-1抗原還需與BCR結合，故只能使相應B細胞克隆活化。TI-1抗原單獨不能誘導Ig類別轉(zhuǎn)換、抗原親和力成熟及記憶B細胞形成。二、B細胞對TI抗原的應答TI抗原（某些細菌多糖、多聚蛋白及TI-2抗原誘導

13、的B細胞應答 TI-2抗原多屬細菌胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復的結構。使成熟的抗原特異性B細胞的SmIg發(fā)生廣泛交聯(lián)。生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬，TI-2直接誘導抗體產(chǎn)生，抗體與細菌結合發(fā)揮調(diào)理作用，促進吞噬。B細胞對TI抗原的應答TI-2抗原誘導的B細胞應答 TI-2抗原多屬細菌胞壁與莢免疫應答的分子機制課件TI-2抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)TI-2抗原，有多個重復排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)免疫應答的分子機制課件B細胞對TD抗原的特異性識別 BCR復合物是識別的基礎，BCR識別的抗原無須APC細胞進行加工處理。BCR識別抗原有兩個作用： BCR特異性結

14、合抗原，Ig、Ig傳遞活化信號通過受體介導的胞吞作用攝取抗原，并進行加工、處理和提呈。B細胞對TD抗原的免疫應答B(yǎng)細胞對TD抗原的特異性識別 B細胞對TD抗原的免疫應答免疫應答的分子機制課件B細胞活化需要的信號B細胞活化的第一信號 BCR直接識別抗原產(chǎn)生的信號B細胞共受體的作用 CD19/CD21/CD81/Leu13形成B細胞活化共受體CD32對第一活化信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)節(jié)作用B細胞活化需要的信號B細胞活化的第一信號 BCR直接識別抗B細胞活化需要的信號 B細胞活化的第二信號 最重要的是CD40/CD40L，可誘導靜止期B細胞進入細胞增生周期；可介導B淋巴細胞瘤細胞發(fā)生凋亡；可抑制生發(fā)中心的B細

15、胞發(fā)生凋亡。B細胞活化需要的信號 B細胞活化的第二信號 免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞漿區(qū)ITAM磷酸化PLC活化途徑B細胞被激活SyK被募集并磷酸化MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化BCR交聯(lián)介導的信號轉(zhuǎn)導途徑Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞漿免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件TH細胞與B細胞的相互作用TH細胞的激活 初次免疫應答由DC負責攝取處理抗原；再次免疫應答由B細胞內(nèi)吞抗原，將抗原加工處理成小肽片段，以MHC II-Ag形式提呈給TH細胞。TH細胞提供B細胞第二活化信號 活化的T

16、細胞表達CD40L與B細胞表面CD40分子結合產(chǎn)生第二活化信號。TH細胞與B細胞的相互作用TH細胞的激活 初次免疫應答由DTH細胞對B細胞應答的輔助作用TH細胞產(chǎn)生細胞因子的作用激活的Th細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，輔助細胞活化、增生、分化。TH細胞對B細胞應答的輔助作用TH細胞產(chǎn)生細胞因子的作用免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件免疫應答的分子機制課件B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心B細胞可發(fā)生體細胞高頻突變、受體編輯、 Ig 類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力的成熟及記憶B細胞形成等變化B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心B細胞可發(fā)生體細胞高頻

17、突變體細胞高頻突變和Ig親和力成熟體細胞高頻突變在每次細胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個bp中就有一對發(fā)生突變。這種點突變會導致突變的Ig分子。體細胞高頻突變在抗原誘導下發(fā)生。構成產(chǎn)生B細胞的BCR多樣性及體液免疫應答的多樣性。體細胞高頻突變和Ig親和力成熟體細胞高頻突變在每次細胞分裂中Ig親和力成熟（affinity maturation)只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結合抗原，并在抗原特異的Th細胞輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。Ig親和力成熟（affinity maturation)只有抗原受體編輯（recepotor editing)抗原受體編輯（recepo

18、tor editing)Ig類型轉(zhuǎn)換（Ig class swich)抗原激活B細胞后，膜上表達和分泌的Ig類別會從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。Ig類型轉(zhuǎn)換（Ig class swich)抗原激活B細胞后免疫應答的分子機制課件生發(fā)中心中存活下來的B細胞，或分化發(fā)育成漿細胞?；虺蔀橛洃浖毎x開生發(fā)中心。生發(fā)中心B細胞的轉(zhuǎn)歸生發(fā)中心中存活下來的B細胞，或分化發(fā)育成漿細胞?；虺蔀橛洃浖毧贵w產(chǎn)生的一般規(guī)律個體發(fā)育中Ig產(chǎn)生的規(guī)律；初次免疫應答和再次免疫應答的規(guī)律?？贵w產(chǎn)生的一般規(guī)律個體發(fā)育中Ig產(chǎn)生的規(guī)律；初次應答（primary immune response）潛伏期：指抗原刺激后至檢出抗體前的階段對數(shù)期：抗體量呈冪次方增加。平臺期：血清中抗體濃度不發(fā)生變化。下降期：