CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日課件

1、CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日CKD繼發(fā)甲旁亢治療藥物4引 言 繼發(fā)性甲旁亢（SHPT）是慢性腎臟病(CKD)常見的并發(fā)癥。 低鈣、高磷血癥是 SHPT 發(fā)生、發(fā)展的重要因素。 同時，VitDR和CaSR受體的下調(diào)，也進(jìn)一步促進(jìn)了SHPT的發(fā)生發(fā)展。引 言 繼發(fā)性甲旁亢（SHPT）是慢性腎臟病(CKD)常治療SHPT的主要藥物磷結(jié)合劑： 碳酸鈣、醋酸鈣、 司維拉姆、碳酸鑭活性維生素D: 阿法骨化醇 骨化三醇 帕立骨化醇 CaSR: 西那卡塞治療SHPT的主要藥物磷結(jié)合劑： 碳酸鈣、醋酸鈣、

2、磷結(jié)合劑的選用磷結(jié)合劑的選擇基于：血鈣及PTH水平；是否存在無動力性骨病和/或血管鈣化；藥物的作用效果及其副作用。 控制血磷是慢性腎臟病SHPT早期治療的核心。 鈣、磷達(dá)標(biāo)是治療CKD患者SHPT的先決條件。磷結(jié)合劑的選用磷結(jié)合劑的選擇基于： 控制血磷是慢性腎臟病SH含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣降磷機(jī)制： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4鈣的吸收使血鈣上升，促使鈣磷在骨外組織沉淀，也使血磷下降；同時血鈣上升使PTH分泌降低，減少了骨磷釋放入血。許多臨床資料證明，鈣制劑并不能使血磷得到長期的滿意控制。研究發(fā)現(xiàn)，用鈣鹽治療的第一年，血磷和CaP下降，但在第二年會有明顯上升；其中部分病人

3、出現(xiàn)血管和軟組織鈣化。 含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣降磷機(jī)制： 鈣的吸收使血鈣上含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣降磷機(jī)制及差別： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4降血磷療效的差別: 溶解度及溶解速率方面的差異。從理論上講，不論CaAc2還是CaCO3，只有解離出足夠的Ca2+才能結(jié)合更多的磷。解離的Ca2+越多，結(jié)合的磷也就越多，而Ca2+吸收的機(jī)會也越大。 含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣降磷機(jī)制及差別： 降血磷療效含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣 CaCO3 :鈣40%，在胃酸性環(huán)境中易溶解（抗酸劑）, 每克 CaCO3大約結(jié)合39mg磷。 CaAc2 :鈣25%，在酸性和堿性環(huán)境中

4、均能溶解， 在腸道PH環(huán)境中能充分解離。 每克 CaAc2大約結(jié)合45mg磷。磷的吸收主要在PH較高的腸道中進(jìn)行，對胃酸缺乏或使用抑酸劑的患者，CaAc2 比 CaCO3可能更為有效。含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣 CaCO3 :鈣40%，在含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣臨床研究結(jié)果認(rèn)為，用于治療CKD5D高磷血癥： CaAc2在短期內(nèi)能更有效地降低血P和CaP，降磷能力優(yōu)于CaCO3（約2倍），高血鈣發(fā)生率低于CaCO3。CaAc2比CaCO3具有更好的短期療效和安全性。含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣臨床研究結(jié)果認(rèn)為，用于治療C用法餐中或餐前1015分鐘服用，劑量依據(jù)血磷水平調(diào)整。元素鈣攝入

5、一般不應(yīng)超過1500mg/d（觀點(diǎn)）。主要ADR：輕中度胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等。長期使用可致血鈣升高，可過度抑制PTH分泌，導(dǎo)致低動力性骨病，特別是在聯(lián)合使用活性VD制劑的情況下尤其如此，需監(jiān)測血鈣水平。含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣用法含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣KDIGO指南建議四類患者限制含鈣磷結(jié)合劑使用KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.CKD35期伴高磷血癥的患者，出現(xiàn)下述情況應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑：KDIGO指南建議四類患者限制含鈣磷結(jié)合劑使用KDIGO C2005年獲FDA批準(zhǔn)上市

6、，咀嚼片，500mg/片。在上消化道的酸性環(huán)境下解離出La3+，與PO43-有高度親和力，形成不溶性沉淀排出體外。11磷結(jié)合劑-碳酸鑭（500mg/片）研究認(rèn)為，碳酸鑭與磷結(jié)合的最佳pH值為3-5，在pH17 范圍內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力，胃、十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合。被認(rèn)為是目前上市品種最具競爭力的磷結(jié)合劑。（聚苯乙烯磺酸鑭，磷結(jié)合力更強(qiáng)，數(shù)十倍，臨床研究少）La3+ + PO43- = LaPO42005年獲FDA批準(zhǔn)上市，咀嚼片，500mg/片。11磷結(jié)臨床研究顯示：碳酸鑭與鈣劑的降血磷作用相似，但前者能顯著降低血Ca及CaP水平，能顯著延緩主動脈鈣化進(jìn)展。可降低血FGF-23水平

7、，有益于減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥，改善透析患者腎性骨病。起效快，12周內(nèi)即可顯著降低透析患者血磷水平。長期治療療效持久穩(wěn)定(碳酸鑭治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo)).磷結(jié)合劑-碳酸鑭（500mg/片）藥理作用：臨床研究顯示：碳酸鑭與鈣劑的降血磷作用相似，但前者能顯著降低藥動學(xué)： 極少在胃腸道吸收，對使用長達(dá)6年的患者進(jìn)行隨訪，腎功能障礙并不會導(dǎo)致鑭在體內(nèi)積聚。 與枸櫞酸、地高辛、美托洛爾、華法林等藥物同時服用無相互影響?？诜盟帲?完全嚼碎后與食物同時服用或餐后立即服用，請勿整片吞服。磷結(jié)合劑-碳酸鑭（500mg/片）藥動學(xué)：磷結(jié)合劑-碳酸鑭（500mg/片）監(jiān)測血磷，每23周逐漸調(diào)整

8、使用劑量，多數(shù)患者1.53g/d能有效控制血磷。最常見的不良事件：胃腸道反應(yīng)，其中惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為37%、27%和24%。14磷結(jié)合劑-碳酸鑭（500mg/片）血磷水平藥物劑量日最大劑量3g（6片）。 1.78P2.42mmol/L 250mg，tidP2.42mmol/L 500mg，tid初始劑量推薦：監(jiān)測血磷，每23周逐漸調(diào)整使用劑量，多數(shù)患者1.53g/磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片） 藥理作用：主要成分為鹽酸/碳酸多聚丙烯酰胺，高度親水性，屬陰離子交換樹脂。（1998/2007）口服后在胃腸道內(nèi)膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠。在小腸內(nèi)質(zhì)子化后，通過離子鍵和氫鍵的

9、作用與磷酸根結(jié)合，在胃腸道不被吸收而隨糞便排出。胃酸抑制劑不降低磷結(jié)合效率。磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片） 藥理作用：作用特點(diǎn)： 臨床研究顯示：司維拉姆能顯著降低血P及CaP；同時也能降低總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸；對甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白無明顯影響；不升高血Ca；延緩血管鈣化進(jìn)展（118個月，CaCO3）。磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片） 臨床研究顯示：碳酸司維拉姆治療w后，血磷和血清CaP即出現(xiàn)明顯下降。 作用特點(diǎn)：磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片） 隨餐或餐后立即服用。推薦的起始劑量為0.8g1.6g，tid,劑量調(diào)整須監(jiān)測患者血清磷

10、水平，劑量調(diào)整的間隔為24周，每次劑量調(diào)整范圍為0.8g之內(nèi)；本品不推薦用于18歲以下的兒童。血磷水平藥物劑量每次最大劑量為2.4g （3片），每日最大劑量為7.2g（9片）。 1.78P2.42mmol/L 800mg，tidP2.42mmol/L 1600mg，tid磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）隨餐或餐后立即服用。血磷水平藥物劑量1.78P2.42m不良反應(yīng)： 消化不良、便秘、腹脹、惡心、嘔吐、瘙癢， 長期大劑量使用可抑制Vit.A、D、E、K吸收。 Meta分析顯示，胃腸道不良事件發(fā)生率高于鈣鹽。磷結(jié)合力較弱，藥片負(fù)荷量大。鹽酸司維拉姆可致HCO3- （潛在酸中毒風(fēng)險，

11、可能與含鹽酸有關(guān)）。碳酸司維拉姆能夠改善酸堿平衡。磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）不良反應(yīng)：磷結(jié)合劑-司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）甲狀旁腺細(xì)胞膜表面調(diào)控PTH合成分泌的受體。 VDR：主要影響PTH基因轉(zhuǎn)錄、合成。 CaSR：調(diào)節(jié)PTH分泌、基因轉(zhuǎn)錄、甲狀旁腺細(xì)胞增殖。擬鈣劑-鈣敏感受體激動劑甲狀旁腺細(xì)胞膜表面調(diào)控PTH合成分泌的受體。擬鈣劑-鈣敏西那卡塞和活性VitD作用機(jī)制不同VD制劑西那卡塞抑制鈣敏感受體PTH生物合成PTH分泌通過VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要數(shù)天血液PTH水平的降低需要幾分鐘通過鈣敏感受體抑制PTH的分泌活性維生素D制劑西那卡塞模

12、式圖甲狀旁腺細(xì)胞西那卡塞和活性VitD作用機(jī)制不同VD制劑西那卡塞抑制鈣敏感擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）K/DIGO指南，對于CKD5D患者：在使用傳統(tǒng)治療方法（糾正低血鈣、控制高血磷以及使用活性VitD）無法將iPTH 控制在目標(biāo)范圍時，建議選用CaSR。2013年CKD-MBD診治指導(dǎo)：擬鈣劑的選擇條件：當(dāng)血清iPTH、血P高于目標(biāo)上限，經(jīng)降磷效果欠佳，血Ca2.5mmol/L，單用擬鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca2.5mmol/L，單用擬鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca 2.12.5mmol/L，可以選擇擬鈣劑，或聯(lián)合VitD，但應(yīng)監(jiān)測

13、血P、Ca。擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）K/DIGO西那卡塞藥理作用（1）直接激活甲狀旁腺細(xì)胞上的 CaSR，模擬鈣效應(yīng)，抑制PTH分泌。（2）增加甲狀旁腺細(xì)胞 CaSR 對細(xì)胞外鈣離子的敏感性。（3）上調(diào)甲狀旁腺 CaSR和VDR 表達(dá)，從而增強(qiáng)Ca2+和活性維生素D介導(dǎo)的抑制PTH作用。（4）抑制甲狀旁腺增生，調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，從而影響甲狀旁腺腺體的體積。 鹽酸西那卡塞也被稱為“藥物性甲狀旁腺切除”。擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）西那卡塞藥理作用擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/藥動學(xué)及藥物相互作用：與食物同服可使西那卡塞血藥濃度大幅度升高。與高脂肪食

14、物同服：其Cmax 和AUC分別增加82 和68。與低脂肪食物同服：其Cmax 和AUC 分別增加65和50。連續(xù)給藥7d 血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。中度及重度肝功能不全患者的AUC 分別升高2.4倍和4.2倍，t1/2 延長33和70。由于高血漿蛋白結(jié)合率（約94-97%），很難通過透析去除。 擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）藥動學(xué)及藥物相互作用：擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30藥動學(xué)及藥物相互作用： 本品經(jīng) CYP3A4 和 CYP1A2 途徑代謝，代謝產(chǎn)物約80%經(jīng)腎臟排泄。 CYP3A4抑制劑酮康唑可使西那卡塞濃度翻倍（克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑）。 吸煙可誘導(dǎo) CY

15、P1A2 介導(dǎo)的代謝途徑，可能會導(dǎo)致西那卡塞血藥濃度降低。 擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）藥動學(xué)及藥物相互作用：擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30藥動學(xué)及藥物相互作用： 西那卡塞為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，可使阿米替林吸收量增加20%。主要被CYP2D6代謝的藥物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕羅西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛爾、普萘洛爾、甲氧氯普胺、普羅帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。 擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）藥動學(xué)及藥物相互作用：擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30用法用量： 用于CKD5D患者繼發(fā)甲旁亢時：建議與食物同服或餐后短時間內(nèi)服用，劑量應(yīng)個體化。

16、推薦起始劑量為每日1次，每次25mg，1周內(nèi)檢測血Ca和血P水平，14周檢測PTH水平。為了判斷本品的療效和安全性，最好在服藥前測定PTH。 滴定劑量25mg，劑量調(diào)整的時間不少于24周?；颊逷TH濃度應(yīng)控制在150300pg/ml。維持期每月測定一次PTH。擬鈣劑-西那卡塞（25mg,30mg/片）用法用量： 用于CKD5D患者繼發(fā)甲旁亢時：擬鈣劑-西西那卡塞應(yīng)用注意事項(xiàng) 由于本品具有降血清鈣(Ca)的作用，治療開始時血Ca大致應(yīng)在2.2mmol/L以上, 血Ca值2.1mmol/L不要增加劑量（必要時減量）； 血Ca值1.9mmol/L須停藥，考慮加用鈣劑或VitD制劑，并應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查

17、,西那卡塞應(yīng)用注意事項(xiàng) 由于本品具有降血清鈣(Ca)的作用，治西那卡塞不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)： QT間期延長（5.8）（可能由低血鈣所致） 肌痙攣、癲癇（可能由低血鈣所致） 消化道出血、消化道潰瘍。 惡心 嘔吐（21.6） 胃部不適（18.7） 食欲不振（9.8） 腹脹（5.9）等。西那卡塞不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)： QT間期延長（來源：Schaefer RM，臨床腎病學(xué) 70：126 2008西那卡塞最易發(fā)生惡心嘔吐（21 周）的給藥時間（n=620*）* 49例患者未提供最易發(fā)生惡心嘔吐的給藥時間西那卡塞給藥時間惡心嘔吐西那卡塞停藥午前（n=185）37%24%3.2

18、%中午至下午6點(diǎn)（n=279）33%25%3.2%下午6點(diǎn)以后（n=157）21%15%0.6%措施：應(yīng)對安全顧慮（胃腸道事件）來源：Schaefer RM，臨床腎病學(xué) 70：126 20非選擇性：阿法骨化醇、骨化三醇。選擇性：帕立骨化醇。SHPT-活性維生素D制劑由于機(jī)體VDR 的作用靶點(diǎn)較多，很容易增加腸道對鈣、磷的吸收而造成高鈣、高磷血癥。作用機(jī)制：直接激活甲狀旁腺細(xì)胞的VDR，抑制PTH的合成。阿法骨化醇為1-(OH)D3，攝入體內(nèi)后，通過肝臟及成骨細(xì)胞25-羥化酶作用后形成1,25-(OH)2D3，因此適用于肝功能正常的患者。肝內(nèi)轉(zhuǎn)化過程很迅速，臨床效應(yīng)與骨化三醇基本一致。非選擇性：阿法骨化醇、骨化三醇。SHPT-活性維生素D制 給藥方法：小劑量維持給藥、大劑量間隔給藥。SHPT-活性維生素D制劑CKD5D患者透析日晚空腹服用效果更好 給藥方法：小劑量維持給藥、大劑量間隔給藥。SHPT-SHPT-活性維生素D制劑注意事項(xiàng)： 使用活性VitD治療前 須糾正鈣、磷水平異常，使CaP55 mg2/dl2。過度使用活性VitD可使PTH過度抑制，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化型骨病的發(fā)生。 使用過程中需嚴(yán)密