新版GMP問題解答(二)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)新版GMP問題解答（二） 來源：安徽省藥監(jiān)局網(wǎng)站潔凈區(qū)的消毒一直是困擾使用方的難題，采用何種消毒劑比較合適？答：在選擇一種消毒劑時(shí)，首先要了解消毒劑的性質(zhì)，但同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到?jīng)]有一種消毒劑是完全理想的。目前大多數(shù)企業(yè)采用甲醛熏蒸的方式，缺點(diǎn)是對(duì)人員的毒性大，殘留量比較難測(cè)試。 越來越多的企業(yè)采用過氧化氫和過氧乙酸的噴霧方式（VHP），干霧或者蒸汽。滅菌效果可以驗(yàn)證，殘留量容易測(cè)試。 是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合此條？答：物品應(yīng)該

2、在清洗后干燥，干燥后再存放。干燥可采用壓縮空氣吹干、烘干、通風(fēng)等方式，不推薦采取空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式，空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式耗時(shí)長，干燥效果不理想。 清洗完畢的設(shè)備應(yīng)及時(shí)干燥，以防止微生物滋生以及水或溶劑、清潔劑對(duì)設(shè)備的腐蝕、氧化，干燥一般采用烘干、壓縮空氣吹干的方式。通過通風(fēng)的方式干燥，應(yīng)考慮干燥的時(shí)間較長造成的不良影響。 化驗(yàn)室的儀器維修后是否要進(jìn)行重新驗(yàn)證？如HPLC（高效液相色譜）更換氘燈或電路板、修理進(jìn)樣器。答：需要重新確認(rèn)。 維修、更換關(guān)鍵部件需要針對(duì)影響部分重新確認(rèn)。更換氘燈需要校驗(yàn)；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認(rèn)；修理進(jìn)樣器需進(jìn)行功能測(cè)試和校驗(yàn)。稱量間是否可放置多個(gè)物料

3、？答：原則是只可以放置一種物料。 未開始稱量的物料可以在稱量間外指定區(qū)域短暫放置。稱量時(shí)應(yīng)逐個(gè)物料分別稱量，稱量完成后應(yīng)按產(chǎn)品將不同物料集中存放。持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容答：A.每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)。 B.相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法。 C.容器密封系統(tǒng)的描述。 D.檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。 E.檢驗(yàn)方法依據(jù)。 有下列情況之一的，由藥品監(jiān)督管理部門收回藥品GMP證書答：A.企業(yè)（車間）不符合藥品GMP要求的。 B.企業(yè)因違反藥品管理法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)

4、整頓的。 C.其他需要收回的。 標(biāo)簽和使用說明書應(yīng)當(dāng)怎樣管理？答：標(biāo)簽和使用說明書均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格管理 A.專人保管。 B.有專柜或?qū)齑娣拧.按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。只有滿足什么條件才允許制劑產(chǎn)品返工處理？答：1.不影響產(chǎn)品質(zhì)量 2.符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3.對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后 4.根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循的要求是什么？答：A.灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。 B.灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)： （1）有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)； （2）有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再試驗(yàn)。 C.灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)： （1）有1支污染，需調(diào)

5、查； （2）有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再試驗(yàn)。 D.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查偏差批次產(chǎn)品放行前必須完成哪些工作？答：1）根本原因調(diào)查清楚； 2）根據(jù)根本原因已經(jīng)制定了糾正和預(yù)防措施； 3）產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估已經(jīng)完成。 規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。” 雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實(shí)際上對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企

6、業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。 規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)？根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來評(píng)估微

7、生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測(cè)方法和程序進(jìn)行評(píng)估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或

8、交叉污染。”藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。我們無菌車間要進(jìn)行廠房改造，因?yàn)槊娣e受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝一臺(tái)濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進(jìn)行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進(jìn)行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，證明

9、該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，是否可直接采用供應(yīng)商報(bào)告作為物料的放行依據(jù)（鑒別項(xiàng)自己做）？供應(yīng)商審計(jì)并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗(yàn)和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。對(duì)入廠的物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)還是部分檢驗(yàn)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評(píng)估決定。如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團(tuán)公司，且運(yùn)輸過程無被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告作

10、為放行依據(jù)，但鑒別項(xiàng)目必須由接收企業(yè)自己完成。用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其他項(xiàng)目的測(cè)試”。同時(shí)第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，

11、還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄”。規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個(gè)部門的人？我們目前是質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書并經(jīng)過培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只是由QA或只是由QC執(zhí)行取樣？取樣是質(zhì)量控制的活動(dòng)之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為

12、完整的培訓(xùn)及考核。無論是QA還是QC人員負(fù)責(zé)取樣，都要經(jīng)過上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請(qǐng)問保存時(shí)限有何規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)培訓(xùn)記錄的保存時(shí)限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實(shí)際情況合理規(guī)定保存時(shí)限。建議長期保存，至少應(yīng)留存至員工離開企業(yè)時(shí)其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。我公司有一條生產(chǎn)線生產(chǎn)多個(gè)固體制劑品種。每次生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)，由質(zhì)量管理部門來最終確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，由生產(chǎn)人員對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。這樣做是否可以？還是必須由質(zhì)量管理部

13、門進(jìn)行確認(rèn)？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）僅規(guī)定了需要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)，并在下次生產(chǎn)前對(duì)前次清場(chǎng)情況確認(rèn)，但沒有強(qiáng)制要求必須由質(zhì)量管理部門進(jìn)行確認(rèn)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百九十四條規(guī)定：“每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)”；第二百零一條規(guī)定：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄”。實(shí)際工作中，企業(yè)由于產(chǎn)

14、品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式不同而對(duì)清場(chǎng)工作的風(fēng)險(xiǎn)劃分等級(jí)不同。有些企業(yè)賦予質(zhì)量管理部門對(duì)生產(chǎn)后的清場(chǎng)情況監(jiān)督或復(fù)核以及生產(chǎn)前對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)的職責(zé)，有些企業(yè)的這些職責(zé)則全部由生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)，還有一部分企業(yè)將生產(chǎn)前、生產(chǎn)后的清場(chǎng)確認(rèn)或復(fù)核分別交給生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門。企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式，確定由哪個(gè)部門進(jìn)行清場(chǎng)情況的確認(rèn)。但是，無論由哪個(gè)部門執(zhí)行這些職責(zé)，企業(yè)均應(yīng)保證清場(chǎng)的效果。制劑使用的原料有專家建議一般是按照100%投料，如果特殊情況也可適當(dāng)提高投料量，但不要超過標(biāo)示量的上限產(chǎn)品的生產(chǎn)處方應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)的相一致。本問題中，微克級(jí)的主藥成分在生產(chǎn)中易被活性炭吸附和過濾耗

15、損，從而在生產(chǎn)過程中增加生產(chǎn)處方中的主藥投料量，以這種方式來控制產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)量很不科學(xué)。企業(yè)應(yīng)針對(duì)活性炭和過濾器對(duì)該藥品的吸附情形進(jìn)行研究，也可考慮重新研究生產(chǎn)工藝，但最終必須按法規(guī)要求進(jìn)行相關(guān)注冊(cè)申報(bào)（補(bǔ)充申請(qǐng)）更改藥品生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝。 對(duì)于滅菌降解幅度數(shù)大的藥品，說明該藥品的熱穩(wěn)定性較差，應(yīng)考慮其降解物質(zhì)是否會(huì)對(duì)藥品的安全性產(chǎn)生影響，并進(jìn)行研究，不可以簡單增加其生產(chǎn)處方的投料量解決產(chǎn)品的含量問題。 總之，企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品前期研究過程中確定大生產(chǎn)的生產(chǎn)處方，如：工藝中是否被吸附，或者是否需要折干折純投料等等。一般來說，在生產(chǎn)處方和工藝不變的情況下，應(yīng)嚴(yán)格按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，如處方工藝有

16、變化，應(yīng)按要求進(jìn)行相應(yīng)的研究、審批或備案工作。 有些企業(yè)，為滿足市場(chǎng)需求，生產(chǎn)計(jì)劃部門會(huì)將小幅提高計(jì)劃批量的投料量，來確保成品批量滿足市場(chǎng)需求。例如，計(jì)劃生產(chǎn)1萬片，投料時(shí)按照1.02萬片的生產(chǎn)處方投料，這是可以的。 我公司僅有一個(gè)地址，但生產(chǎn)品種較多，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人嗎（長期或短期）？如果是委托生產(chǎn)，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給受托方質(zhì)量人員嗎？受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人。但是企業(yè)必須對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)、考核和確認(rèn)工作，以確保其知識(shí)和能力，并能有效履行產(chǎn)品放行職責(zé)。 在委托生產(chǎn)中，委托方質(zhì)量受權(quán)人不可以轉(zhuǎn)授權(quán)給受托方質(zhì)量人員。產(chǎn)品質(zhì)量由委托方負(fù)責(zé)，委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督

17、，并確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊(cè)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)人員須經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。是不是藥企的QC只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓(xùn)并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）對(duì)檢驗(yàn)人員提出了要求：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。 該規(guī)范沒有強(qiáng)制規(guī)定企業(yè)的檢驗(yàn)人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門認(rèn)可的機(jī)構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗，其注重的是培訓(xùn)的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓(xùn)后檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性。企業(yè)可采取理論培訓(xùn)、實(shí)踐培訓(xùn)、或者師傅帶徒弟等多種方

18、式，也可以采取委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)的方式對(duì)檢驗(yàn)人員進(jìn)行培訓(xùn)，但必須注意，培訓(xùn)和考核僅僅是確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的手段。我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時(shí)限，工藝規(guī)程描述為不超過12小時(shí)，但實(shí)際工作中最多也超不過8小時(shí)，那么，12小時(shí)的時(shí)限是否必須要通過驗(yàn)證？8小時(shí)的時(shí)限也是否必須要通過驗(yàn)證？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第五十七條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。 滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負(fù)荷量有關(guān)。建立間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物

19、負(fù)荷量，使滅菌工藝能夠達(dá)到相應(yīng)的效果。 藥液的微生物負(fù)荷量會(huì)隨著時(shí)間的延長而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負(fù)荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時(shí)間，以控制微生物負(fù)荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。 問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時(shí)限應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗(yàn)證的。如果最長的12小時(shí)時(shí)限已經(jīng)過驗(yàn)證，根據(jù)實(shí)際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時(shí)限縮短至8小時(shí)可不再驗(yàn)證。 原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時(shí)間如何確定？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，并對(duì)留樣作出了詳細(xì)要求，而對(duì)于原料藥則沒有

20、詳細(xì)規(guī)定，但在第十二條（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)。 原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)其對(duì)成品質(zhì)量影響的情形進(jìn)行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對(duì)原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當(dāng)留樣。檢驗(yàn)方法確認(rèn)和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的區(qū)別是什么？哪些檢驗(yàn)方法或在何種情況下，要做“檢驗(yàn)方法確認(rèn)”？我公司常年生產(chǎn)成品的檢驗(yàn)均采用藥典方法，是需要做檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，還是需要做檢驗(yàn)方法確認(rèn)？ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有明

21、確檢驗(yàn)方法確認(rèn)和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的區(qū)別，但無論是方法確認(rèn)還是驗(yàn)證，其目的都是為了確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 一般說來，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證是證明所采用的方法適合于相應(yīng)物料或產(chǎn)品檢驗(yàn)要求。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、采用新的檢驗(yàn)方法、或已有檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)變更之時(shí)需要驗(yàn)證該檢驗(yàn)方法對(duì)該物料或產(chǎn)品的適用性。 檢驗(yàn)方法的確認(rèn)是證明通過已驗(yàn)證的方法進(jìn)行產(chǎn)品測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室條件適合于該物料或產(chǎn)品檢驗(yàn)的過程。經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法或藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)收載的檢驗(yàn)方法，在實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前或當(dāng)實(shí)驗(yàn)人員或?qū)嶒?yàn)儀器發(fā)生變化后需要進(jìn)行檢驗(yàn)方法的確認(rèn)，確保該測(cè)試條件下與原先的檢驗(yàn)結(jié)果一致。 采取藥典方法，企業(yè)在第一次使用時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法確認(rèn)。但如果

22、這個(gè)法定檢驗(yàn)方法已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室成功實(shí)施了較長時(shí)間，且實(shí)施過程中未發(fā)現(xiàn)該檢驗(yàn)方法不適用，則企業(yè)不再需要進(jìn)行方法的確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有檢驗(yàn)都需要進(jìn)行確認(rèn)，一些通用的檢驗(yàn)方法如：pH值測(cè)定、干燥失重、熾灼殘?jiān)瓤筛鶕?jù)情況無需確認(rèn)。原輔料和內(nèi)包裝材料的留樣時(shí)間不超過有效期嗎？如果產(chǎn)品放行后二年已超過有效期，是不是只需留樣到有效期？關(guān)于物料的留樣，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）規(guī)定：制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥

23、用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。 原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。問題中的留樣如果超出了有效期，由于時(shí)間的原因物料性質(zhì)可能發(fā)生了變化，難以達(dá)到留樣的目的。此時(shí)，留樣的期限可以相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，即可只留樣到有效期。 有些包裝材料沒有有效期，如何進(jìn)行操作？有些原輔料也沒有有效期，只注明復(fù)驗(yàn)期是否可以？ 有效期和復(fù)驗(yàn)期的確定均依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察數(shù)據(jù)而制定。原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。 對(duì)直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料沒有有效期的情形，企業(yè)應(yīng)在供應(yīng)商審

24、計(jì)過程中關(guān)注內(nèi)包材生產(chǎn)商的穩(wěn)定性考察、留樣數(shù)據(jù)及其歷史經(jīng)驗(yàn)知識(shí)，為制定內(nèi)包材的復(fù)驗(yàn)期提供支持。必要時(shí)，可要求內(nèi)包材生產(chǎn)商對(duì)內(nèi)包材進(jìn)行相關(guān)考察，結(jié)合考察數(shù)據(jù)制定有效期或復(fù)驗(yàn)期。對(duì)于外包材，藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)心的往往是包裝的牢固程度，以及顏色、字跡等信息，包材生產(chǎn)商往往沒有更多的技術(shù)數(shù)據(jù)，企業(yè)可根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，自行設(shè)定相應(yīng)的有效期或復(fù)驗(yàn)期。 對(duì)于沒有有效期的原輔料，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料性質(zhì)、儲(chǔ)存條件、用途、使用的歷史情況來決定該物料的復(fù)驗(yàn)期。原輔料復(fù)驗(yàn)期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，也可以根據(jù)企業(yè)對(duì)物料的使用歷史經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)知識(shí)來確定。 我公司每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，結(jié)果表明工藝和產(chǎn)品都很

25、穩(wěn)定，是否還需要進(jìn)行產(chǎn)品工藝的再驗(yàn)證？產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是用來確認(rèn)工藝是否穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否適用的。做好產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，能夠使企業(yè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。 驗(yàn)證是證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗(yàn)證是證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百四十四條規(guī)定：“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。” 驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定

26、。產(chǎn)品是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證，以及再驗(yàn)證的周期確定為多少，均應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見及理由，由此確定再驗(yàn)證工作計(jì)劃進(jìn)行的時(shí)間。總之，無論產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果如何，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程均應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 對(duì)于有電子簽名日期的自動(dòng)打印記錄、圖譜，是否還需要手工簽注姓名和日期？例如HPLC系統(tǒng)，其系統(tǒng)進(jìn)入、圖譜打印均有權(quán)限控制，并經(jīng)過了確認(rèn)，該HPLC圖譜還必須手簽名嗎？如果企業(yè)的電子記錄和電子簽名系統(tǒng)均經(jīng)過了相關(guān)驗(yàn)證，能夠保證電子記錄及電子簽名的合法性和唯

27、一性，并有每次修改的記錄及安全措施。同時(shí)，企業(yè)將以上這些內(nèi)容形成了文件化的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相應(yīng)記錄，可以不需要操作人員再用手工簽注姓名和日期。但是，復(fù)核人員進(jìn)行復(fù)核時(shí)，仍應(yīng)進(jìn)行手工簽名，并簽署日期。 如果企業(yè)無法完成以上工作，無法達(dá)到電子簽名的控制要求，不能確保電子簽名的安全性和唯一性，則必須要采取手工簽名等相應(yīng)的措施。 自動(dòng)打印的記錄紙為光感性材料，過一段時(shí)間后打印內(nèi)容會(huì)變淡，甚至消失，此類原始記錄是否可復(fù)印后再一同附在批記錄中？藥品生產(chǎn)企業(yè)的記錄應(yīng)當(dāng)有一定的保存時(shí)限。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十二條規(guī)定：每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放

28、行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。 如果由于記錄形式的原因而導(dǎo)致不易保存，企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)措施達(dá)到保存期限的要求。本問題中打印內(nèi)容變淡，甚至消失，很多時(shí)候是油墨的問題，有機(jī)材質(zhì)的油墨不穩(wěn)定，其本身易氧化導(dǎo)致字跡發(fā)生變化，可以改變使用的油墨進(jìn)行打印記錄。問題中所提出的“原始記錄復(fù)印后再一同附在批記錄中”的方式也是記錄保存的一種有效控制措施。 我公司批準(zhǔn)的供應(yīng)商，印刷包材實(shí)樣/稿樣、取樣、有效期，均有獨(dú)立的文件或清單，如獨(dú)立的經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商清單，獨(dú)立的印刷

29、包材實(shí)樣、樣稿管理，獨(dú)立的取樣管理文件等。 這些內(nèi)容是否還必須在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十五條規(guī)定： 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括： （一）物料的基本信息： 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；印刷包裝材料的實(shí)樣或樣稿。 （二）取樣、檢驗(yàn)方法或相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)； （三）定性和定量的限度要求； （四）貯存條件和注意事項(xiàng)； （五）有效期或復(fù)驗(yàn)期。 藥品GMP對(duì)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行要求是為了確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可應(yīng)用性。如果這些信息均有獨(dú)立的文件或清單，形成了相應(yīng)的書面文件，并經(jīng)過了批準(zhǔn)，則企業(yè)可以在相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中參引這些文件

30、或清單，而不必再將這些文件或清單的內(nèi)容重新編寫到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之中。清潔驗(yàn)證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均未改變，還需要做再驗(yàn)證嗎？清潔驗(yàn)證的目的是證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。關(guān)鍵的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 如果影響清潔效果的任何因素都沒有發(fā)生變化，清潔驗(yàn)證能夠持續(xù)證明清潔效果得到保證，可以不需進(jìn)行再驗(yàn)證。但是，隨著生產(chǎn)批次的增加、生產(chǎn)設(shè)備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產(chǎn)條件可能會(huì)發(fā)生遷移，因此原有的清潔方法是否持續(xù)有效需要進(jìn)行重新確認(rèn)。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施定期確認(rèn)清潔的有效性，確認(rèn)清潔驗(yàn)證是否

31、保持了持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。 物料平衡計(jì)算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產(chǎn)線，在灌裝時(shí)，機(jī)器讀取的灌裝數(shù)并不十分精確，我們可否在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，一批次只計(jì)算一次可以嗎？物料平衡計(jì)算考查的就是生產(chǎn)工序的物料平衡。工藝規(guī)程應(yīng)包括生產(chǎn)操作預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度。工藝規(guī)程還應(yīng)當(dāng)包括待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。 計(jì)算物料平衡的目的是確認(rèn)每道工序沒有發(fā)生混淆、差錯(cuò)。物料平衡是否合理，能夠反映企業(yè)的生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)處理。盡管新修訂GMP沒有強(qiáng)制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)管理情況，確定哪些步驟應(yīng)當(dāng)計(jì)算