DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)課件

1、DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(U/mL)血糖(mg/dL)時 間健康人胰島素和血糖曲線 3020100789101112123456789A.M.P-細(xì)胞的胰島素分泌調(diào)節(jié)Transport andphosphorylationGlucose-6-PGlucoseGlycolysisATP (ATP/ADP)MitochondrialmetabolismGranule formationan

2、d traffickingDepolarizationCa2+InsulinKATPchannelGLUT2SulfonylureasSulfonylureareceptorGenetranscription-細(xì)胞的胰島素分泌調(diào)節(jié)Transport andGluco 葡萄糖在體內(nèi)的代謝 葡萄糖在體內(nèi)的Reaven GM et al. Diabetologia. 1977;13:201-206.P.5rOGTT試驗中的胰島素和血糖曲線IGT空腹血糖 150 mg/dL正常上限空腹血糖110-150 mg/dL正常Time (hr)Time (hr)血糖(mg/dL)血漿胰島素(U/mL)3211

3、/2001/212340036032028024020016012080150130110907050301001997 PPS早期胰島素分泌Reaven GM et al. Diabetologia.定義：糖尿?。―iabetes mellitus）是一組由遺傳及環(huán)境因素相互 作用而引起的臨床綜合征, 其特征為胰島素分泌或作用缺陷或 兩者的共同缺陷所導(dǎo)致的高血糖. 糖尿病的慢性高血糖同多種 器官特別是眼, 腎臟, 神經(jīng), 心臟以及血管的損傷, 功能紊亂和 功能衰竭相關(guān) 糖尿病定義：糖尿病（Diabetes mellitus）是一組由遺 多基因遺傳及環(huán)境因素相互作用的常見的慢性代謝病。 胰島素

4、絕對或相對不足，或靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低(受體 或受體后缺陷)。 糖、脂肪、蛋白三大代謝紊亂和繼發(fā)水電解質(zhì)代謝紊亂。 共同標(biāo)志-高血糖 嚴(yán)重并發(fā)癥：是致死、致殘的主要原因 -慢性病變：心、腦、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)慢性病變。 -急性病變：酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。 糖尿病 糖尿病Reaven GM et al. Diabetologia. 1977;13:201-206.P.8r不同糖耐量狀態(tài)個體在OGTT試驗中的血糖曲線IGT空腹血糖 150 mg/dL正常上限空腹血糖110-150 mg/dL正常Time (hr)血糖(mg/dL)01/2123400360320280240200

5、160120801997 PPSReaven GM et al. Diabetologia.糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖及微血管并發(fā)癥的關(guān)系 FPG 2hPG HbA1cDiabetes Care 1997, 20: 1183 FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖及

6、微血管并發(fā)癥的關(guān)系 FPG 糖 尿 病 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)有 糖 尿 病 癥 狀 并 且 隨 機(jī) 血 漿 葡 萄 糖 濃 度 200mg/dl (11.1mmol/l) 或 者空 腹 血 漿 葡 萄 糖 濃 度 126mg/dl 7.0mmol/l) 或 者OGTT 2 小 時 血 漿 葡 萄 糖 濃 度 200mg/dl (11.1mmol/l)American Diabetes Association, 1998需 要 在 另 一 天 對 上 述 結(jié) 果 進(jìn) 行 核 實 糖 尿 病 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)有 糖 尿 病 癥 狀 并 且 隨空 腹 血 漿 葡 萄 糖 110 mg/dl (6.1 mmo

7、l/L) 并且 126mg/dl (7.0mmol/L)= 暫 時 診 斷 為 糖 尿 病 OGTT 2 小 時 血 漿 葡 萄 糖 水 平(2hPG) 140mg/dl (7.8 mmol/L) 并 且 200mg/dl (11.1 mmol/L)= 暫 時 診 斷 為 糖 尿 病 American Diabetes Association, 1998空 腹 血 漿 葡 萄 糖 150 mg/dL正常上限空腹血糖110-150 mg/dL正常Time (hr)血糖(mg/dL)01/2123400360320280240200160120801997 PPSReaven GM et al.

8、Diabetologia.Diagnosis of DiabetesADA criteria: 1. Underestimate the prevalence of diabetes and IGT -50% of diabetes diagnosed by 2h criteria had fasting glucose 7mmol/L -70% of people with IGT had fasting glucose 6.1mmol/L 2. Identify individual with more severe hyperglycemia(USA) Diagnosis of Diab

9、etesADA cri Third National Health and Nutrition Examination Study(USA) Who do we missed if we only use ADA criteria ?Risk factor ADA d i a b e t e s I P H N o n d i a b e t i c P PAge (years) 5 7 . 8 6 2 . 4 5 3 . 7 0 . 0 0 1 0 . 0 0 1Total cholesterol (mg/dl) 2 1 6 2 3 0 2 1 5 0 . 0 1 0 . 0 0 1HDL

10、cholesterol (mg/dl) 4 1 5 1 5 1 0 . 0 0 1 N SLDL cholesterol (mg/dl) 1 3 1 1 3 9 1 3 7 N S N STG (mg/dl) 2 4 5 1 9 9 1 4 3 0 . 0 0 1 0 . 0 0 1Fasting glucose (mg/dl) 1 7 2 1 1 1 9 7 0 . 0 0 1 0 . 0 0 12-h glucose (mg/dl) 2 6 9 2 3 3 1 1 0 0 . 0 0 1 0 . 0 0 1H b A 1 c ( % ) 7 . 1 5 . 6 5 . 3 0 . 0 0

11、1 0 . 0 0 1BMI (kg/m 2 ) 3 1 . 5 2 9 . 1 2 7 . 0 0 . 0 1 0 . 0 1 Resnick et al . Diabetes Care 2000, 23(2): 176-180 Third National Health and Nu 糖尿病分型 確診糖尿病后為患者進(jìn)行病因分型是充分防治各類型糖尿病的前提。 糖尿病分型 新分型包括臨床階段及病因分型兩方面（1）臨床階段分型 指無論病因類型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制狀態(tài)可能經(jīng)過的階段： 正常血糖正常糖耐量階段 高血糖階段IGT及（或） IFG；糖尿病。 糖尿病 展中可經(jīng)過不需胰島素、為

12、代謝控制而需胰島素、為生存 而需胰導(dǎo)素三個過程。患者的血糖控制狀態(tài)可在階段間逆轉(zhuǎn)、可進(jìn)展或停止于某一 階段。 新分型包括臨床階段及病因分型兩方面臨床階段 糖尿病的分類及診斷病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類型 胰島素控制血糖 生存1型糖尿病自身免疫特發(fā)性2型糖尿病*胰島素抵抗胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病* WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）臨床階段 糖尿病的分類及診斷根據(jù)目前對糖尿病病因的認(rèn)識，將糖尿病進(jìn)行病因歸類。新分型將糖尿病分為四大類。 其中1型又分兩個亞型、2型糖尿病、其他特殊類

13、型8個亞型, 妊娠糖尿病 及以往不同之處1、取消IDDM/NIDDM2、1 2 代替I II3、取消營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿?。∕RDM）4、取消以往分型中NIDDM相應(yīng)的2型糖尿病中的肥胖與非肥胖亞型5、保留妊娠糖尿病但含義不同。新分型包含妊娠糖尿病及妊娠糖耐量降低 兩部分。 （2）病因分型根據(jù)目前對糖尿病病因的認(rèn)識，將糖尿病進(jìn)行病因歸類。新分型將糖Cumulative hazard curves for WHO 2 h glucose criteria adjusted by age, sex, and study centre The DECODE study group THE LANCET

14、Vol 354 August 21, 1999 619IGTnormaldiabetes 糖尿病新分型(WHO咨詢報告，1999)1型糖尿病(胰島細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對缺乏)A免疫介導(dǎo)性B特發(fā)性 糖尿病新分型(WHO咨詢報告，1999)1型1型糖尿病 分類免疫介導(dǎo)糖尿病 標(biāo)志有：胰島細(xì)胞自身抗體(ICA)胰島素自身抗體(IAAs)谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗體特發(fā)性糖尿病呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，及HLA無關(guān)聯(lián)* 成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥發(fā)生

15、- 發(fā)病時非肥胖- 胰島B細(xì)胞自身抗體(GAD，ICA 和/或IAA)陽性- 具有1型糖尿病易感基因1型糖尿病 分類免疫介導(dǎo)糖尿病免疫介導(dǎo)1型糖尿病指有任何自身免疫機(jī)制參及證據(jù)的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位點的某些 等位基因頻率增高或減少及其組成的單倍體型2、體液中存在針對胰島B細(xì)胞的單克隆抗體3、伴隨其他自身免疫病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰島B細(xì)胞破壞而發(fā)病。起病緩急不一，兒童多較急，成人多緩起（成人隱匿型自身免疫糖尿病LADA）免疫介導(dǎo)1型糖尿病指有任何自身免疫機(jī)制參及證據(jù)的1型糖尿病 1 型糖尿病胰島炎 1 型糖尿病 1型糖尿病的

16、自然病程 細(xì)胞 (T CELL) 自身免疫第一時相胰島素分泌消失 (IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.) 觸發(fā)因素臨床糖尿病時間-細(xì)胞體積糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎-細(xì)胞損傷100%0% 1型糖尿病的自然病程 特發(fā)性1型糖尿病指在某些人種如美國黑種人及南亞印度人所見特殊類型研究尚不多，其他種族是否存在也不明 特發(fā)性1型糖尿病指在某些人種如美國黑種人及南亞印度人所 多次攻擊和/或 細(xì)胞的再生診斷診斷診斷s兒童期青少年期成人（LADA）10 2030100 1 型糖尿病的自然病程和異質(zhì)性速發(fā)型普通型ICA +/G

17、AD+ICA -/GAD-?細(xì)胞體積 多次攻擊和/或 細(xì)胞的再生診斷診斷診斷s兒童期中國不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHO diamond Project)地區(qū)調(diào)查年份（年）發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾19

18、89-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (漢族) 1.26(維吾爾族),朱禧星主編中國不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHO diamond中國1型糖尿病發(fā)病率的地區(qū)差異中國1型糖尿病發(fā)病率的地區(qū)差異1型糖尿病的全球流行情況（發(fā)病率）1型糖尿病的全球流行情況（發(fā)病率） 亞洲1型糖尿病流行情況 亞洲1型糖尿病流行情況1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 遺傳家族性如前所述，對TPYE1的單卵雙胞胎隨訪，發(fā)病一致率為30-50%資料顯示父親是

19、TYPE1對子孫后代的影響比母親更為顯著對于TYPE1的遺傳學(xué)研究顯示，TYPE1是多基因、多因素的共同結(jié)果迄今發(fā)現(xiàn)及TYPE1發(fā)病有關(guān)的基因位點共17個（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色體上我們相信，我們有能力去發(fā)現(xiàn)那些數(shù)量有限的候選基因，以測定特殊的等位基因與疾病易感性的關(guān)聯(lián)家族遺傳的顯著性比2型糖尿病弱1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 遺傳家族性如前所述，對TPYE1的單 1型糖尿病的遺傳學(xué)研究概況IDDM1：HLA DRB1，DQB1，DQA1 35-47% 影響力；相對風(fēng)險率10IDDM2: 胰島素基因區(qū) 9% 影響力；相對風(fēng)險率2-4IDDM3-18: 2-139% 影響力相互作

20、用: IDDM1 X IDDM2; IDDM4 X IDDM4 1型糖尿病的遺傳學(xué)研究概況IDDM1：HLA DRB 1型糖尿病的環(huán)境因素研究概況飲食 牛奶 母乳 VIT D 魚肝油硝酸鹽/亞硝胺病毒 腸病毒 社會交往免疫其他 母親年齡 出生順序 1型糖尿病的環(huán)境因素研究概況飲食病毒2. 2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足及以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗2. 2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足及以胰島細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗: 2型糖尿病 胰島素抵抗細(xì)胞缺陷細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗: 2型糖尿病 胰島素抵抗細(xì)胞缺陷 -細(xì)胞功能及胰島素敏感性之間的關(guān)系DI（Disposition In

21、dex)=Si x AIRG -細(xì)胞功能及胰島素敏感性之間的關(guān)系DPercentile lines for the relationship between insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIRglucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)-細(xì)胞功能和胰島素敏感性隨年齡減退Percentile lines for the relatReav

22、en GM et al. Diabetologia. 1977;13:201-206.P.38rOGTT試驗中的胰島素和血糖曲線IGT空腹血糖 150 mg/dL正常上限空腹血糖110-150 mg/dL正常Time (hr)Time (hr)血糖(mg/dL)血漿胰島素(U/mL)3211/2001/212340036032028024020016012080150130110907050301001997 PPS早期胰島素分泌Reaven GM et al. Diabetologia. 2型糖尿病中的胰島素抵抗和胰島素缺乏 胰島素曲線下面積 OGTT中2小時血糖 MODY3 2型糖尿病中的

23、胰島素抵抗和胰島素缺乏Distribution by Metabolic Status Among Converters to Type 2 DiabetesBoth (54%)Insulin-resistant; good insulin secretion (28.7%)Neither (1.5%)Low insulin secretion; insulin-sensitive(15.9%)(n=195)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980. Follow up: 7 yearDistribution by Metabolic Stat -c

24、ell 缺陷 (第一時相胰島素分泌減少 ) 和糖耐量的轉(zhuǎn)歸 -(五年隨訪)Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794N=48N=31N=17 -cell 缺陷 (第一時相胰島素分泌減少 ) Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001AIRAIR 第一時相胰島素分泌減少 預(yù)測IGT/糖尿病的發(fā)生 N=254N=145Weyer Diabetes Care 24:89-94, Stephen ORahilly, BMJ 1997;314:955 (29March) Stephen ORahilModified formORahilly BMJ 1997

25、;314:955 Type 2 diabetes-The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistance肥胖 /胰島素抵抗非肥胖/胰島素敏感MODYAge早發(fā)糖尿病衰老Modified formORahilly BMJ 1992型糖尿病占糖尿病群體中之大宗，是分類中定義上最不明確的一個類型。從定義上看，2型糖尿病可以胰島素抵抗為主伴胰島素不足至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，提示2型糖尿病仍是一種異質(zhì)情況

26、，今后仍可能有患者陸續(xù)從2型范圍中分出歸入其他類型。2型糖尿病多于成年尤其是45歲以上起病，多數(shù)起病緩慢，半數(shù)以上無任何癥狀，由健康普查發(fā)現(xiàn)。由發(fā)現(xiàn)時慢性并發(fā)癥的檢出情況看，確診時已可有510年患者多數(shù)無需依賴胰島素而達(dá)到代謝控制或賴以生存，但誘因下可發(fā)生酮癥?；颊呖砂槿矸逝旨绑w脂分配異常（腹型肥胖）。常有家族史，但遺傳因素參及的方式及性質(zhì)復(fù)雜，尚需研究。2型糖尿病占糖尿病群體中之大宗，是分類中定義上最不明確的一個中國糖尿病流行病學(xué)資料全國糖尿病研究協(xié)作組, 中華內(nèi)科雜志, 1981; 20:678全國糖尿病防治協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1997; 36:384# 向紅丁等,中國糖尿病雜志, 1

27、998; 6:13112.83.201234198019941996%#*患 病 率*中國糖尿病流行病學(xué)資料12.83.2012341980199UKPDS: Progressive Deterioration in b-Cell Function Over TimeHolman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.-12-10-8-6-4-20246020406080100Years from diagnosisb-Cellfunction (%)C1999 PPSUKPDS: Progressive Deteriorati

28、 空 空腹血糖2-42-4 yr5-7 yr8-10 yr10 yr2-4 yr5-7 yr8-10 yr10 yr FG -細(xì)胞功能及糖尿病的進(jìn)程相關(guān) Belfast 飲食控制研究 空 空腹血糖2-42-4 yr5-7 yr8-1胰島素抵抗胰島素分泌 餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病2型糖尿病的自然病程糖尿病發(fā)生遺傳、營養(yǎng)遺傳, 營養(yǎng) , 肥胖體力活動減少Aging衰老, 遺傳, 葡萄糖毒性 Autoimmune胰島素抵抗胰島素分泌 餐后血糖空腹血糖 I713191101622Rad 4Wolframs S

29、yndrome 10q2551117*HNF1b (MODY5) Insulin Kir6.2 Glucagon Receptor 11q22-23Sulfonylurea Receptor *GCK (MODY2)*IPF1 (MODY4)Insulin Receptor GlycogenSynthase 1q21-247q21281420NeuroD1 (MODY6) IRS-1 b3-AdrenergicReceptor*HNF4a (MODY1)Calpain 1020p1220q12-1391521Frataxin 3PPARg 15q153q2712186PC-1 *HNF1a(M

30、ODY3)12q1512q24X*Shc Lamin A/C IRS-4 IRS-2p85Leptin ReceptorLeptinHKIISERCA3 PP1GGIP ReceptorFABPA3243GMitochondrial DNA* 糖尿病相關(guān)基因713191101622Rad 4Wolframs Syn Insulin receptor substrate 1(IRS-1) Leptin Leptin receptor gene Glycogen synthase Glycoprotein PC-1gene3-andrenergic receptor geneCalpain 10

31、geneHormone sensitive lipase genePeroxisome proliferator-activated receptors-(PPARG) Candidate gene-Insulin resistance(increase susceptibility) Insulin receptor substrate 1(DM診斷與分型紀(jì)力農(nóng)課件 Insulin gene(INS): Insulin receptor gene(IR) LAMA A/C Peroxisome proliferator-activated receptors-(PPARG) rare Dia

32、betic mutation-Insulin resistance( causal ) Insulin gene(INS): rare I. Barroso, NATURE ,402 , 23/30 ,1999 PPAR基因突變的臨床表現(xiàn)I. Barroso, NATURE ,402 , 23/3 Insulin receptor substrate 1(IRS-1) Leptin Leptin receptor gene Glycogen synthase Glycoprotein PC-1gene3-andrenergic receptor geneCalpain 10 geneHormo

33、ne sensitive lipase genePeroxisome proliferator-activated receptors-(PPARG) Candidate gene-Insulin resistance(increase susceptibility) Insulin receptor substrate 1(PPAR Pro12Ala 多態(tài)性及2型糖尿病相關(guān)性的匯萃分析PPAR Pro12Ala 多態(tài)性及2型糖尿病相關(guān)性的匯 PPAR Pro12Ala 多態(tài)性的功能學(xué)研究 Ala 攜帶者的敏感性增高，特別是在肥胖者中Ala 攜帶在胰島素的刺激下游離脂肪酸減少更明顯PPAR 基

34、因調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的能力減少PPAR +/-轉(zhuǎn)基因動物胰島素敏感性更高，抵抗高脂飲 食所誘導(dǎo)的胰島素抵抗PPAR Ala頻率 ：白人12%；印第安人10%；日本4% 中國1% PPAR Pro12A 糖尿病基因研究的現(xiàn)狀沒有一個基因可以解釋多數(shù)2型糖尿病的遺傳易感性及群體中胰島素抵抗相關(guān)的基因變異不能明確預(yù)測糖尿病發(fā)病的危險性3. 在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起明確作用的糖尿病基因多數(shù)與-cell 功能相關(guān) 糖尿病基因研究的現(xiàn)狀沒有一個基因可以解釋多數(shù)2型糖細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗: 2型糖尿病 胰島素抵抗細(xì)胞缺陷MODY IPF1 V393I ?LADA樣 LADA樣PPAR 多態(tài)性 IR 突變 Calpai

35、n 10細(xì)胞缺陷和胰島素抵抗: 2型糖尿病 胰島素抵抗細(xì)胞缺陷M Positional Cloning in pre-genomic era*A AT TG GG GT TC CT TC CA AC CT TG GC TA AA AC CC CG GT TG GT TPhysical mappingFamily studiesChromosomeinterval CandidategenesCandidategenesLarge-insert clonesTranscript mappingGene sequencingGenetic mappingSchuler et al. Science

36、, 1996, 274, 540Functional study Positional Cloning in pr Positional Cloning with genomic sequence available*A AT TG GG GT TC CT TC CA AC CT TG GC TA AA AC CC CG GT TG GT TSequencingFamily studiesChromosomeinterval CandidategenesCandidategenesGenome sequenceFunctional analysisGene sequencingGenetic

37、mappingFunctional study Positional Cloning with Candidate gene or whole genome association studyA AT TG GG GT TC CT TC CA AC CT TG GC TA AA AC CC CG GT TG GT TSequencingChromosomesl CandidategenesSNPs+association study Genome sequenceGene chipsGene sequencingFunctional study Candidate gene or wholAu

38、tosomesPopulFamAff1234567810111214151820UK/IR8432.2q22p21q23FNLND4782.2p24q14q11STARR1702.4q37p14q21PIMA2642.5q22q22q23GNNID3622.5p23q12q15SWED8302.8p11ASHK2232.8q34q11FRNCH1433.0q22q27S. ANT 324.4q22q25BOTN 264.6q24AMISH 165.2q22q12UTAH 196.3q22Schematic Summary of Genome Scan ResultsAutosomesPopul

39、FamAff1234567810 基因組掃描進(jìn)展的總結(jié) 1. 僅幾個位點得到了重復(fù)2. 有一些位點可能是假陽性3. 如何找到確定位點內(nèi)的糖尿病基因在復(fù)雜遺傳病 中還沒有成功的先例 基因組掃描進(jìn)展的總結(jié) 1. 僅幾個基因組掃描結(jié)果間缺乏一致性的原因 檢驗效率低，連鎖信號弱 人群混雜 遺傳和環(huán)境因素的異質(zhì)性 遺傳因素的作用被高估了 基因組掃描結(jié)果間缺乏一致性的原因 2型糖尿病發(fā)生的脂毒性假說 Unger , Diabetes 1995;44:863-870 2型糖尿病發(fā)生的脂毒性假說 Unger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:31936Unger, Annu. Rev. Me

40、d. 2002. 5胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 All other causes2型糖尿病的死因(Verona Diabetes Study; De Marco et al, Diabetes Care 22:756, 1999) 27.3Digestivediseases8.3Respiratorydiseases4.

41、47.4CAD39.8MalignanciesDiabetes12.7N=7148, 10-yr follow-up (1986-1995) All other causes2型糖尿病的死因 腹型肥胖 致動脈粥樣硬化的血脂異常 TG升高 sLDL升高 低HDL-C 高血壓 胰島素抵抗(糖耐量異常) 促血栓狀態(tài) 促炎癥狀態(tài)Expert panel. JAMA, 2001; 285(19):2486-2497代謝綜合征的一般特征Expert panel. JAMA, 2001; 285( 胰島素抵抗綜合癥 血脂異常 心血管病高血壓病 中心性肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗高 尿酸微量白蛋白尿2型糖尿病

42、胰島素抵抗綜合癥 2型糖尿病的自然病程遺傳易感性環(huán)境因素Factors:營養(yǎng)肥胖體力活動減少IGT高血糖糖尿病發(fā)生 并發(fā)癥 殘廢 死亡胰島素抵抗高胰島素血癥HDL-CTG動脈粥樣硬化高血糖高血壓微血管病變失明腎衰冠心病截肢2型糖尿病的自然病程遺傳易感性環(huán)境因素Factors:營養(yǎng)肥N Engl J Med, Vol. 347, No. 17O ctober 24, 2002 Natural History of Type 2 diabetesN Engl J Med, Vol. 347, No. 17 1型 2型占DM% 90%DM共顯率 90%HLA 高度相關(guān) 不相關(guān)發(fā)病年齡 40歲，峰60-65歲起病方式 急驟，少數(shù)緩慢 隱襲，常無癥狀，但乏力，易感染體型 正?；蛳?80%超重或肥胖酮癥酸中毒 常見 少