NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀課件

1、目 錄臨床開發(fā)四個階段NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果總結(jié)1NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022目 錄臨床開發(fā)四個階段1NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10四個臨床開發(fā)階段臨床階段定義I期藥物用于人類的第一階段試驗(yàn)，包括劑量、安全性和早期療效的信息(20 80名受試患者*)II期藥物在某一特定疾病中的療效和安全性的后續(xù)研究(100 300名受試患者*)III期將某種藥物與現(xiàn)有最佳治療方案之間進(jìn)行比較，從而確認(rèn)其療效與安全性的大型研究；往往用于藥物審批(1000 3000名受試患者*)IV期在獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)后

2、，為了收集關(guān)于藥物風(fēng)險和獲益的更多的信息而開展的試驗(yàn)(數(shù)千受試患者*)*此處所列患者數(shù)總體上適用于所有臨床研究，但NHL和CLL臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)可能與上述數(shù)字有所不同。ClinicalT. Understanding Clinical Trials. /ct2/info/understand, Accessed October 25, 2010.2NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022四個臨床開發(fā)階段臨床階段定義I期藥物用于人類的第一階段試驗(yàn)，NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果3NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022N

3、HL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群3NHL和CLL臨床NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果4NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群4NHL和CLL臨床設(shè)定患者人群有益性原則必須選擇那些有可能從該研究性方案中獲益的患者參加臨床試驗(yàn)；代表性原則該研究人群中取得的結(jié)論應(yīng)當(dāng)能適用于其所代表的日常臨床實(shí)踐中的更廣大的患者人群；Chin R, Lee BY. Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, The Nethe

4、rlands: Academic Press; 2008: 3-16.National Cancer Institute. Cancer Clinical Trials: The In-Depth Program. /clincaltrials/education/in-depth-program/page4, Accessed October 14, 2010. 5NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022設(shè)定患者人群有益性原則必須選擇那些有可能從該研究性方案中獲NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果6NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10

5、/3/2022NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群6NHL和CLL臨床配置對照組別大多數(shù)III期臨床試驗(yàn)和部分II期臨床試驗(yàn)都是對照研究，試驗(yàn)藥物或治療方案將與對照進(jìn)行比較。常用的對照組包括安慰劑對照在被研究的疾病不存在有效治療方案時一般采用安慰劑作為對照出于倫理學(xué)上的考慮，在腫瘤臨床試驗(yàn)中很少采用安慰劑作為對照標(biāo)準(zhǔn)治療對照標(biāo)準(zhǔn)治療就是指在研究設(shè)計階段，該研究疾病最廣泛使用且被認(rèn)為有效的治療手段值得注意的是，由于有些臨床試驗(yàn)耗時數(shù)年才能完成，以至于在該研究結(jié)果發(fā)表時，標(biāo)準(zhǔn)治療的方案可能已經(jīng)不再盛行（被代替或更新）ClinicalT. Understanding Clinical Trial

6、s. /ct2/info/understand, Accessed October 25, 2010.7NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022配置對照組別大多數(shù)III期臨床試驗(yàn)和部分II期臨床試驗(yàn)都是對NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果8NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群8NHL和CLL臨床主要和次要終點(diǎn)的選擇主要終點(diǎn)：最重要的臨床獲益的評估指標(biāo)。主要終點(diǎn)的選擇會影響到該試驗(yàn)需要入組的患者數(shù)，必須在試驗(yàn)啟動之前確定主要終點(diǎn)。在選擇主要終點(diǎn)時需要考慮的因素有該疾病該患者群中，對指

7、導(dǎo)臨床治療決策最具意義的獲益評估指標(biāo)是什么？部分終點(diǎn)指標(biāo)需要更長的隨訪時間，該臨床試驗(yàn)?zāi)芊裨谝粋€合理的時間框架內(nèi)實(shí)施？部分終點(diǎn)指標(biāo)需要更多的樣本量來體現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)的顯著性，該臨床試驗(yàn)?zāi)芊袢虢M足夠多的患者？次要終點(diǎn)：該臨床試驗(yàn)中具有潛在價值的其他療效信息。在開始試驗(yàn)之前即確定次要終點(diǎn)能夠提高對于此類終點(diǎn)的統(tǒng)計學(xué)分析的有效性。ClinicalT. Understanding Clinical Trials. /ct2/info/understand, Accessed October 25, 2010.Brenner DE. Cancer prevention: chemoprevention. In

8、: DeVita VT Jr. et al, Cancer Principles & Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008: 609-635Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation. 2007; 115: 1164-1169 Chin R, Lee BY. Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, T

9、he Netherlands: Academic Press; 2008: 3-16.Lebwochi D, et al. Progression-free survival: gaining on overall survival as a gold standard and accelerating drug development. Cancer J. 2008; 15: 386-3949NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022主要和次要終點(diǎn)的選擇主要終點(diǎn)：最重要的臨床獲益的評估指標(biāo)。常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：OS終點(diǎn)總生存 (OS)定義從隨機(jī)化*開始直至任何原因?qū)е碌乃劳鰞?yōu)點(diǎn)

10、廣為接受的直接獲益指標(biāo)衡量方法簡單且精確不足要求試驗(yàn)樣本量大，需要更長的隨訪時間才能體現(xiàn)出組間差異容易受到跨組和后續(xù)治療的影響包含與癌癥無關(guān)的死亡* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et

11、 al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.10NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：OS終點(diǎn)總生存 (OS)定義從隨常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：PFS/TTP* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and

12、 Biologics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.終點(diǎn)無進(jìn)展生存 (PFS)至進(jìn)展時間 (TTP)定義從隨機(jī)化*開始直至疾病進(jìn)展或死亡從隨機(jī)化*開始直至客觀腫瘤進(jìn)展；不包括死亡優(yōu)點(diǎn)與OS相比，對樣本量和隨訪時間的要求較小包括疾病穩(wěn)定(SD)在內(nèi)不受跨組或后續(xù)治療的影響總體上基于客觀和定量的評估

13、不足在某些治療方案中不能作為生存的有效替代指標(biāo)無法精確衡量(受主觀因素影響)不同試驗(yàn)中的定義可能存在差別需要頻繁接受影像學(xué)或其他檢查要在各治療組的檢查時間上作出平衡11NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：PFS/TTP* 并非所有試驗(yàn)都常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足TTF：TTF* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biolo

14、gics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.終點(diǎn)至失敗時間 (TTF)定義從隨機(jī)化*開始直至治療終止(由于進(jìn)展、毒性或死亡等原因)優(yōu)點(diǎn)常用于潛在治療毒性與疾病進(jìn)展一樣嚴(yán)重的情況(例如異體干細(xì)胞移植)不足無法有效區(qū)別療效與其他因素，例如治療毒性12NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨

15、床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足TTF：TTF* 并非所有試驗(yàn)都是常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：EFS* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteri

16、a for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.終點(diǎn)無事件生存 (EFS)定義從隨機(jī)化*開始直至疾病進(jìn)展、死亡或任何原因?qū)е碌闹委熃K止(例如毒性、患者意愿或在未進(jìn)展時即啟用了新的治療方案)優(yōu)點(diǎn)與PFS類似；但在評估高毒性治療方案時更有用不足啟用下一步治療方案受主觀影響；監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般不推薦這一指標(biāo)，因?yàn)樗旌狭睡熜А⒍拘砸约盎颊咄顺龅囊蛩?3NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：EFS* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：TTNT* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，

17、一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.終點(diǎn)至下一治療時間

18、 (TTNT)定義從第一治療方案結(jié)束至啟用下一治療方案的時間優(yōu)點(diǎn)對于無法治愈的疾病而言，這一指標(biāo)對患者具有一定的意義不足很少用作主要終點(diǎn)受行醫(yī)實(shí)踐的范式影響較大14NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：TTNT* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：ORR/DoR* 并非所有試驗(yàn)都是隨機(jī)試驗(yàn)。在非隨機(jī)試驗(yàn)中，一般采用研究入組時間作為計時起點(diǎn)。US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biolog

19、ics. Rockville, MD: US FDA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.終點(diǎn)總應(yīng)答率 (ORR)應(yīng)答持續(xù)時間 (DoR)定義腫瘤負(fù)荷降低至預(yù)先制定的閾值以下的患者百分比從記錄到腫瘤應(yīng)答開始直至疾病進(jìn)展的時間優(yōu)點(diǎn)在單治療組實(shí)驗(yàn)中也可以評估需要的樣本量小，并且相比生存試驗(yàn)而言可以更早進(jìn)行評估療效與藥物具有直接相關(guān)性，而與自然病程無關(guān)

20、不足對于藥物活性而言不是一個非常全面的評估指標(biāo)15NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022常見臨床終點(diǎn)及其優(yōu)點(diǎn)與不足：ORR/DoR* 并非所有試驗(yàn)都PFS作為慢性或惰性腫瘤的有效終點(diǎn)OS在腫瘤臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為是主要終點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。在所有臨床終點(diǎn)指標(biāo)中，OS是定義最清晰，最不受研究者主觀影響的指標(biāo)；然而在增長緩慢的惡性腫瘤(例如淋巴瘤)的臨床試驗(yàn)背景下，OS可能不是最合適的方案基于上述考慮，PFS成為了惰性淋巴瘤的一個首選主要終點(diǎn)PFS在臨床上能夠有效反映腫瘤生長PFS需要的樣本量較少，隨訪時間也比OS短，因此能快速完成研究PFS不會受到后續(xù)治療方案的影響PFS是如FDA和EMA(歐洲藥

21、監(jiān)局)這樣的嚴(yán)格管理機(jī)構(gòu)認(rèn)可的主要終點(diǎn)Lebwochi D, et al. Progression-free survival: gaining on overall survival as a gold standard and accelerating drug development. Cancer J. 2008; 15: 386394US FDA. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics. Rockville, MD: US F

22、DA, US Dept of Health and Human Services; 2007.Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586.Pazdur R. Endpoints for assessing drug activity in clinical trials. The Oncologist. 2008; 13 (suppl 2): 19-21.Solal-Celigny P, et al. Follicular lymphoma

23、 international prognostic index. Blood. 2004; 104: 1258-1265.16NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022PFS作為慢性或惰性腫瘤的有效終點(diǎn)OS在腫瘤臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)NHL和CLL的療效評估存在研究者的主觀偏倚，在這類臨床試驗(yàn)中涉及影像學(xué)結(jié)果的終點(diǎn)，例如PFS，往往采用獨(dú)立評估委員會來盡可能避免偏倚。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J

24、Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-125317NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)NHL和CLL的療效評估存在研究者的主觀終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：CR療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)完全緩解(CR)體檢正常正常

25、癥狀無無淋巴結(jié)正常(治療前最大直徑1.5cm的淋巴結(jié)治療后1.5cm；治療前1.1-1.5cm的淋巴結(jié)治療后1cm)或SPD減少超過75%如PET陰性則允許存在淋巴結(jié)腫塊；如果未PET掃描或初始PET陰性，則定義為治療前最大直徑1.5cm的淋巴結(jié)治療后1.5cm；治療前1cm的淋巴結(jié)治療后1cm脾臟如果治療前肥大，則治療后必須縮??；脾臟必不可觸及如果治療前肥大，則治療后必須縮?。黄⑴K必不可觸及骨髓如在治療前已受累，則治療后必須活檢陰性如在治療前已受累，則治療后必須活檢陰性；如果形態(tài)學(xué)無法確認(rèn)，則必須免疫組化陰性Cheson BD, et al. Revised response criteri

26、a for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-1253SPD = 最大直徑乘積之和18NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：CR療效終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估

27、：CRu療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)未確認(rèn)的完全緩解(CRu)與CR類似，但滿足以下1項(xiàng)條件殘余淋巴結(jié)腫塊1.5cm同時SPD減少75%骨髓情況無法確定移除此類別Cheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymp

28、homas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-1253SPD = 最大直徑乘積之和19NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：CRu療終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：PRCheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop to standa

29、rdize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-1253SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)部分緩解(PR)淋巴結(jié)6個最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊的SPD減少50%其他淋巴結(jié)大小并未增大6個最大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)腫塊的SPD減少50%其他淋巴結(jié)大小并未增大肝、脾體積未增大結(jié)節(jié)必須縮小50%體積未增大結(jié)節(jié)必須縮小50%其他臟器非可測量的疾病非可測量的疾病骨髓非可測量的疾?。蝗魹殛栃詣t必須明確細(xì)胞類型非可測量的疾??；若為陽性則

30、必須明確細(xì)胞類型其他無新病灶無新病灶若治療前PET掃描陽性，則治療后仍有1處既往受累位點(diǎn)陽性CT標(biāo)準(zhǔn)僅用于FDG高親和性疾病20NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：PRCh終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：PDCheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop t

31、o standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol. 1999; 17: 1244-1253SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)疾病進(jìn)展(PD)淋巴結(jié)任意既往異常淋巴結(jié)SPD較其最小值時增加50%任意既往異常淋巴結(jié)或其他病灶(如脾、肝)的SPD或直徑增加50%任意既往確診1cm的淋巴結(jié)體積增加50%其他出現(xiàn)任意新病灶出現(xiàn)任意1.5cm的新病灶若為FDG高親和性疾病，或治療前為PET陽性，則病灶也應(yīng)為PET陽性21NHL和CLL臨床治

32、療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：PDCh終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：SDCheson BD, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 579-586. Cheson BD, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol.

33、1999; 17: 1244-1253SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)(2007年更新)疾病穩(wěn)定(SD)所有其它所有其它若FDG高親和，則既往病灶應(yīng)為PET陽性，且無新病灶若無治療前PET檢查或治療前PET陰性，則治療后CT檢查中既往病灶的體積應(yīng)無改變22NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn) NHL臨床試驗(yàn)中的療效評估：SDCh終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床試驗(yàn)中的療效評估：CRHallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of ch

34、ronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-5456.Cheson BD, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocyti

35、c leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996; 87: 4990-4997NCI-WG = NCI資助的工作組；IW-CLL = 國際CLL工作組；SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新 (2008年)完全緩解 (CR)體檢正常正常癥狀無無淋巴細(xì)胞 (x 109/L)41.5血小板 (x 109/L)100100血紅蛋白(Hb, g/dL)11(未輸血)11(未輸血或需要外源性促紅細(xì)胞生成素)骨髓淋巴細(xì)胞比例30%，無結(jié)節(jié)細(xì)胞正

36、常；1.5淋巴細(xì)胞自基線減少50%自基線減少50%血小板 (x 109/L)100100或自基線增加50%血紅蛋白 (g/dL)11或改善50%11或自基線增加50%24NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床試驗(yàn)中的療效評估： PRHa終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床試驗(yàn)中的療效評估Hallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Ch

37、ronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-5456.Cheson BD, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996; 8

38、7: 4990-4997NCI-WG = NCI資助的工作組；IW-CLL = 國際CLL工作組；SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)疾病進(jìn)展 (PD)滿足下述至少一項(xiàng)體檢(淋巴結(jié)/肝脾)增大50%或新發(fā)增大50%循環(huán)淋巴細(xì)胞增多50%自基線增多50%其他Richter綜合征Richter綜合征；因CLL導(dǎo)致的細(xì)胞減少出現(xiàn)25NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床試驗(yàn)中的療效評估Hallek終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床試驗(yàn)中的療效評估： SDHallek M, et

39、al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-5456.Cheson BD, et al. National Cancer Institute-spons

40、ored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996; 87: 4990-4997NCI-WG = NCI資助的工作組；IW-CLL = 國際CLL工作組；SPD = 最大直徑乘積之和；FDG = 18氟脫氧葡萄糖療效分類1999年NCI-WG標(biāo)準(zhǔn)IW-CLL更新(2008年)疾病穩(wěn)定(SD)所有其它非CR或PR，也非PD26NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)CLL臨床

41、試驗(yàn)中的療效評估： SDHa終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)血液科/腫瘤科臨床試驗(yàn)中的毒性評估標(biāo)準(zhǔn)為了將臨床試驗(yàn)中的不良事件報告標(biāo)準(zhǔn)化，NCI頒布了不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)。根據(jù)NCI-CTCAE，不良事件的嚴(yán)重程度被分為15級，其一般描述符合如下定義。血液科或腫瘤科臨床試驗(yàn)中的常見不良事件及分級見下頁等級嚴(yán)重程度1輕度，無癥狀或癥狀輕微，無需治療干預(yù)2中等，需要最小化的治療，日?；顒邮艿揭欢ň窒?嚴(yán)重但不危及生命，需要入院治療，患者自理能力受限4危及生命，迫切需要治療干預(yù)5因不良事件導(dǎo)致死亡27NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022終點(diǎn)的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)血液科/腫瘤科臨床試驗(yàn)中

42、的毒性評估標(biāo)準(zhǔn)NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果28NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群28NHL和CLL臨實(shí)施臨床研究在患者人群、治療方案以及研究終點(diǎn)明確定義之后，研究設(shè)計尚未全部完成。在NHL和CLL的III期以及部分II期試驗(yàn)中，患者人群還需進(jìn)行隨機(jī)化和分層。臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)是科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)化、以及充分對照的試驗(yàn)。Chin R, Lee BY. Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, The Net

43、herlands: Academic Press; 2008: 3-16.National Cancer Institute. Cancer Clinical Trials: The In-Depth Program. /clincaltrials/education/in-depth-program/page4, Accessed October 14, 2010. 29NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022實(shí)施臨床研究在患者人群、治療方案以及研究終點(diǎn)明確定義之后，研實(shí)施臨床研究定義目的隨機(jī)化患者被隨機(jī)分入一個試驗(yàn)治療組(實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M)減少研究者和樣本偏倚分層患者根據(jù)能夠影響試驗(yàn)

44、結(jié)局的一些特征(例如疾病的嚴(yán)重性)進(jìn)行排序建立一些預(yù)后相似的隨機(jī)亞組允許研究者檢驗(yàn)治療方案在患者亞組中的療效Chin R, Lee BY. Principles and Practice of Clinical Trial Medicine. Amsterdam, The Netherlands: Academic Press; 2008: 3-16.National Cancer Institute. Cancer Clinical Trials: The In-Depth Program. /clincaltrials/education/in-depth-program/page4, A

45、ccessed October 14, 2010. 30NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022實(shí)施臨床研究定義目的隨機(jī)化患者被隨機(jī)分入一個試驗(yàn)治療組(實(shí)驗(yàn)NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群配置對照組別選擇研究終點(diǎn)實(shí)施臨床研究分析研究結(jié)果31NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022NHL和CLL的臨床試驗(yàn)設(shè)計設(shè)定患者人群31NHL和CLL臨分析研究結(jié)果將臨床試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)與預(yù)期結(jié)果進(jìn)行比較，統(tǒng)計學(xué)家就可以確定這些數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)顯著性即該結(jié)果是否能夠代表真實(shí)存在的差異，而不是一種僅僅概率性產(chǎn)生的不同。下列術(shù)語常用來解讀NHL和CLL臨床試驗(yàn)中的結(jié)果：檢驗(yàn)效能（power）p

46、值可信區(qū)間（CI）風(fēng)險比(HR)中位值回歸分析Kaplan-Meier曲線Bland M. An Introduction to Medical Statistics. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University Press; 2000.Bandolier. What are confidence intervals and p-values? http:/www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf, accessed February 24,2

47、011.32NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022分析研究結(jié)果將臨床試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)與預(yù)期結(jié)果進(jìn)行比較，統(tǒng)計學(xué)家分析研究結(jié)果：檢驗(yàn)效能(power)特定規(guī)模的臨床試驗(yàn)獲得具有統(tǒng)計學(xué)顯著性結(jié)果的概率。試驗(yàn)入組的患者越多，從研究組和對照組之間檢驗(yàn)出差異的效能就越大。Bland M. An Introduction to Medical Statistics. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University Press; 2000.Bandolier. What are confidence intervals and p-values? http:/www.me

48、dicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf, accessed February 24,2011.33NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022分析研究結(jié)果：檢驗(yàn)效能(power)特定規(guī)模的臨床試驗(yàn)獲得具分析研究結(jié)果: P值臨床試驗(yàn)中所得的結(jié)果不是因?yàn)殡S機(jī)偶然而是因?yàn)檠芯拷M和對照組之間真實(shí)存在的差異的概率。一般臨床試驗(yàn)所使用的判斷統(tǒng)計學(xué)顯著性p值上限為0.05。Bland M. An Introduction to Medical Statistics. 3rd ed. Oxford

49、, UK: Oxford University Press; 2000.Bandolier. What are confidence intervals and p-values? http:/www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf, accessed February 24,2011.34NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022分析研究結(jié)果: P值臨床試驗(yàn)中所得的結(jié)果不是因?yàn)殡S機(jī)偶然而是分析研究結(jié)果：可信區(qū)間(CI)研究參數(shù)的真實(shí)值可能落于的數(shù)值區(qū)間，這一區(qū)間與概

50、率水平相關(guān)，一般是95%，常寫作“95%CI”。這意味著研究者有95%的把握真實(shí)值會落于這樣一個數(shù)值區(qū)間內(nèi)。這個數(shù)值區(qū)間的寬窄可以從一定程度上反應(yīng)研究結(jié)果的精確性。Bland M. An Introduction to Medical Statistics. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford University Press; 2000.Bandolier. What are confidence intervals and p-values? http:/www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf, accessed February 24,2011.35NHL和CLL臨床治療終點(diǎn)解讀10/3/2022分析研究結(jié)果：可信區(qū)間(CI)研究參數(shù)的真實(shí)值可能落于的數(shù)值分析研究結(jié)果：風(fēng)險比(HR)某試驗(yàn)組相對另一個試驗(yàn)組在整個試驗(yàn)階段及其后續(xù)隨訪過程中發(fā)生某一事件(例如疾病進(jìn)展)的相對風(fēng)險。HR等于1表示兩個試驗(yàn)組的風(fēng)險一樣，HR1則表示風(fēng)險增加。(1-HR)/ HR 這個公式可以用來計算某個療效指標(biāo)的總體改善程度例如：如果PFS的HR為0.