MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅培訓(xùn)課件

1、MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅【適應(yīng)癥】 Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-2和高危的 初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型，慢性粒-單核細(xì)胞白血病 。中國國家食品藥品監(jiān)督管理局，2008年9月28日FDA/sFDA對(duì)達(dá)珂治療推薦【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndrom

2、es (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocy

3、tic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. FDA, May 2006 2MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅【適應(yīng)癥】 FDA/sFDA對(duì)達(dá)珂治療推薦【 IndicatIPSS分型與預(yù)后危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度分組評(píng)分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時(shí)間,年中位生存時(shí)間，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4預(yù)后參數(shù)00.51.01.

4、52.0骨髓原始細(xì)胞 （%）5%5-10%11-20%21-30%染色體核型*良好中間不良血細(xì)胞減少#0 1 系2 3 系 注: *預(yù)后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; （70%）* 預(yù)后不良核型:復(fù)雜核型異常( 3種異常) , 7號(hào)染色體異常; （16%）*預(yù)后中間核型: 除上述2類以外的其他核型異常（14%）(處于“復(fù)雜”核型者除具有其它異常外，大多數(shù)都存在染色體5或7的異常)#血細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血紅蛋白 10g/dL2013 NCCN指南3MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅IPSS分型與預(yù)后危險(xiǎn)度評(píng)分危險(xiǎn)度評(píng)分進(jìn)

5、展為AML比率25現(xiàn)階段MDS的治療目標(biāo)國際工作組（IWG）推薦，針對(duì)不同危險(xiǎn)度MDS患者，治療目標(biāo)不同Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Blood. 2006; 108(2):419-425.支持治療免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺）免疫抑制劑（CSA/ATG）生長因子（G-CSF/EPO）去甲基化治療支持治療化療去甲基化治療移植4MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅現(xiàn)階段MDS的治療目標(biāo)國際工作組（IWG）推薦，針對(duì)不同危險(xiǎn)低危MDS、中危-1非Del（5q）診斷MDS來那度胺*地西他濱或臨床試驗(yàn)治療選擇有癥狀的貧血Del（5q）EPO500 mu/mlEPOG

6、-csf有IST有效指征ATG/CSA無IST有效指征地西他濱EPO500 mu/ml臨床相關(guān)的血小板、中性粒細(xì)胞減少2013 NCCN中低危MDS治療指南 地西他濱在FDA的適應(yīng)癥包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群*來那度胺在美國只獲批用于低危MDS、貧血和5q-的治療5MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅非Del（5q）診斷MDS來那度胺*治療選擇有癥狀的貧血De治療選擇具體方案局限性支持治療輸血治療:80%的初治MDS病人Hb10g/dl; 血小板輸注：PLT10109/L，或 存在PLT消耗危險(xiǎn)因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT20109/L者，予濃縮血小

7、板或單采血小板輸注細(xì)胞因子治療：EPO：促紅細(xì)胞生成素G-CSF：粒細(xì)胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延長PFS、OS醫(yī)學(xué)影響:感染、自體免疫、鐵超負(fù)荷轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)增加生存率下降移植不良影響對(duì)實(shí)質(zhì)臟器的損害：對(duì)肝臟、心臟和內(nèi)分泌等功能有不良影響其他影響:對(duì)血源供應(yīng)的依賴、治療費(fèi)用的長期負(fù)擔(dān)、對(duì)患者QoL的影響低強(qiáng)度治療免疫調(diào)節(jié)藥：沙利度胺，雷那度胺 刺激正常的殘存造血干細(xì)胞，改善病態(tài)造血克隆的造血效率雷那度胺治療僅限于單純伴del5q-、以貧血表現(xiàn)的低?；颊卟蛔鳛槭走x：1 骨髓抑制比例高；2 即使CCR的患者，在干細(xì)胞中仍可以檢出5q-；3 復(fù)雜染色體和伴P53基因突變者，使用來那度胺會(huì)導(dǎo)

8、致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。中低危MDS的治療的選擇6MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅治療選擇具體方案局限性支持治療不能延長PFS、OS低強(qiáng)度治療治療選擇具體方案局限性免疫抑制劑免疫抑制劑治療：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），環(huán)孢素（CsA）IST有效指征：20109/L改良的D-CAG方案：D: 25mg bid（間隔4-5h） , 靜脈點(diǎn)滴，d1-3C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9A: 阿克拉霉素 20mg/d, 靜脈點(diǎn)滴，d3-4G: G-CSF 300ug/d, d0開始至WBC20109/L華西醫(yī)院血液科常用的含達(dá)珂方案30MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅D-CAG方案：華西醫(yī)院血液

9、科常用的含達(dá)珂方案30MDS治療臨床經(jīng)驗(yàn)分享王* 男 64歲MDS-M6染色體：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp15)/46,XY治療方案：2012.5.5 （1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h)2012.6.28 （2）HAG 血常規(guī) HGB 68g/L, WBC 15.5*109/L, PLT 16*109/L31MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅臨床經(jīng)驗(yàn)分享王* 男 64歲31MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅2012.8.14 血常規(guī) HGB 46g/

10、L, WBC 4.56*109/L, PLT 44*109/L 異常細(xì)胞百分率11.02012.8.22 （3）改用D-CAG2012.9.17 骨髓流式細(xì)胞 原始細(xì)胞占有核細(xì)胞0.22012.9.25 (4)D-CAG血常規(guī) HGB 39g/L, WBC 4.1*109/L, PLT 350*109/L2012.10.30 （5）D-CAG2012.12.12 (6)DA鞏固化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）32MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅2012.8.14 血常規(guī) HGB 46g/L, WB 2013.1.15 血常規(guī) HGB 135g/L, WBC 5.52*109/L, PLT 170*109/L

11、未檢出異常細(xì)胞2013.1.19 (7)D-CAG鞏固化療2013.3.8 (8）DA鞏固化療2013.9.25 血常規(guī) HGB 125g/L, WBC 2.96*109/L, PLT 50*109/L 流式：原始細(xì)胞約占有核細(xì)胞3.32013.10.22 (9)D-CAG方案（國產(chǎn)）2013.11.30 (10)D-CAG方案（國產(chǎn)）33MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅 2013.1.15 血常規(guī) HGB 135g/L2014.1.9 (11)D-CAG方案血常規(guī) HGB 90g/L, WBC 2.98*109/L, PLT 224*109/L34MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅2014.1.9 (11)D-C

12、AG方案血常規(guī) H總結(jié)：1.患者在前兩個(gè)HAG方案治療無效的情況下，換用DAC聯(lián)合小劑量化療快速起效，說明DAC在不增加毒副作用的基礎(chǔ)上提高化療效果對(duì)部分難治患者有效2.在第三化療過程中加用達(dá)珂，快速起效一個(gè)療程即達(dá)到緩解。在第九次和十次化療過程中，換用國產(chǎn)地西他賓但是由于起效慢，在第十一次化療過程中換回達(dá)珂。35MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅總結(jié)：35MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅謝謝36MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅謝謝36MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后MDS分層治療及治療選擇達(dá)珂治療MDS的優(yōu)勢(shì)臨床經(jīng)驗(yàn)分享37MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后37MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后MDS分

13、層治療及治療選擇達(dá)珂治療MDS的優(yōu)勢(shì)臨床經(jīng)驗(yàn)分享38MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后38MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅骨髓增生異常綜合征（MDS）是指一組骨髓造血功能障礙性疾病，患者的骨髓無法產(chǎn)生健康的具備正常功能的血細(xì)胞。MDS患者的造血干細(xì)胞不成熟，外周血中正常功能的血細(xì)胞數(shù)量減少，形態(tài)發(fā)育不良，轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运栊园籽。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30%MDS健康的骨髓和造血造血干細(xì)胞髓系干細(xì)胞淋巴系干細(xì)胞髓系干細(xì)胞原始髓細(xì)胞原始淋巴細(xì)胞紅細(xì)胞血小板白細(xì)胞Odenike O, et al. Clin Lab Med. 2011;31(4):763-784.39MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅骨髓增生異常綜合征（

14、MDS）是指一組骨髓造血功能障礙性疾病，2001WHO2008WHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC擴(kuò)展合并增加PB blasts診斷理念更新多指標(biāo)綜合診斷形態(tài)學(xué)+染色體1982FAB形態(tài)學(xué)診斷理念更新RARASRAEBRAEB-TCMMLMDS診斷分型演變過程增加增加分為取消40MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅2001WHO2008WHORARCUD(RA,RN,RT)MDS 分型及預(yù)后MDS分層治療及治療選擇達(dá)珂治療MDS的優(yōu)勢(shì)臨床經(jīng)驗(yàn)分享41

15、MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后41MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS發(fā)病機(jī)制模式圖Ernesto V. Expert opinion 2011 (465). Epigenetic regulation in myelodysplastic syndromes.42MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS發(fā)病機(jī)制模式圖Ernesto V. Expert opMDS不同危險(xiǎn)度的機(jī)制與治療不同British Journal of Haematology, 153, 56858143MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS不同危險(xiǎn)度的機(jī)制與治療不同British JournaMDS 分型及預(yù)后MDS分層治療及治療選擇達(dá)珂

16、治療MDS的優(yōu)勢(shì)臨床經(jīng)驗(yàn)分享44MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后44MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后MDS分層治療及治療選擇達(dá)珂治療MDS的優(yōu)勢(shì)臨床經(jīng)驗(yàn)分享45MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅MDS 分型及預(yù)后45MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅Kantarjian et al. Blood 2007;109:52 3種劑量地西他濱治療MDS的II期研究（MDACC)12研究設(shè)計(jì) 采用Bayesian調(diào)整方案法，前45例患者隨機(jī)分到3個(gè)治療組，之后的患者入組到CR率高的治療組。 20 mg/m2 IV輸注1h以上 x 5 days; 10 mg/m2 分2次皮下給藥x 5 days 10 mg/m

17、2 IV輸注1h以上 x 10 days每療程100mg/m2，每4周1個(gè)療程，至少堅(jiān)持3療程后評(píng)價(jià)地西他濱劑量20 mg/m2 5天10 mg/m2 皮下5天10 mg/m2 10天64例（67%）14例（15%）17例（18%）疾病類型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年齡65（37-83）染色體異常62%原始細(xì)胞10%47%原發(fā)MDS繼發(fā)MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS復(fù)治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS 評(píng)分中危-1中危-2高危不適用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不適用，是繼發(fā)性MDS或者WBC計(jì)數(shù)12109/L

18、的CMML。 患者特征：95例受試者接受治療Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-5746MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅Kantarjian et al. Blood 2007;1MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅培訓(xùn)課件IPSS 評(píng)分亞組的緩解率危險(xiǎn)度分層緩解率 ,%緩解中危-171%9CR, 1 mCR中危-270%9CR, 6 HI, 4 mCR高危62%4CR, 3 HI, 1 mCR其他72%14CR, 1PR, 6 HI, 7 mCRCR: 完全緩解; HI: 血液學(xué)改善; mCR: 骨髓完全緩解143種劑量地西他濱治療MDS的II期研究：5天靜脈組亞組療效Kantar

19、ijan et al. ASH 2007 (Abstract 115); 48MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅IPSS 評(píng)分亞組的緩解率危險(xiǎn)度分層緩解率 ,%緩解中危-IPSS-R49MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅IPSS-R49MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅預(yù)激方案CAG的應(yīng)用50MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅預(yù)激方案CAG的應(yīng)用50MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅回顧1995-2010 年間35篇文獻(xiàn) 共1029患者 ,其中AML 814例，MDS 215例預(yù)激方案CAG的應(yīng)用51MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅預(yù)激方案CAG的應(yīng)用51MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅CAG方案治療MDS有效率45.752MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅CAG方案治療MDS有效率

20、45.752MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常CAG方案治療AML有效率57.953MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅CAG方案治療AML有效率57.953MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享?；蛐蛯?duì)預(yù)后的影響64.569.629.5p0.554MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅基因型對(duì)預(yù)后的影響64.569.629.5p20109時(shí)停用)OR 66.7 CR 57.6 PR(9.1)預(yù)激方案HAG的應(yīng)用 Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:1563156955MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅33例患者其中21例高危MDS，12例MDS-AML預(yù)激方案預(yù)激方案HAG的應(yīng)用 Xiao Li et

21、 al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:1563156956MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅預(yù)激方案HAG的應(yīng)用 Xiao Li et al. J Ca總結(jié)：預(yù)激方案常用于治療AML，目前并沒有大樣本數(shù)據(jù)來證實(shí)預(yù)激方案治療MDS的有效性和安全性。小劑量化療對(duì)于高危MDS和基因型復(fù)雜的患者緩解率較低57MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅總結(jié)：57MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅什么是達(dá)珂治療有效的病例在規(guī)定的療程數(shù)內(nèi)出現(xiàn)以下反應(yīng)的患者療效標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下指標(biāo)（IWG2006）(非疾病進(jìn)展)：完全緩解 (CR)，部分緩解 (PR)，骨髓緩解 (Mcr)（CRp），疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展

22、 血液學(xué)改善，HI HI-E(紅細(xì)胞)HI-N(中性粒細(xì)胞)HI-P(血小板) 生活質(zhì)量58MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅什么是達(dá)珂治療有效的病例在規(guī)定的療程數(shù)內(nèi)出現(xiàn)以下反應(yīng)的患者5如何判斷MDS患者的療效CR帶來的生存期改善最好其它的緩解 (mCR, HI) 與接受支持治療或無緩解者相比，也與生存期改善相關(guān)。59MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅如何判斷MDS患者的療效CR帶來的生存期改善最好59MDS治地西他濱治療MDS/CMML的國際多中心研究：達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間比率達(dá)首次緩解療程數(shù)達(dá)最佳緩解療程數(shù)比率地西他濱治療后大部分患者在2療程后達(dá)首次血液學(xué)緩解， 98%患者在4療程后達(dá)最佳緩解。MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG， Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18NCCN專家組建議患者至少接受4個(gè)療程的治療；然而，出現(xiàn)完全緩解或部分緩解可能需要大于4個(gè)療程的治療。NCCN建議在考慮治療失敗前最少應(yīng)治療4-6 療程。60MDS治療經(jīng)驗(yàn)分享常紅地西他濱治療MDS/CMML的國際多中心研究：比率達(dá)首次緩解總數(shù) (n=83) 地西他濱 (n=28)阿扎胞苷 (n=55)中位療程數(shù)4.1 (1-20)4 (1-12)5 (1-20)緩解率 CR/PR/